Анализ ассоциаций генов, участвующих в реализации стресс-реакции, с суицидальным поведением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Халилова, Зульфия Леонардовна

• Халилова, Зульфия Леонардовна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Халилова, Зульфия Леонардовна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Эпидемиология суицидов

1.2. Модели суицидального поведения

1.3. Нейробиологические основы суицидального поведения

1.4. Полногеномный анализ ассоциаций суицидального поведения

1.5. Эпигенетические механизмы суицидального поведения

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Выделение геномной ДНК

2.2.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

2.2.3. Рестрикционный анализ

2.2.4. Метод электрофореза

2.2.5. Метод полимеразной цепной реакции в реальном времени с флуоресцентной меткой

2.2.6. Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Анализ ассоциаций полиморфного локуса ^878886 гена кортикотропин-рилизинг гормона 1 типа (СИНЯ!) с суицидальным поведением

3.2. Анализ ассоциаций полиморфных локусов ^6198, ^41423247 и гб56 149945 и гаплотипов гена рецептора глюкокортикоидного гормона (7УЯЗС7) с суицидальным поведением

3.3. Анализ ассоциаций полиморфных локусов ^4713902 и гб7757037 гена иммунофиллина БК506 связывающего протеина 51 (ЕКВР5) с суицидальным поведением

3.4. Анализ ассоциаций полиморфного локуса гб 1801133 гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНРК) с суицидальным поведением

3.5. Анализ ассоциаций полиморфных локусов гб 1824024, гб2061 174, гб2350786, гб324650 и гаплотипов гена мускариночувствительного М2-холинорецептора (СНЯМ2) с суицидальным поведением

3.6. Анализ ассоциаций полиморфного локуса гб25531 в 5-НТТЬРЯ гене переносчика серотонина (БЬС6А4) с суицидальным поведением

3.7. Анализ ассоциаций полиморфного локуса гб6295 гена рецептора 1А серотонина (НТМА) с суицидальным поведением

3.8. Анализ ассоциаций полиморфных локусов ^1800532, гз4537731, гб2 11105, гб7933505 и гаплотипов гена триптофангидроксилазы

(ТРН1) с суицидальным поведением

3.9. Анализ ассоциаций полиморфного локуса гб5569 гена переносчика норадреналина 8ЬС6А2 с суицидальным поведением

3.10. Анализ ассоциаций полиморфных локусов гз1532976, гб3752826 и гб9393 и гаплотипов гена эпсилон полипептида УЖНАЕ (14-З-Зе) с суицидальным поведением

3.11. Анализ межгенных взаимодействий в формировании предрасположенности к суицидальному поведению

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СП - суицидальное поведение РБ - Республика Башкортостан

ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов УЫТЯ - варьирующее число тандемных повторов N - объем выборки

8ЫР - однонуклеотидный полиморфизм

СІЧГУ - вариация числа копий

ЦНС - центральная нервная система

5-НТ - серотонин

5-НТТ - переносчик серотонина

НТШВ - рецептор 1В серотонина

НТЯІА - рецептор 1А серотонина

БЬС6А4 - переносчик серотонина

ТРН1 - триптофангидроксилаза

МТНБК- метилентетрагидрофолатредуктаза

8ЬС6А2- переносчик норадреналина

YWHAE (14-3-3є) - белок семейства 14-3-3 эпсилон

СБЩШ- кортикотропин-рилизинг гормон 1 типа

СНКМ2 - мускариночувствительный холинорецептор 2 типа

N^301- рецептор глюкокортикоидного гормона 1 типа

РКВР5 - иммунофиллин РК506 связывающий протеин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ ассоциаций генов, участвующих в реализации стресс-реакции, с суицидальным поведением»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Суицидальное поведение является специфическим для человека поведением, включающим (согласно модели суицидального континуума) суицидальные мысли, тенденции, намерения, высказывания, суицидальные попытки и завершенный суицид (самоубийство). Суицидальное поведение коррелирует с такими видами поведения, как аутоагрессивное поведение (агрессия, направленная на самого себя) и аутодеструктивное поведение, куда принято включать определенные стили жизни с саморазрушающими проявлениями (аддикции, заброшенность, пренебрежение к своему здоровью и т.д.) [18]. Вместе с тем, по признанию специалистов, суицид является «продуктом состояния общества», уровень и динамика самоубийств служат одним из важнейших индикаторов социальной, экономической, политической ситуации и ее изменений, барометром жизнедеятельности общества, его благополучия или неблагополучия [1].

Во всех странах мира суициды входят в число десяти ведущих причин смерти населения. На сегодняшний день Российская Федерация относится к числу стран с наиболее высокими уровнями частоты суицидов, занимая по этому показателю одно из первых мест в мире. По данным Федеральной службы государственной статистики (2012), коэффициент смертности от самоубийств в нашей стране в 2011 году составил 21,4 на 100000 населения, что превышает установленный экспертами ВОЗ критический уровень частоты завершенных суицидов, составляющий 20 на 100000 населения. В Республике Башкортостан в 2011-м году, обозначенный экспертами ВОЗ, порог высокого уровня самоубийств был превышен вдвое (40 случаев на 100 тыс. населения).

Суициды в России являются самой распространенной «внешней» причиной смерти, при этом смертность от самоубийств в 1,5 раза превышает смертность от убийств и почти в 2 раза - смертность от дорожно-транспортных происшествий.

По среднестатистическим данным, число попыток примерно в 10 раз превышает число завершенных суицидов. Пик завершенных суицидов у мужчин падает на период 45 - 59 лет, у женщин — на возраст 40 - 45 лет. Пожилые мужчины совершают самоубийства в 10 раз чаще, чем женщины. Этот период совпадает с гормональной перестройкой, окончанием профессиональной деятельности, возрастными болезнями, нередко — смертью брачного партнера и одиночеством. Более 90% жертв суицида или лиц, делавших попытки к суициду, имеют диагностированное психиатрическое заболевание, чаще всего расстройства настроения. Прогнозируется, что к 2020 г. суицид выйдет на второе место в мире как причина смерти, обойдя рак и уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям. Однако уже сейчас в группе молодежи в возрасте 15-34 лет суицидальная смертность входит в «тройку» лидирующих причин смерти.

Приведенные данные свидетельствуют о высокой значимости проблемы суицидов и обусловливают актуальность углубленного изучения суицидального поведения.

Существует точка зрения, что психопатологической основой для суицида являются склонность к депрессии, потеря контроля над агрессивными импульсами и неспособность справляться со стрессами. Хронический и множественный стресс является основанием для плохого психического здоровья в целом, и сопутствует индивидууму всю его жизнь в самых разных формах (неврозы, психопатии, аддикции, психические расстройства) [15]. Некоторые факторы, которые определяют ответ индивидуума на стресс, унаследованы. По некоторым оценкам, приблизительно от половины до двух третей различий в чертах индивидуальности, определяются генетическими факторами. Генетический полиморфизм и клинически существенные изменения экспрессии генов вовлечены в регулирование системы ответа на стресс. Существенное количество различий ответа на стресс зависит от окружающей среды, включая события в ранней жизни и более поздние события с переменными или постоянными эффектами. Младенчество, детство и юность являются периодами увеличенной мозговой пластичности. Патологическая активация системы ответа

на стресс в течение этих критических периодов может иметь глубокий эффект на ее функцию, приводя к предрасположению к патологическим состояниям [91].

Наиболее важную в практическом отношении задачу представляет предикция суицидального поведения. Несмотря на возрастающее число исследований в области суицидологии, существующие методы профилактики самоубийств остаются недостаточно эффективными [90], что опрёделяет необходимость ее совершенствования. Наибольшие надежды в последнее время возлагаются на генетические исследования [15]. Исследования генетической обусловленности суицидального поведения прошли несколько важных этапов — от классических психогенетических (семейные, близнецовые и с использованием метода приемных детей) до современных молекулярно-генетических, включая полногеномный анализ 8МРз (однонуклеотидные полиморфизмы) и СЫУэ (вариации числа копий).

Благодаря последним достижениям молекулярной биологии и генетики, технологическим разработкам и открытиям, сделанным в ходе выполнения международных программ по изучению суицидального поведения, выявлены некоторые гены предрасположенности, исследованы их мутации и полиморфные локусы, изучена экспрессия некоторых генов, установлены причинно-следственные связи между вариантами повышенного риска и фенотипическими проявлениями [43, 255]. Современная молекулярная генетика открывает новые перспективы изучения генетического компонента суицидального поведения и, безусловно, будет способствовать улучшению психического здоровья за счет нового взгляда на сущность и механизмы возникновения психических нарушений и выработки новых высокотехнологичных решений в области предикции расстройств и неадаптивных поведенческих паттернов [15].

Цель исследования.

Изучение роли полиморфных маркеров генов, участвующих в реализации стресс-реакции, в развитии суицидального поведения в этнических группах русских и татар из Республики Башкортостан.

Задачи исследования.

1. В группе лиц с суицидальным поведением и в контрольной группе с учетом этнической принадлежности провести изучение распределения частот генотипов и аллелей 21 полиморфного варианта 10 генов:

- гб878886 гена рецептора кортикотропин-рилизинг гормона 1 типа (СЯНЯ!);

- гб6198, ^41423247, гб6195 гена рецептора глюкокортикоидного гормона (МЯЗС!);

- гб47 13902, гз7757037 гена иммунофиллин РК506 связывающего протеина 51 СFKBP5);

- гб 1801133 гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНГЯ);

- гз1824024, гз2061174, гб2350786, гб324650 гена мускариночувствительного М2 холинорецептора (СНКМ2);

- гб2553 1 гена переносчика серотонина (8ЬС6А4);

- гб6295 гена рецептора 1А серотонина (НТША);

- ге 1800532, гб4537731, ге211105, гб7933505 гена триптофангидроксилазы 1 (ТРН1);

- гв5569 гена переносчика норадреналина {8ЬС6А2)\

- гб1532976, гб3752826, гб9393 гена эпсилон полипептида семейства 14-3-3 СШНАЕ).

2. Провести анализ ассоциаций аллелей, генотипов и гаплотипов исследованных полиморфных локусов изученных генов с риском развития суицидального поведения с учетом этнической принадлежности.

3. Провести анализ роли межгенных взаимодействий изученных полиморфных вариантов генов в развитии суицидального поведения с учетом этнической принадлежности.

Научная новизна исследования.

Впервые в этнических группах татар и русских из Республики Башкортостан охарактеризованы частоты генотипов и аллелей 21 полиморфного варианта 10 генов СЯНЯ1, ИЯЗС1, ЕКВР5, ЖНЕЯ, СНЯМ2, 5ЬС6А4, НТЯ1А, ТРН1, БЬС6А2 и УЖНАЕ. Выявлены генетические маркеры повышенного и пониженного риска развития суицидального поведения, как в общих группах больных, так и в группах больных в зависимости от этнической принадлежности. Установлены межгенные взаимодействия полиморфных вариантов генов ЕКВР5-УЖНА Е- С ЯН Я1 у лиц с суицидальным поведением русской и татарской этнической принадлежности.

Научно - практическая значимость работы.

Полученные данные представляют интерес для понимания молекулярно-генетических механизмов формирования суицидальности, позволят предложить новые направления в разработке методов лечения, диагностики и формирования групп риска данной патологии. Результаты наших исследований представляют интерес для практической работы врачей и психологов в суицидологии, как с точки зрения выделения групп риска суицидального поведения, так и проведения превентивных мер. Материалы диссертационной работы могут быть использованы при чтении спецкурсов на факультетах биологии, психологии, социологии, в медицинских ВУЗах, на курсах повышения квалификации медицинских и социальных работников, психологов.

Апробация диссертации

Результаты исследования были представлены на 14-ой Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2007» (Москва, 2007); Международных конференциях Европейского общества

генетиков человека (Ницца, 2007; Барселона, 2008; Нюрнберг, 2012); 1-ой и 2-ой Всероссийской школе-конференции молодых ученых Волго-Уральского региона «Биомика - наука XXI века» (Уфа, 2007, 2011); Международных конгрессах Европейского общества по нейропсихофармакологии (Вена, 2007; Париж, 2011); Международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, 2008, 2011, 2012); 11-ой междисциплинарной международной конференции нейронаук и биологической психиатрии «Стресс и Поведение» (Санкт Петербург, 2008); Всероссийской школе-конференции молодых ученых «Актуальные проблемы генетики человека, животных, растений и микроорганизмов» (Уфа, 2012).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 19 работ, из них 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 181 странице машинописного текста и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и их обсуждение, заключение, выводы, список литературы, приложение. Работа иллюстрирована 45 рисунками и 28 таблицами. Список литературы включает 277 источников, из них 259 работ зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Халилова, Зульфия Леонардовна

ВЫВОДЫ

1. Обнаружено, что у носителей аллеля rs3752826*C гена YWHAE, гаплотипа CGGT полиморфных локусов rsl824024, rs2061174, rs2350786, rs324650 гена CHRM2, гаплотипов AATG и ACTG полиморфных локусов rs7933505, rsl800532, rs211105, rs4543773 гена TPH1 повышен риск развития суицидального поведения в объединенной выборке лиц татарской и русской этнической принадлежности.

2. Установлено, что в этнической группе татар генетическими маркерами повышенного риска развития суицидального поведения являются аллель rs5569* А гена SLC6A2; генотип rs878886*C/C и аллель rs878886*C гена CRHR1, аллель rs 1801133 *Т гена MTHFR.

3. Показано, что в этнической группе русских маркерами повышенного риска развития суицидального поведения являются аллель rs878886*C гена CRHR1, аллель rs6295*C гена HTR1A, генотип rsl532976*T/T и аллель rs9393*T гена YWHAE, аллель rs41423247*G гена NR3C1, гаплотип AT полиморфных локусов rsl532976 и rs9393 гена YWHAE и гаплотип AGA полиморфных локусов rs6198, rs41423247 и rs56149945 гена NR3C1. Аллель rs25531*S и генотип rs25531*S/S гена SLC6A4 являются маркерами устойчивости к развитию заболевания.

4. Выявлено межгенное взаимодействие полиморфных локусов генов CRHR1, FKBP5 и YWHAE, детерминирующее развитие суицидального поведения. Установлены комбинации полиморфных вариантов генов, предрасполагающие к развитию суицидального поведения в этнической группе татар: rs7757037 СFKBP5) - rs878886 (CRHR1), rs9393 (YWHAE) - rs878886 (CRHR1), rs4713902 (FKBP5) - rsl532976 (YWHAE) - rs878886 (CRHR1), rs7757037 (FKBP5) - rsl532976 (YWHAE) - rs878886 (CRHR1), и в этнической группе русских: rs9393 (YWHAE) -rs878886 (CRHR1).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В современной нейробиологической модели суицидального поведения (СП) особая роль отводится генетическим факторам. Благодаря полногеномным ассоциативным исследованиям (ОА^А8) были идентифицированы новые генетические маркеры, ответственные за наследственную предрасположенность к СП [53, 128, 144, 193, 215, 261]. В последних исследованиях, посвященных проблемам возникновения суицидального поведения, уделяется все больше внимания системе реализации стресс-реакции, и в большей степени - гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системе (ГГАС) [15]. Стресс на разных этапах развития организма влечет за собой негативное программирование функций различных отделов мозга, а также нарушение нейрогенеза, приводящее к появлению различных девиаций и психопатологий, являющееся основой для развития суицидального поведения.

В рамках настоящего исследования нами были изучены 21 полиморфный вариант генов рецептора кортикотропин-рилизинг гормона 1 типа (СЯНЯ1), рецептора глюкокортикоидного гормона {ЫЯЗС1), иммунофиллин БК506 связывающего протеина 51 (РКВР5), метилентетрагидрофолатредуктазы (МТНРЯ), мускариночувствительного М2 холинорецептора (СНЯМ2), переносчика серотонина (8ЬС6А4), рецептора 1А серотонина (НТЯ1А), триптофангидроксилазы 1 (ТРН1), переносчика норадреналина (5ХС6Л2), эпсилон полипептида семейства 14-3-3 (УЖНАЕ) и проведен поиск ассоциаций данных полиморфных маркеров с риском возникновения СП. Выявлены маркеры риска и устойчивости к развитию СП в этнических группах русских и татар, проживающих в Республике Башкортостан.

Активация ГГАС регулируется кортикотропин-рилизинг гормоном (СБШ), который активирует рецептор кортикотропин-рилизинг гормона 1 типа (СИНЮ) в передней доле гипофиза. В результате нашего исследования выявлены генетические маркеры риска развития СП в группе русских - генотип гз878886*С/С (СЖ=1,97) и аллель гб878886*С (СЖ=1,79) гена СЯНЯ1, в группе татар - генотип гб878886*С/С ((Ж=4,05) и аллель гб878886*С (СЖ=3,06) гена

CRHR1. Согласно литературным данным носители аллеля rs878886*G имеют более низкий уровень CRH в спинномозговой жидкости и более высокий уровень адренокортикотропного гормона [29], в связи с чем можно предположить, что чрезмерно высокая концентрация CRH, в случае носительства аллеля rs878886*C, ведет к нарушению адекватного ответа организма на стресс.

Глюкокортикоидный рецептор (NR3C1) играет важную роль в регуляции ГГАС и ответа на стресс. Нами была показана ассоциация аллеля rs41423247*G (OR=l,61) и гаплотипа AGA (OR=l,61) полиморфных локусов rs6198, rs41423247 и rs56149945 гена NR3C1 с суицидальным поведением в группе русских по этнической принадлежности. В исследовании J.Mill с коллегами (2008) аллель rs41423247*G гена NR3C1 был ассоциирован с расстройством настроения у детей в популяции Северной Америки.

Стрессовые события раннего детства через эпигенетические эффекты программируют работу постмитотических нейронов гипоталамуса на период всей жизни. В мозге жертв самоубийства, переживших в детстве насилие, степень метилирования гена, кодирующего одну из субъединиц рецептора глюкокортикоидов, повышена, что влечет за собой торможение синтеза этой субъединицы и, по-видимому, запускает цикл гиперактивности всей ГГАС [163]. Фермент 5,10-метилентетрагидрофлатредуктаза (MTHFR) играет важную роль в процессе метилирования белков, нейротрансмиттеров, фосфолипидов, ДНК, а, следовательно, в регуляции экспрессии генов [80]. Обнаружена ассоциация аллеля rsl801133*T (OR=l,88) гена MTHFR с риском развития СП у индивидов татарской этнической принадлежности. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что генотип rs 1801133*Т/Т и аллель rsl801133*T гена MTHFR являются маркерами развития риска шизофрении, биполярных расстройств и униполярной депрессии в популяциях Северной и Южной Америки, Швеции, Бельгии, Нидерландов и Великобритании [75, 194, 202, 210].

В литературе существуют данные, свидетельствующие об участии холинергической системы в реализации альтернативного ответа на стресс [124]. Ген CHRM2 участвует в нейронной возбудимости, синаптической пластичности, регулирует высвобождение ацетилхолина, а также участвует в высших когнитивных процессах [62]. Нами была обнаружена ассоциация гаплотипа CGGT полиморфных локусов rs 1824024, rs2061174, rs2350786, rs324650 гена CHRM2 (OR=12,48) с СП в общей группе. Ассоциация аллеля rs324650*T гена CHRM2 с суицидальными попытками была показана в популяции Великобритании [57].

Изучением полиморфных вариантов генов SLC6A4 [3, 180, 182], HTR1A [211, 224, 274], ТРН1 [22, 145, 203, 209, 268] занимаются многие ученые, поскольку нарушения в серотонинергической системе мозга играют ведущую роль среди нейрональных биохимических механизмов суицидального поведения. Переносчик серотонина (SLC6A4) играет важную роль как в нейротрансмиссии серотонина, так и в процессах нейрогенеза [156]. Нами показано, что у русских маркером пониженного риска развития СП является генотип rs25531*S/S (C)R=0,42) и аллель rs25531*S (OR=0,67). Согласно литературным данным, значимая ассоциация противоположного аллеля rs25531*LA гена SLC6A4 с суицидальными попытками была показана в популяции Хорватии [46].

Рецептор 1А серотонина (HTR1A) представляет особый интерес, поскольку является мишенью для действия антидепрессантов и препаратов лития. При исследовании полиморфного локуса rs6295 гена HTR1A в этнической группе русских была обнаружена ассоциация аллеля rs6295*C (OR=l,81) с СП. Согласно литературным данным, ранее была показана ассоциация аллеля rs6295*C гена HTR1A с большим депрессивным эпизодом в популяции Китая [267], синдромом дефицита внимания и гиперактивности в популяции Кореи [224].

Фермент триптофангидроксилаза, кодируемый геном ТРН1, отвечает за уровень серотонина в синаптической мембране. Анализ полиморфных локусов rs7933505, rsl800532, rs211105, rs4543773 гена TPH1 показал ассоциацию галотипов AATG (OR=2,51) и ACTG (OR=2,94) полиморфных локусов rs7933505, rsl800532, rs211105, rs4543773 гена TPH1 с СП в общей группе. В литературе существуют сведения об ассоциации полиморфных локусов гена ТРН1 с СП в популяции Канады [242], Китая [145], Швеции [268].

Переносчик норадреналина 8ЬС6А2 - мембранный протеин, ответственный за прекращение действия норадреналина, является основной мишенью для нейролептиков, стимуляторов и антидепрессантов. Выявлено, что у татар маркером повышенного риска развития СП является аллель ге5569*А ((Ж=1,77), маркером пониженного риска - генотип ^5569*в/*О (СЖ=0,45) полиморфного локуса гб5569 гена 8ЬС6А2. Согласно литературным данным аллель гв5569*А гена 5ЬС6А2 ассоциирован с ответом на лечение антидепрессантами в популяции Северной Америки [97] и депрессией в популяции Китая [233].

Изменение экспрессии гена УЖНАЕ приводит к дисфункции нейромедиаторов серотонина, дофамина и норадреналина [217]. Существуют литературные данные, свидетельствующие о взаимосвязи гена УЖНАЕ с нейрогенезом. Вместе с тем, нарушение нейрогенеза лежит (в этиологии суицидального поведения. В результате нашего исследования выявлены генетические маркеры повышенного риска развития СП в общей группе генотип гб3752826*А/С (СЖ=1,98), аллель гб3752826*С (СЖ=1,91), а в этнической группе русских аллель гз9393*Т (СЖ=2,21), генотип гз1532976*Т/Т (СЖ=2,73), гаплотип АТ полиморфных локусов гб1 532976 и гб9393 гена УЖНАЕ (СЖ=1,54). Полученные данные согласуются с результатами ряда исследований, где была показана ассоциация полиморфных локусов ^1532976, гб3752826, гб9393 гена УЖНАЕ с завершенным суицидом в популяции Японии [104, 266].

При анализе межгенных взаимодействий 21 полиморфного варианта 10 генов в детерминации риска развития СП в этнических группах русских и татар были установлены две модели межгенных взаимодействий в этнической группе русских: УЖНАЕ х СЯНЯ 1, а также одиннадцать моделей у татар: ЕКВР 5 х С ЯН Я1, УЖНАЕ х СЯНЯ1, ЕКВР5 х СЯНЯ1 х УЖНАЕ. Согласно полученным моделям были выявлены сочетания генотипов повышенного и пониженного риска развития СП. Показано взаимодействие полиморфных локусов генов ГГАС (СЯНЯ1, ЕКВР5) между собой, а также с геном УЖНАЕ, который тесно связан с серотонинергической системой мозга и нейрогенезом, детерминирующих риск развития СП. Совместная комплексная оценка влияния полиморфных вариантов изученных генов на риск возникновения СП позволила не только подтвердить результаты, полученные в ходе анализов распределения изученных полиморфных локусов генов по отдельности, но и выявить ассоциацию гена ГКВР5 с СП, которая не была обнаружена при проведении анализа ассоциаций генотипов и аллелей отдельных полиморфных локусов.

Таким образом, проведенное нами исследование позволило установить значимость полиморфных вариантов генов СКНЮ, N11301, ЕКВР5, МТНРЯ, СНЯМ2, 8ЬС6А4, НТЯ1А, ТРН1, 8ЬС6А2 и ШНАЕ в развитии СП у индивидов русской и татарской этнической принадлежности из Республики Башкортостан. Определены маркеры повышенного и пониженного риска развития СП. Кроме того, выявлены ключевые межгенные взаимодействия, детерминирующие развитие суициадльного поведения в РБ.

На сегодняшний день важность обсуждаемых данных заключается, прежде всего, в разработке превентивных мер суицидального поведения. Несмотря на большое число исследований СП, обращает на себя внимание противоречивость результатов, которую можно объяснить несколькими причинами. Во-первых, зачастую исследователи не учитывают влияния этнической и половой принадлежности, а также возраста больных при проведении анализа. В частности, известно, что ряд популяций имеют повышенную генетическую предрасположенность к развитию психопатологий, кроме того, в ходе становления каждого этноса происходил отбор определенных аллелей каждого гена по тем или иным критериям, т.е. индивиды их разных популяций могут характеризоваться различными фенотипами при наличии одинаковых аллелей. Учитывая, что суицидальное поведение имеет многофакторные причины развития, в числе которых существенную роль играет воздействие окружающей среды, предполагается, что анализ этнически разнородных популяций, проживающих в сходных географических, экономических и социальных условиях, позволит более точно выделить генетическую компоненту заболевания. Во-вторых, при проведении генетических исследований поведенческих реакций необходимо учитывать тот факт, что многие формы поведения зависят от большого числа генов и в определенной степени подвержены влиянию окружающей среды. Именно поэтому необходимо проводить исследования на уровне взаимодействия средовых и генетических факторов с целью выявления моделей, представляющих собой сочетание нескольких факторов. Выявленные ассоциации отдельных полиморфных маркеров генов, а также модели их взаимодействия позволят предложить возможные механизмы эпигенетической регуляции, лежащие в основе формирования суицидов. Кроме того генетическая предрасположенность к суицидальному поведению проявляется не только при неблагоприятных средовых воздействиях, но и на определенных этапах развития личности. Поэтому какая-либо предикция должна базироваться на сочетании биологических, социальных и личностных элементов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Халилова, Зульфия Леонардовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Валиахметов, Р.М. Опыт социологического исследования проблемы суицида / Р.М. Валиахметов // Вестник общественного мнения: Данные. Анализ. Дискуссии / Аналитический центр Юрия Левады (Левада-Центр). Междисциплинарный академический центр социальных наук (Интерцентр). -2010.-№1(103).-С. 65-89.

2. Гайсина, Д.А. Ассоциация полиморфных ДНК — локусов гена D2 рецептора дофамина и гена переносчика дофамина с агрессивным поведением / Д.А.Гайсина, Е.Б.Юрьев, Р.Б.Гумерова [и др.] // Мед генетика - 2004. - №3. - С. 145—148.

3. Гайсина, Д.А. Генетические факторы риска суицидального поведения / Д.А.Гайсина, З.Л.Халилова, Э.К.Хуснутдинова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - №1.- С. 87-91.

4. Gaysina, D. Inherited Neuropsychiatrie Disorders in Russia / D.Gaysina, A.Zainullina, E.Khusnutdinova // Genomics and Health in the Developing World (Ed. by Kumar D.) Hardback. - 2012.

5. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. пер. с англ. под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлова. - М.: Практика, 1999. - 460 с.

6. Григорьян, Г.А. Память и депрессии / Г.А.Григорьян // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. - 2006. - № 4. - С. 556-570.

7. Демографические процессы в Республике Башкортостан: статистический сборник-Уфа: Башкортостанстат. - 2011. С. 8, 16.

8. Жданова, М.В. Особенности течения бронхиальной астмы у детей с различными генотипами Bell полиморфизма гена глюкокортикоидного рецептора / М.В.Жданова, М.А.Богданова, А.Н.Войтович // Педиатрия. - 2007. - Т. 86(4). -С. 19-24.

9. Иванова, А.Е. Смертность российских подростков от самоубийств / А.Е.Иванова, Т.П.Сабгайда, В.Г.Семенова // ЮНИСЕФ. - 2011. - С. 133.

10. Казанцева, A.B. Молекулярно-генетические основы черт темперамента и личности: дис. ... канд. биол. наук: 03.00.15 / Казанцева Анастасия Валерьевна. - Уфа, 2008. - 219 с.

И. Литвиненко, И.В. Патогенетические основы формирования когнитивных и психотических нарушений при болезни Паркинсона / И.В.Литвиненко, М. М.Одинак // Журнал Неврологии и Психиатрии. - 2004. - № 4.

12. Луценко, Н.Г. Регуляция биосинтеза серотонина в центральной нервной системе / Н.Г.Луценко, Н.Н.Суворов // Успехи соврем биологии - 1982. -Т. 94.-С. 243—251.

13. Марценковский, И.А. Терапия депрессий через призму современных нейробиологических исследований / И.А.Марценковский // HefipoNews. — 2008. — №4. —С. 25-34.

14. Меркулов, В.М. Изоформы рецептора глюкокортикоидов, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга и использования альтернативных стартов трансляции мРНК / В.М.Меркулов, Т.И.Меркулова // Вавиловский журнал генетики и селекции. - 2011. - Т. 15(4). - С. 621-632.

15. Розанов, В.А. О механизмах формирования суицидального поведения и возможностях его предикции на ранних этапах развития / В.А.Розанов // Украинский медицинский журнал. - 2010. - Т. 1(75). - С. 92-97.

16. Случанко, H.H. Белки семейства 14-3-3 и регуляция цитоскелета / Н.Н.Случанко, Н.Б.Гусев // Успехи биологической химии. - 2010. - Т. 50. - С. 69116.

17. Тиходеев, О.Н. Генетический контроль предрасположенности к самоубийству / О.Н.Тиходеев // Экологическая генетика. - 2007. - Т. 5(4). - С. 22 -43.

18. Шустов, Д. Аутоагрессия, суицид и алкоголизм / Д.Шустов // Когито-Центр, Москва. - 2004. - 216 с.

19. Aitken, A. Functional specificity in 14-3-3 isoform interactions through dimer formation and phosphorylation. Chromosome location of mammalian isoforms and variants / A.Aitken // Plant Mol. Biol. - 2002. - V. 50. - P. 993-1010.

20. Allen, N.C. Systematic meta-analyses and field synopsis of genetic association studies inschizophrenia: the SzGene database / N.C.Allen, S.Bagade, M.B.McQueen [et al.] // Nat Genet. - 2008. - V.40(7). - P.827-34.

21. Almeida, O.P. Homocysteine and depression in later life / O.P.Almeida, K.McCaul, G.J.Hankey [et al.] // Arch Gen Psychiatry. -2008. - V.65(ll). - P. 128694.

22. Andreou, D. Tryptophan hydroxylase gene 1 (TPH1) variants associated with cerebrospinal fluid 5-hydroxyindole acetic acid and homovanillic acid concentrations in healthy volunteers / D.Andreou, P.Saetre, T.Werge [et al.] // Psychiatry Res. - 2010. - V. 180(2-3) - P. 63-67.

23. Angles, M.R. No association between the HTR1A gene and suicidal behavior: a meta-analysis / M.R.Angles, D.B.Ocana, B.C.Medellin [et al.] // Rev Bras Psiquiatr. - 2012. - V.34. - P.38-42.

24. Anguelova, M. A systematic review of association studies investigating genes coding for serotonin receptors and the serotonin transporter: Affective disorders / M.Anguelova, C.Benkelfat, G.Turecki [et al.] // Mol. Psychiatry. - 2003. - V. 8. - P. 574-591.

25. Arango, V. Genetics of the serotonergic system in suicidal behavior / V.Arango, Y.Huang, M.Underwood, J.Mann // J Psychiat Res. - 2003. - V. 37. - P. 375—386.

26. Asberg, M. Biochemical aspects of suicidal behavior / M.Asberg// 6-th Europ. Sypm. on suicide and suicidal behavior. - 1996. - P. 66.

27. Baldessarini, R. Treating the suicidal patient with bipolar disorder. Reducing suicide risk with lithium / R.Baldessarini, L.Tondo, J.Hennen [et al.] // Ann NY Acad Sci. - 2001. - V. 932. - P. 24-38.

28. Bardi, M. Effects of maternal style on infant behavior in Japanese macaques (Macaca fuscata) / M.Bardi, M.A.Huffman // Dev. Psychobiol. - 2002. -V.41(4). - P. 364-372.

29. Barr, C.S. CRH haplotype as a factor influencing cerebrospinal fluid levels of corticotropin-releasing hormone, hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity, temperament, andalcohol consumption in rhesus macaques / C.S.Barr, R.L.Dvoskin, Q.Yuan // Arch Gen Psychiatry. - 2008. - V.65(8). - P.934-44.

30. Barrett, J. Haploview: analysis and visualization of LD and haplotype maps / J.Barrett, B.Fry, J.Maller, M.Daly // Bioinformatics. - 2005. - V. 21(2). - P. 263-265.

31. Baum, A.E. A genome-wide association study implicates diacylglycerol kinase eta (DGKH) and several other genes in the etiology of bipolar disorder / A.E.Baum, N.Akula, M.Cabanero [et al.] // Mol Psychiatry. - 2008. - V.13 (2). P. 197207.

32. Bayle, F.J. 5HTTLPR polymorphism in schizophrenic patients: Further support for association with violent suicide attempts / F.J.Bayle, S.Leroy, D.Gourion [et al.] // Am. J Med Genet. B. Neuropsychiatr. GeNET. - 2003. - V. 119. - P. 13-17.

33. Bellivier, F. Association between the TPH gene A218C polymorphism and suicidal behavior: a meta-analysis / F.Bellivier, P.Chaste, A.Malafosse // Am J Med Genet B Neuropsychiatry GeNET. - 2004. - V. 124. - P.87-91.

34. Bellivier, F. Possible association between serotonin transporter gene polymorphism and violent suicidal behavior in mood disorders / F.Bellivier, A.Szoke, C.Henry [et al.] // Biol Psychiat. - 2000. - V. 48. - P. 319—322.

35. Benko, A. Significant Association Between the C(-1019)G Functional Polymorphism of the HTR1A Gene and Impulsivity / A.Benko, J.Lazary, E.Molnar [et al.] // Am J Med Genet Part B. - 2010. - V. 153B. - P. 592-599.

36. Bennett, A. Early experience and serotonin transporter gene variation interact to influence primate CNS function / A.Bennett, K.Lesch, A.Heils [et al.] // Mol Psychiatry.-2002.-V. 7(1).-P. 118-122.

37. Benyamina, A. Association between MTHFR 677C-T polymorphism and alcohol dependence according to Lesch and Babor typology / A.Benyamina, R.Saffroy, L.Blecha [et al.] // Addict Biol. - 2009. - V.14 (4). - P. 503-5

38. Berg, D. 14-3-3 proteins in the nervous system / D.Berg, C.Holzmann, O.Riess // Nat. Neurosci. - 2003. - V. 4. - P. 752-762.

39. Bet, P. Glucocorticoid receptor gene polymorphisms and childhood adversity are associated with depression: New evidence for a gene-environment interaction / P.Bet, B.Penninx, Z.Bochdanovits [et al.] // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. - 2009. - V. 150(5). - P. 660-669.

40. Binder, E.B. The role of FKBP5, a co-chaperone of the glucocorticoid receptor in the pathogenesis and therapy of affective and anxiety disorders / E.B.Binder // Psychoneuroendocrinology. - 2009. - Vol. 34S. - P. SI86—SI95.

41. Bolton, J.M. Exploring the correlates of suicide attempts among individuals with major depressive disorder: findings from the national epidemiologic survey on alcohol and related conditions / J.M.Bolton, S.L.Belik, M.W.Enns [et al.] //J Clin Psychiatry. -2008.-V. 69. - P. 1139-1149.

42. Bondy, B. Possible association of the short allele of the serotonin transporter promoter gene polymorphism (5-HTTLPR) with violent suicide / B.Bondy, A.Erfurth, S.de Jonge [et al.] // Mol Psychiat. - 2000. - V. 5. - P. 193—195.

43. Bondy, B. Genetics of suicide / B.Bondy, A.Buettner, P.Zill // Mol. Psychiatry. - 2006. - Vol. 11(4). - P.336-51.

44. Boscarino, J.A. Higher FKBP5, COMT, CHRNA5, and CRHR1 allele burdens are associated with PTSD and interact with trauma exposure: implications for neuropsychiatric research and treatment / J.A.Boscarino, P.M.Erlich, S.N.Hoffman, X.Zhang // Neuropsychiatric Disease and Treatment. - 2012. - V.8. - P. 131—139.

45. Boston, P. Purification, properties, and immunohistochemical localisation of human brain 14-3-3 protein / P.Boston, P.Jackson, P.Kynoch, R.J.Thompson // J. Neuro chem. - 1982. - V. 38. - P. 1466-1474.

46. Bozina, N. Suicide ideators and attempters with schizophrenia - The role of 5-HTTLPR, rs25531, and 5-HTT VNTR Intron 2 variants / N.Bozina, N.Jovanovic, A.Podlesek [et al.] // J Psychiatr Res. - 2012. - V. 46(6). - P. 767-773.

47. Brent, D. Association of FKBP5 Polymorphisms With Suicidal Events in the Treatment of Resistant Depression in Adolescents (TORDIA) Study / D.Brent, N.Melhem, R.Ferrell [et al.] // Am J Psychiatry. - 2010. - Vol. 167(2). - P. 190-197.

48. Brezo, J. Differences and similarities in the serotonergic diathesis for suicide attempts and mood disorders: a 22-year longitudinal gene-environment study / J.Brezo, A.Bureau, C.Merette [et al.] // Mol Psychiatry. - 2010. - V. 15(8). - P. 831843

49. Brezun, J., Daszuta A. Depletion in serotonin decreases neurogenesis in the dentate gyrus and the subventricular zone of adult rats / J.Brezun, A.Daszuta // Neuroscience. - 1999. - V. 89. - P. 999-1002.

50. Brummett, B. Associations of a regulatory polymorphism of monoamine oxidase-A gene promoter (MAOA-uVNTR) 20 U. Dannlowski et al. with symptoms of depression and sleep quality / B.Brummett, A.Krystal, I.Siegler [et al.] // Psychosomatic Medicine. - 2007. - V. 69. - P. 396^01.

51. Brunner, D. Anxiety, motor activation, and maternal-infant interactions in 5HT1B knockout mice / D.Brunner, M.Buhot, R.Hen, M.Hofer // Behav Neurosci. -1999.-V. 113(3).-P. 587—601.

52. Buckley, S.T.GABA(A) receptor beta isoform protein expression in human alcoholic brain: interaction with genotype / S.T.Buckley, P.F. Foley, D.J. Innes [et al.] // Neurochem Int. - 2006. - V. 49(6). - P.557-67.

53. Butler, A. A genomewide linkage study on suicidality in major depressive disorder confirms evidence for linkage to 2pl2 / A.Butler, G.Breen, F.Tozzi [et al.] // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. - 2010. - V. 153B (8). - P. 1465-1473.

54. Campi-Azevedo, A.C. Association of the serotonin transporter promoter polymorphism with suicidal behaviour / A.C.Campi-Azevedo, W.Boson, M.L.De [et al.] // Mol Psychiatry. - 2003. - V. 8. - P. 899-900.

55. Campbell, S. Lower hippocampal volume in patients suffering from depression: a meta-analysis / S.Campbell, M.Marriott, C.Nahmias, G.M.Mac-Queen // Am. J. Psychiatry. - 2004. - V. 161(4). - P. 598-607.

56. Cascio, M. Modulating inhibitory ligand-gated ion channels / M.Cascio // AAPS J. - 2006. V.8(2). - P. E353-361

57. Cannon, D. Genetic variation in cholinergic muscarinic-2 receptor gene modulates M2 receptor binding in vivo and accounts for reduced binding in bipolar disorder / D.Cannon, J.Klaver, S.Gandhi [et al.] // Mol Psychiatry. - 2011. - V. 16(4). -P. 407-418.

58. Champagne, F.A. Epigenetic mechanisms mediating the long-term effects of maternal care on development / F.A.Champagne, J.P.Curley // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2009. - V. 33(4). - P. 593-600.

59. Chen, T. Are dopaminergic genes involved in a predisposition to pathological aggression? Hypothesizing the importance of "super normal controls" in psychiatricgenetic research of complex behavioral disorders / T.Chen, K.Blum, D.Mathews [et al.] // Med Hypotheses. - 2005. - V. 65. - P. 703—707.

60. Chojnicka, I. No association between MTHFR C677T polymorphism and completed suicide /1.Chojnicka, A.Sobczyk-Kopciol, M.Fudalej [et al.] // Gene. - 2012 - V. 511 (1).-P.118-21.

61. Chubb J. The DISC locus in psychiatric illness / J.Chubb, N.Bradshaw, D.Soares [et al.] // Mol. Psychiatry. - 2008. - V. 13. - P. 36-64.

62. Cohen-Woods, S. Depression Case Control (DeCC) Study fails to support involvement of the muscarinic acetylcholine receptor M2 (CHRM2) gene in recurrent major depressive disorder / S.Cohen-Woods, D.Gaysina, N.Craddock [et al.] // Hum Mol Genet. - 2009. - V. 18(8).-P. 1504-1509.

63. Comings, D. Association of the muscarinic cholinergic 2 receptor (CHRM2) gene with major depression in women / D.Comings, S.Wu, M.Rostamkhani [et al.] // Am J Med Genet. - 2002. - V. 114 (5). - P. 527-529.

64. Courtet, P. Association between violent suicidal behaviour and the low activity allele of the serotonin transporter gene / P.Courtet, P.Baud, M.Abbar, [et al.] // Mol Psychiat. -2001. - V.6. - P. 338—341.

65. Courtet, P. Serotonin transporter gene may be involved in short-term risk of subsequent suicide attempts / P.Courtet, M.C.Picot, F.Bellivier [et al.] // Biol Psychiat.

- 2004. - V. 55. - P. 46—51.

66. Cumbler, E. Creutzfeldt-Jacob disease presenting as severe depression: a case Report / E. Cumbler, K.Furfari, J.Guerrasio // Cases Journal. - 2009. - V. 2. - P. 122.

67. De Luca, V. Association study between the novel functional polymorphism of the serotonin transporter gene and suicidal behaviour in schizophrenia / V.De Luca, G.Zai, G.Tharmalingam [et al.] // European Neuropsychopharmacology. - 2006. - V. 16. P. 268—271.

68. De Luca, V. Power based association analysis (PBAT) of serotonergic and noradrenergic polymorphisms in bipolar patients with suicidal behavior / V.De Luca, J.Strauss, J.Kennedy // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 2008. - V. 32(1) -P. 197-203.

69. De Luca, V. 5-HT2C receptor and MAO-A interaction analysis: no association with suicidal behaviour in bipolar patients / V.De Luca, S.Tharmaligam, J.Strauss, J.Kennedy // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. - 2008. - V. 258(7). - P. 428-433.

70. V.De Luca. Association of HP A axis genes with suicidal behaviour in schizophrenia / V.De Luca, S.Tharmalingam, C.Zai [et al] // J Psychopharmacol. -2010. - V. 24(5). - P. 677-682.

71. Deveci, A. Serum BDNF levels in suicide attempters related to psychosocial stressors: a comparative study with depression / A.Deveci, O.Aydemir, O.Taskin [et al.] // Neuropsychobiology. - 2007. - V. 56 (2-3). - P. 93-97.

72. Di Fede, G. The epsilon isoform of 14-3-3 protein is a component of the prion protein amyloid deposits of Gerstmann-Strâussler-Scheinkerdisease / G.Di Fede,

G.Giaccone, L.Limido [et al.] 11 J Neuropathol Exp Neurol. - 2007. - V. 66(2). - P. 12430.

73. Dilsaver, S.C. Pathophysiology of 'cholinoceptor supersensitivity' in affective disorders / S.C.Dilsaver // Biol. Psychiatry. - 1986. - V. 21. P. 813-829.

74. Dlugos, A. Negative emotionality: monoamine oxidase B gene variants modulate personality traits in healthy humans / A.Dlugos, A.Palmer, H.de Wit // J Neural Transm. - 2009. - V. 116(10). - P. 1323-1334.

75. Ellingrod, V.L. Metabolic syndrome and insulin resistance in schizophrenia patients receiving antipsychotics genotyped for the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C/T and 1298A/C variants / V.L.Ellingrod , D.D. Miller, S.F.Taylor [et al.] // Schizophr Res. - 2008. - V. 98(1-3). -P. 47-54.

76. Fallin, M. D. Bipolar I Disorder and Schizophrenia: A 440-Single-Nucleotide Polymorphism Screen of 64 Candidate Genes among Ashkenazi Jewish Case-Parent Trios / M. D.Fallin, V.K.Lasseter, D.Avramopoulos // Am. J. Hum. Genet. - 2005 - V. 77.-P. 918-936.

77. Feng, L.G. Association of plasma homocysteine and methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene variant with schizophrenia: A Chinese Han population-based case-control study / L.G.Feng, Z.W.Song, F.Xin, J.Hu // Psychiatry Res. - 2009. - V. 168(3). - P.205-8.

78. Fiori, L.M. X chromosome and suicide / L.M.Fiori, H.Zouk, C.Himmelman, G.Turecki // Molecular Psychiatry. - 2011. - Vol. 16. - P.216-226.

79. Fiskerstrand, C. An intronic polymorphic domain often associated with susceptibility to affective disorders has allele dependent differential enhancer activity in embryonic stem cells / C.Fiskerstrand, E.Lovejoy, J.Quinn // FEBS Lett. - 1999. - V. 458.-P. 171—174.

80. Fodinger, M. Molecular biology of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase / M.Fodinger, W.H.Horl, G.Sunder-Plassmann // J Nephrol. - 2000. - V. 13(1).-P. 20-33.

81. Fountoulakis, M. Increased levels of 14-3-3 gamma and epsilon proteins in brain of patients with Alzheimer's disease and Down syndrome / M.Fountoulakis, N.Cairns, G.Lubec // J Neural Transm Suppl. - 1999. - V. 57. - P. 323-35.

82. Gadow, K.D. Allele-specific associations of 5-HTTLPR/rs25531 with ADHD and autism spectrum disorder / K.D.Gadow, C.J.DeVincent, V.I.Siegal // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 2013. - V.40. - P.292-7.

83. Galfavy, H. A pilot genome wide association and gene expression array study of suicide with and without major depression / H.Galfavy, G.Zalsman, Y.Yu [et al.] // The World Journal of Biological Psychiatry. - 2011. - Early Online. DOI: 10.3109/15622975.2011.597875.-P.l-9.

84. Gawlik, M. Is FKBP5 a genetic marker of affective psychosis? A case control study and analysis of disease related traits / M.Gawlik, K.Moller-Ehrlich, M.Mende [et al.] // BMC Psychiatry. - 2006. - V. 6. - P.52

85. Gilbody, S. MethylenetetrahydrofolateReductase (MTHFR) GeSLC6A2ic Polymorphisms and Psychiatric Disorders: A HuGE Review / S.Gilbody, S.Lewis, T.Lightfoot, et al. // Am J Epidemiol. - 2007. - V. 165. - P. 1-13.

86. Goin-Kochel, R.P. The MTHFR 677C~>T polymorphism and behaviors in children with autism: exploratory genotype-phenotype correlations / R.P.Goin-Kochel, A.E.Porter, S.U.Peters [et al.] // Autism Res. - 2009. - V.2 (2). - P.98-108.

87. Goldsmith, S. Reducing Suicide: A National Imperative. Washington, DC / S.Goldsmith, T.Pellmar, A.Kleinman [et al.] // Institute of Medicine National Academies Press. - 2002.

88. Goodwin, F. Suicide risk in bipolar disorder during treatment with lithium and divalproex / F.Goodwin, B.Fireman, G.Simon [et al.] // JAMA. - 2003. - V. 17(290). - P. 1467-1473.

89. Grover, D. Family-Based Association of YWHAH in Psychotic Bipolar Disorder / D.Grover, R.Verma, F.S. Goes [et al.] // Am J Med Genet. Part B. - 2009. -V. 150B. - P. 977-983.

90. Gunnell, D. Suicide by intentional ingestion of pesticides: a continuing tragedy in developing countries / D.Gunnell, M.Eddleston // Int J Epidemiol. - 2003. -V. 32(6). - P. 902-9.

91. Habib, K. Neuroendocrinology of stress / K.Habib, P.Gold, G.Chrousos // Endocrinol Metab Clin North Am. - 2001. - V. 30(3). - P. 695-728.

92. Halim, N. Effects of chronic haloperidol and clozapine treatment on neurogenesis in the adult rat hippocampus / N.Halim, C.Weickert, B.McClintock [et al.] //Neuropsychopharmacology. - 2004. - V. 29. - P. 1063-1069.

93. Harris, E.C. Suicide as an outcome for mental disorders. A meta-analysis / E.C. Harris, B.Barraclough // Br J Psychiatry. - 1997. - V. 170. - P. 205-228.

94. Heils, A. The human serotonin transporter gene polymorphism — basic Research and clinical implication / A.Heils, R.Mossner, K.Lesch // J Neural Transm. -

1997.-V. 104.-P. 1005—1014.

95. Hermann, A. Functional Gene Polymorphisms in the Serotonin System and Traumatic Life Events Modulate the Neural Basis of Fear Acquisition and Extinction / A.Hermann, Y.Kupper, A.Schmitz // PLoS ONE. - 2012. - V. 7 (9). - P. e44352. doi: 10.137 l/journal.pone.0044352

96. Hong, C. Association between tryptophan hydroxylase gene polymorphism (A218C) and schizophrenic disorders / C.Hong, S.Tsai, Y.Wang // Schizophr Res. -2001. - V. 49 (1-2). - P. 59-63.

97. Houston, J. P. Evaluation of genetic models for response in a randomized clinical trial of duloxetine in major depressive disorder / J.P.Houston, W.Zou, V.Aris [et al.] // Psychiatry Research. - 2012. - V. 200. - P. 63-65.

98. Hranilovic, D. Serotonin transporter gene promoter (5-HTTLPR) and intron 2 (VNTR) polymorphisms in Croatian suicide victims / D.Hranilovic, J.Stefulj, I.Furac [et al.] // Biol Psychiatry. - 2003. - V. 54. - P. 884-889.

99. Hu, X. Serotonin transporter promoter gain-of-function genotypes are linked to obsessive-compulsive disorder / X.Hu, R.Lipsky, G.Zhu [et al.] // Am J Hum Genet. - 2006. - V. 78(5). - P. 815-26.

100. Huang, S.Y. Norepinephrine transporter polymorphisms T-182C and Gl287A are not associated with alcohol dependence and its clinical subgroups / S.Y.Huang, R.B.Lu, K.H.Ma [et al.] // Drug Alcohol Depend. -2008. - V.92 (1-3). -P.20-6.

101. Hung, C. Monoamine oxidase A gene polymorphism and suicide: an association study and meta-analysis / C.Hung, F.Lung, T.Hung [et al.] // J Affect Disord. - 2012. - V. 136(3). - P. 643-649.

102. Ichimura, T. Brain 14-3-3 protein is an activator protein that activates tryptophan 5-monooxygenase and tyrosine 3-monooxygenase in the presence of Ca calmodulin-dependent protein kinase II / T.Ichimura, T.Isobe, T.Okuyama [et al.] // FEBS Lett. - 1987. - Y. 219. - P. 79-82.

103. Ichimura, T. Molecular cloning of cDNA coding for brain-specific 14-3-3 protein, a protein kinase-dependent activator of tyrosine and tryptophan hydroxylases / T.Ichimura, T.Isobe, T.Okuyama [et al.] // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. - 1988. - V. 85. -P. 7084-7088.

104. Ikeda, M. Identification of YWHAE, a gene encoding 14-3-3epsilon, as a possible susceptibility gene for schizophrenia / M.Ikeda, T.Hikita, S.Taya [et al.] // Human Molecular Genetics. - 2008. - V. 17(20). - P. 3212-3222.

105. Inoue, K. Positive association between T-182C polymorphism in the norepinephrine transporter gene and susceptibility to major depressive disorder in a japanese population / K.Inoue, K.Itoh, K.Yoshida [et al.] // Neuropsychobiology -2004. - V. 50(4). - P. 301—304.

106. Inoue, K. No association of the G1287A polymorphism in the norepinephrine transporter gene and susceptibility to major depressive disorder in a Japanese population / K.Inoue, K.Itoh, K.Yoshida [et al.] // Biol Pharm Bull. - 2007. -V.30 (10). - P.1996-8.

107. Ising, M. Polymorphisms in the FKBP5 gene region modulate recovery from psychosocial stress in healthy controls / M.Ising, A.M.Depping, A.Siebertz [et al.] // Eur J Neurosci. - 2008. - V. 28. - P. 389-398.

108. Jacob, C.P. Association between allelic variation of serotonin transporter function and neuroticism in anxious cluster C personality disorders / C.P.Jacob, A.Strobel, K.Hohenberger [et al.] // Am J Psychiat. - 2004. - V. 161(3). - P. 569—572.

109. Jacobs, B.L. Adult brain neurogenesis and psychiatry: a novel theory of depression / B.L.Jacobs, H.Praag, F.H.Gage // Mol Psychiatry. - 2000. - V. 5. - P. 262269.

110. Janowsky, D.S. Is cholinergic sensitivity a geSLC6A2ic marker for the affective disorders? / D.S.Janowsky, D.H.Overstreet, J.I.Nurnberger // Am. J. Med. Genet. - 1994. - V. 54. - P. 335-344.

111. Janssen H.L. Suicide associated with alfa-interferon therapy for chronic viral hepatitis / H.L.Janssen, J.T.Brouwer, R.C.van der Mast, S.W.Schalm // J Hepatol. - 1994. - V.21.-P.241-243.

112. Jentsch, T.J. Molecular structure and physiological function of chloride channels / T.J. Jentsch, V.Stein, F.Weinreich, A.A.Zdebik // Physiol. Rev. - 2002. -V.82.-P. 503-568.

113. Jia, Y. An association study between polymorphisms in three genes of 143-3 (tyrosine 3-monooxygenase/tryptophan 5-monooxygenase activation protein) family and paranoid schizophrenia in northern Chinese population / Y.Jia, X.Yu, B.Zhang [et al.] // Eur Psychiatry.- 2004. - V. 19(6). - P. 377-9.

114. Jia, P. Network-assisted investigation of combined causal signals from genome-wide association studies in schizophrenia / P.Jia, L.Wang, A.H.Fanous [et al.] // PLoS Comput Biol. - 2012. - Vol. 8(7). - P. el002587.

115. Jönsson, E.G. Polymorphisms in the dopamine, serotonin, and norepinephrine transporter genes and their relationships to monoamine metabolite concentrations in CSF of healthy volunteers / E.G. Jönsson, M.M., Nöthen, J.P. Gustavsson [et al.] // Psychiatry Res 1998. - Vol. 79. - P. 1-9.

116. Jung, M.H. Association of CHRM2 polymorphisms with severity of alcohol dependence / M.H.Jung, B.L.Park, B.-C.Lee [et al.] // Genes, Brain and Behavior. - 2011. - V. 10. - P. 253-256.

117. Keck, M.E. Combined effects of exonic polymorphisms in CRHR1 and AVPR1B genes in a case/control study for panic disorder / M.E.Keck, N.Kern, A.Erhardt [et al.] // American Journal of Medical Genetics Part B (Neuropsychiatric GeSLC6A2ics). - 2008. - V.147B. - P. 1196-1204.

118. Kia-Keating, B. Meta-analyses suggest association between COMT, but not HTR1B, alleles, and suicidal behavior / B.Kia-Keating, S.Glatt, M.Tsuang // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. - 2007. - V. 144B(8). - P. 1048-1053.

119. Kim, J. Lithium selectively increases neuronal differentiation of hippocampal neural progenitor cells both in vitro and in vivo / J.Kim, M.Chang, I.Yu [et al.] // J Neurochem. - 2004. - V. 89. - P. 324-336.

- 120. King, D.C. Evaluation of regulatory potential and conservation scores for detecting cis-regulatory modules in aligned mammalian genome sequences / D.C.King, J.Taylor, L.Elnitski [et al.] // Genome Res. - 2005. - V. 15. - P. 1051-1060.

121. Klimek, V. Reduced levels of norepinephrine transporters in the locus coeruleus in major depression / V.Klimek, C.Stockmeier, J.Overholser [et al.] // J Neurosci.- 1997.-V. 17(21).-P. 8451—8458.

122. Koller, G. The C(-1019)G 5-HT1A promoter polymorphism and personality traits: no evidence for significant association in alcoholic patients / G.Koller, B.Bondy, U.W.Preuss [et al.] // Behavioral and Brain Functions. - 2006. -V.2.-P. 7.

123. Kraft, J. Sequence analysis of the serotonin transporter and associations with antidepressant response / J.Kraft, S.Slager, P.McGrath, S.Hamilton // Biol Psychiatry. - 2005. -V. 58. - P. 374-381.

124. Kaufer, D. Acute stress facilitates long-lasting changes in cholinergic gene expression / D.Kaufer, A.Friedman, S.Seidman, H.Soreq // Nature. - 1998. - V. 393 (6683).-P. 373-7.

125. Kishi, T. Serotonin 1A receptor gene, schizophrenia and bipolar disorder: an association study and meta-analysis / T.Kishi, T.Okochi, T.Tsunoka [et al.] // Psychiatry Res.-201 l.-V. 185 (1-2). - P.20-6.

126. Kumsta, R. Sex specific associations between common glucocorticoid receptor gene variants and hypothalamus-pituitary-adrenal axis responses to psychosocial stress / R.Kumsta, S.Entringer, J.W.Koper [et al.] // Biol Psychiatry. -2007.-V.62 (8).-P. 863-9.

127. Lachman, H. Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatrie disorders / H.Lachman, D.Papolos, T.Saito [et al.] // Pharmacogenetics. - 1996. -V. 6(3). - P. 243—250.

128. Laje, G. Genome-wide association study of suicidal ideation emerging during citalopram treatment of depressed outpatients / G.Laje, A.Allen, N.Akula [et al.] // Pharmacogenet Genomics. - 2009. - V. 19(9). - P. 666-674.

129. Lalovic, A. Meta-analysis of the association between tryptophan hydroxylase and suicidal behavior / A.Lalovic, G.Turecki // Am. J. Med. Genet. - 2002. - V. 114B.-P. 533-540.

130. Lappalainen, J. Linkage of antisocial alcoholism to the serotonin 5-HT1B receptor gene in 2 populations / J.Lappalainen, J.C.Long, M.Eggert [et al.] // Arch Gen Psychiat. - 1998. - V. 55(11). - P. 989—994.

131. Lara, de C.L., Dumais A., Rouleau G. et al. Stin2variant and family history of suicide as significant predictors of suicide completion in major depression / C.L. Lara, A.Dumais, G.Rouleau [et al.] // Biol. Psychiatry. 2006. -V. 59. -P.l 14-120.

132. Lee, H. Gender effect of catechol-O-methyltransferase Vall58Met polymorphism on suicidal behavior / H.Lee, Y.Kim // Neuropsychobiology. - 2011. -V. 63(3).-P. 177-182.

133. Lemonde, S. Impaired repression at a 5-hydroxytryptamine 1A receptor gene polymorphism associated with major depression and suicide / S.Lemonde, G.Turecki, D.Bakish [et al.] // J Neurosci. - 2003. - V. 23(25). - P. 8788—8799.

134. Lesch, K.P. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region / K.P.Lesch, D.Bengel, A.Heils [et al.] //Science. - 1996.-V. 274. - P. 1527—1531.

135. Lester, D. The concentration of neurotransmitter metabolites in the cerebrospinal fluid of suicidal individuals: a meta-analysis / D.Lester // Pharmacopsychiat. - 1995. - V. 28. P. 45-50.

136. Li, D. Further clarification of the contribution of the tryptophan hydroxylase (TPH) gene to suicidal behavior using systematic allelic and genotypic meta-analyses / D.Li, L.He // Hum Genet. - 2006. - V. 119. - P.233-240.

137. Li, D. Meta-analysis supports association between serotonin transporter (5-HTT) and suicidal behavior / D.Li, L.He // Mol. Psychiatry. - 2007. - V. 12. - P. 47-54.

138. Li, M. Ion channel diseases of the central nervous system / M.Li, H.A.Lester//CNS Drug Rev. - 2001. - V.7. - P. 214-240

139. Limosin, F. Male-specific association between the 5-HTTLPR S allele and suicide attempts in alcohol-dependent subjests / F.Limosin, J.-Y.Loze, C.Boni [et al.] // J.Psychiatr. Res. - V. 39. - P. 179-182.

140. Lin, P. Association between serotonin transporter gene promoter polymorphism and suicide: results of a meta-analysis / P.Lin, G.Tsai // Biol Psychiat. -2004. - V. 55. - P. 1023—1030.

141. Linkowska, K. Search for association between suicide and 5-HTT, MAOA and DAT polymorphism in Polish males / K.Linkowska, P.Daca, M.Sykutera [et al.] // Arch Med Sadowej Kryminol. - 2010. - V. 60(2-3). - P. 112-117.

142. Liu, D. Maternal care, hippocampal glucocorticoid receptors, and hypothalamic-pituitary-adrenal responses to stress / D.Liu, J.Diorio, B.Tannenbaum [et al.] // Science. - 1997. - V. 277 (5332). - P. 1659-1662.

143. Liu, D. Maternal care, hippocampal synaptogenesis and cognitive development in rats / D.Liu, J.Dioro, J.C. Day [et al.] // Nat. Neurosci. - 2000. - V. 3(8). - P. 799-806.

144. Liu, J. No Association of the YWHAE Gene with Schizophrenia, Major Depressive Disorder or Bipolar Disorder in the Han Chinese Population / J.Liu, G.Zhou, W.Ji [et al.] // Behav. Genet. - 2011. - V. 41. - P. 557-564.

145. Liu, X. Association of TPH1 with suicidal behaviour and psychiatric disorders in the Chinese population / X.Liu, H.Li, W.Qin [et al.] // J.Med, net. - 2006. -V. 43.-P.4-10.

146. Lizer, M.H. Comparison of the frequency of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism in depressed versus nondepressed patients / M.H.Lizer, H.Mitsi, R.L.Bogdan, R.S.Kidd // J Psychiatr Pract. - 2011. - V.17(6). - P. 404-9.

147. Lohoff, F.W. Interaction between polymorphisms in serotonin transporter (SLC6A4) and serotonin receptor 2A (HTR2A) genes predict treatment response to venlafaxine XR in generalized anxiety disorder / F.W.Lohoff, S.Narasimhan, K.Rickels //Pharmacogenomics J. -2012. - doi: 10.1038/tpj.2012.33.

148. Lopez-Leon, S. Meta-analyses of genetic studies on major depressive disorder / S.Lopez-Leon, A.C.Janssens, A.M.Gonzalez-Zuloeta Ladd [et al.] // Mol Psychiatry. - 2008. - V. 13(8). - P. 772-85.

149. Lou, X.Y. A generalized combinatorial approach for detecting gene-by-gene and gene-by-environment interactions with application to nicotine dependence / X.Y.Lou, G.B.Chen, L.Yan [et al.] // Am J Hum Genet. - 2007. - V.80(6). - P. 1125-37.

150. Lung, F. Association of the MAOA promoter uVNTR polymorphism with suicide attempts in patients with major depressive disorder / F.Lung, D.Tzeng, M.Huang, M.Lee // BMC Med Genet. - 2011. - V. 24. - P. 12-74.

151. Luo, X. CHRM2 gene predisposes to alcohol dependence, drug dependence and affective disorders: results from an extended case-control structured association study / X.Luo, H.Kranzler, L.Zuo et al. // Hum Mol Genet. - 2005. - V. 14(16). - P. 2421-2434.

152. Ma, J. Structure of rat monoamine oxidase A and its specific recognitions for substrates and inhibitors / J.Ma, M.Yoshimura, E.Yamashita et al. // J Mol Biol. -2004.-V. 338(1).-P. 103-114.

153. Mackie, S. Novel brain 14-3-3 interacting proteins involved in neurodegenerative disease / S.Mackie, A.Aitken // FEBS J. - ,2005. - V. 272(16). - P. 4202-10.

154. Mann, J. The neurobiology of suicide risk: a review for the clinician / J.Mann, M.Oquendo, M.D. Underwood [et al.] // J. Clin. Psychiatry. - 1999. - V. 60. -P. 113-116.

155. Mann, J. The neurobiology and genetics of suicide and attempted suicide: a focus on the serotonergic system / J.Mann, D.Brent, V.Arango // Neuropsychopharmacology. - 2001. - V. 24. - P. 467—477.

156. Mann, J. Neurobiology of suicidal behavior / J.Mann // Nat Rev Neurosci. - 2003. -V. 4(10). - P. 819-828.

157. Mann, J. A review of prospective studies of biological predictors of suicidal behavior in mood disorders / J.Mann, D.Currier // Arch. Suicide Res. - 2007. -V. 11(1).-P. 3-16.

158. Mann, J. Candidate endophenotypes for genetic studies of suicidal behavior / J.Mann, V.Arango, S.Avenevoli [et al.] // Biol Psychiatry. - 2009. - V. 65(7). - P. 55663.

159. Manuck, S. Socio-economic status covaries with central nervous system serotonergic responsivity as a function of allelic variation in the serotonin transporter gene-linked polymorphic region / S.Manuck, J.Flory, R.Ferrell [et al.] // Psychoneuroendocrinology. - 2004. - V. 29(5). - P. 651-668.

160. Martins-de-Souza, D. Prefrontal cortex shotgun proteome analysis reveals altered calcium homeostasis and immune system imbalance in schizophrenia / D.Martins-de-Souza, W.Gattaz, A.Schmitt [et al.] // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. -2009.-V. 259(3).-P. 151-63.

161. Marusic, A. Genetic risk factors as possible causes of the variation in European suicide rates / A.Marusic, A.Farmer // Br J Psychiatry. - 2001. - V. 179. - P. 194-196.

162. Mathew, C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA / C.Mathew // Methods Mol Biol. - 1985. - V. 2. - P. 31-4.

163. McGowan, P. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with childhood abuse / P.McGowan, A.Sasaki, A.D'Alessio [et al.] // Nat. Neurosci. - 2009. - V. 12(3). - P. 342-348.

164. Meaney, M.J. Maternal care as a model for experience-dependent chromatin plasticity? / M.J.Meaney, M.Szyf// Trends Neurosci. - 2005. - V. 28(9). - P. 456-463.

165. Meltzer, H. International suicide prevention trial study group. Clozapine treatment for suicidally in schizophrenia: international suicide prevention trial (Inter-SePT) / H.Meltzer, L.Alphs, A.Green [et al.] // Arch Gen Psychiatry. - 2003. - V. 60. -P. 82-91.

166. Menke, A. Genome-Wide Association Study of Antidepressant Treatment-Emergent Suicidal Ideation / A.Menke, K.Domschke, D.Czamara [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2012. - Vol. 37. - P.797-807.

167. Middleton, F. Altered expression of 14-3-3 genes in the prefrontal cortex of subjects with schizophrenia / F.Middleton, L.Peng, D.Lewis [et al.] // Neuropsychopharmacology.- 2005. - V. 30(5). - P. 974-83.

168. Mill, J. Mutation screen and association analysis of the glucocorticoid receptor gene (NR3C1) in childhood-onset mood disorders (COMD) / J.Mill, K.Wigg, I.Burcescu // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. - 2009. - V. 150B (6).-P. 866-73.

169. Mobascher, A. Association of a Variant in the Muscarinic Acetylcholine Receptor 2 Gene (CHRM2) With Nicotine Addiction / A.Mobascher, D.Rujescu, K.Mittelstra // Am J Med Genet Part B. - 2010. - V. 153B. - P. 684-690.

170. Mockus, S. Advances in the molecular characterization of tryptophan hydroxylase / S.Mockus, K.Vrana // J Mol Neurosci. - 1998. - V. 10(3). - P. 163-179.

171. Mohammad, N.S. Aberrations in folate metabolic pathway and altered susceptibility to autism / N.S.Mohammad, J.M.Jain, K.P.Chintakindi, [et al.] // Psychiatr Genet. - 2009. -V. 19(4). - P. 171-6.

172. Morrison, D. The 14-3-3 proteins: integrators of diverse signaling cues that impact cell fate and cancer development / D.Morrison // Trends Cell Biol. - 2009. - V. 19. - P. 16-23.

173. Mùller, N. The immunemediated alteration of serotonin and glutamate: towards an integrated view on depression / N.Muller, M.J.Schwarz // Mol. Psychiatry. -2007. - V.12(l 1). - P. 988-1000.

174. Murgatroyd, C. Dynamic DNA methylation programs persistent adverse effects of early-life stress / C.Murgatroyd, A.V.Patchev, Y.Wu [et al.] // Nat. Neurosci. - 2009. - V. 12(12).-P. 1559-1566.

175. Murphy, T. Risk and protective genetic variants in suicidal behaviour: association with SLC1A2, SLC1A3, 5-HTR1B &NTRK2 polymorphisms / T.Murphy, M.Ryan, T.Foster [et al.] // Behav Brain Funct. - 2011. - V. 28. - P. 7-22.

176. Muslin, A. Interaction of 14-3-3 with signaling proteins is mediated by the recognition of phosphoserine / A.Muslin, J.Tanner, P.Allen, A.Shaw // Cell. - 1996. - V. 84. - P. 889-897.

177. Nagamani, S. Microdeletions including YWHAE in the Miller-Dieker syndrome region on chromosome 17pl3.3 result in facial dysmorphisms, growth restriction, and cognitive impairment / S.Nagamani, F.Zhang, O.Shchelochkov [et al.]// J Med Genet. - 2009. - V. 46. - P. 825-833.

178. Nakamura, M. The human serotonin transporter gene linked polymorphism (5-HTTLPR) shows ten novel allelic variants / M.Nakamura, S.Ueno, A.Sano [et al.] // Mol Psychiatry. - 2000. - V. 5(1). - P. 32-38.

179. Nedic, G. Association study of a functional catechol-O-methyltransferase (COMT) Vall08/158Met polymorphism and suicide attempts in patients with alcohol dependence / G.Nedic, M.Nikolac, K.Sviglin [et al.] // Int J Neuropsychopharmacol. -2011.-V. 14(3).-P. 377-88.

180. Neves, F. Is the serotonin transporter polymorphism (5-HTTLPR) a potential marker for suicidal behavior in bipolar disorder patients? / F.Neves, L.Malloy-Diniz, M.Romano-Silva [et al.] // Journal of Affective Disorders. - 2010. - V.125. - P. 98-102.

181. Neves, F. The role of BDNF genetic polymorphisms in bipolar disorder with psychiatric comorbidities / F.Neves, L.Malloy-Diniz, M.Romano-Silva [et al.] // J Affect Disord.-201 l.-V. 131(1-3).-P. 307-311.

182. Neves, F. Is the 5-HTTLPR polymorphism associated with bipolar disorder or with suicidal behavior of bipolar disorder patients? / F.Neves, G.Silveira, M.Romano-Silva [et al.] // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. - 2008. -V.147B - P.114-116.

183. New, A. Suicide, impulsive aggression, and HTR1B genotype / A.New, J.Gelernter, M.Goodman [et al.] // Biol Psychiat. - 2001. - V. 50. - P. 62—65.

184. Nielsen, D. Suicidally and 5-hydroxyindoleacetic acid concentration associated with a tryptophan hydroxylase polymorphism / D.Nielsen, D.Goldman, M.Virkkunen [et al.] // Arch Gen Psychiatry. - 1994. -V. 51. - P. 34-38.

185. Nielsen, D.A. Sequence, splice site and population frequency distribution analyses of the polymorphic human tryptophan hydroxylase intron 7 / D.A.Nielsen, G.L.Jenkins, K.M.Stefanisko [et al.] // Brain Res Mol Brain Res. - 1997. - V.45(l). -P.145-8.

186. Nielsen, D. A tryptophan hydroxylase gene marker for suicidality and alcoholism / D.Nielsen, M.Virkkuren, J.Lappalainen [et al.] // Arch Gen Psychiatry. -1998.-Vol. 55.-P. 593-602.

187. O'Leary, J.C. A New Anti-Depressive Strategy for the Elderly: Ablation of FKBP5/FKBP51 / J.C.O'Leary, S.Dharia, L.J.Blair [et al.] // PLoS ONE. - 2011. - V. 6(9). - P. e24840.

188. Oquendo, M. Neuroimaging fi ndings in major depression, suicidal behavior and aggression / M.Oquendo, J.Mann // Clin. Neurosci. Res. - 2001. - V.l. -P. 377-380.

189. Ozbek, Z. Effect of the methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms on homocysteine, folate and vitamin B12 in patients with bipolar disorder and relatives / Z.Ozbek, C.I.Kucukali, E.Ozkok [et al.] // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 2008. - V. 32(5). - P. 1331-7.

190. Palmer, B. A. The lifetime risk of suicide in schizophrenia: a reexamination / B.A. Palmer // Arch Gen Psychiatry. - 2005. - Vol.62. - P. 247-253.

191. Papiol, S. Genetic variability at HPA axis in major depression and clinical response to antidepressant treatment / S.Papiol, B.Arias, C.Gasto [et al.] // Journal of Affective Disorders. - 2007. - V. 104. - P. 83-90.

192. Perez-Ortiz, J. M. Gene and protein alterations of FKBP5 and glucocorticoid receptor in the amygdala of suicide victims / J. M.Perez-Ortiz, M. S.Garcia-Gutierrez, F.Navarrete [et al.] // Psychoneuroendocrinology. - 2012. pii: S0306-4530(12)00377-0. doi: 10.1016/j.psyneuen.2012.11.008.

193. Perlis, R. Genome-wide association study of suicide attempts in mood disorder patients / R.Perlis, J.Huang, S.Purcell [et al.] // Am J Psychiatry. - 2010. - V. 167(12).-P. 1499-1507.

194. Peerbooms, O.L.J. Meta-analysis of MTHFR gene variants in schizophrenia, bipolar disorder and unipolar depressive disorder: Evidence for a common genetic vulnerability? / O.L.J.Peerbooms, J.van Os, M.Drukker [et al.] // Brain, Behavior, and Immunity. - 2011. - V. 25. - P. 1530-1543.

195. Perroud, N. Genome-wide association study of increasing suicidal ideation during antidepressant treatment in the GENDEP project / N.Perroud, R.Uher, M.Y.M.Ng, [et al.] // The Pharmacogenomics Journal. - 2012. - Vol. 12. - P. 68-77.

196. Pivac, N. The association between catechol-O-methyl-transferase Vail08/158Met polymorphism and suicide / N.Pivac, P.Pregelj, M.Nikolac [et al.] // Genes Brain Behav. -201 l.-V. 10(5).-P. 565-569.

197. Planells-Cases, R. Chloride channelopathies / R.Planells-Cases, T.J. Jentsch // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - V.1792. - P. 173-189.

198. Pregelj, P. The association between brain-derived neurotrophic factor polymorphism (BDNF Val66Met) and suicide / P.Pregelj, G.Nedic, A.Paska [et al.] // J Affect Disord.-201 l.-V. 128(3).-P. 287-290.

199. Qin, P. The impact of parental status on the risk of completed suicide / P. Qin, P.B. Mortensen. // Arch Gen Psychiatry. - 2003. - V. 60. - P. 797-802.

200. Ritchie, M.D. Multifactor-dimensionality reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer / M.D.Ritchie, L.W.Hahn, N.Roodi [et al.] // Am J Hum Genet. - 2001. - V. 69( 1). - P. 13 8-47.

201. Roff, D.A. The statistical analysis of mitochondrial DNA: %2 and problem of small samples / D.A.Roff, P.Bentzen // Mol. Biol. Evolution. -1989. - V. 6. - P. 539-545.

202. Roffman, J. L. Genetic Variation Throughout the Folate Metabolic Pathway Influences Negative Symptom Severity in Schizophrenia / J. L.Roffman, D.G. Brohawn, A.Z.Nitenson [et al] // Schizophr Bull. - 2013 - Vol. 39(2). - P. 330-8.

203. Rotondo, A. Identification of four variants in the tryptophan hydroxylase promoter and association to behavour / A.Rotondo, K.Schuebel, A.Bergen [et al.] // Mol Psychiatry. - 1999. - V. 4. - P 360-368.

204. Roy, A. Two HP A axis genes, CRHBP and FKBP5, interact with childhood trauma to increase the risk for suicidal behavior / A. Roy, C.Hodgkinson, V.De Luca [et al.] // J Psychiatr Res. - 2012. - V. 46(1). - P. 72-79.

205. Rujescu, D. Genetic variations in tryptophan hydroxylase in suicidal behavior: analysis and meta-analysis / D.Rujescu, I.Giegling, T.Sato [et al.] // Biol Psychiatry. - 2003 - V. 54(4) - P 465-473.

206. Russcher, H. Two polymorphisms in the glucocorticoid receptor gene directly affect glucocorticoid-regulated gene expression / H.Russcher, P.Smit, E.Van den Akker [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. - V. 90(10). - P. 5804-5810.

207. Ryu, S. Association between norepinephrine transporter gene polymorphism and major depression / S.Ryu, S.Lee, H.Lee [et al.] // Neuropsychobiology - 2004 - V. 49(4). - P. 174—177.

208. Sareen, J. Anxiety disorders and risk for suicidal ideation and suicide attempts: a population-based longitudinal study of adults / J.Sareen, J. Cox, O. Afifi, Ron de Graaf // Arch Gen Psychiatry. - 2005. - Vol. 62. - P. 1249-1257.

209. Saetre, P. The tryptophan hydroxylase 1 (TPH1) gene, schizophrenia susceptibility, and suicidal behavior: a multi-centre case-control study and metaanalysis / P.Saetre, P.Lundmark, A.Wang [et al.] // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. - 2010. - V. 153B(2). - P. 387-396.

210. Saetre, P. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T and A1298C polymorphisms and age of onset in schizophrenia: a combined analysis of

independent samples / P.Saetre , M.Vares, T.Werge [et al.] // Am J Med GeSLC6A2 В Neuropsychiatr Genet. - 2011. - V. 156(2). - P.215-24.

211. Samadi Rad, B. Serotonin 1A receptor genetic variations, suicide, and life events in the Iranian population / B.Samadi Rad, A.Ghasemi, M.Seifi [et al.] // Psychiatry Clin Neurosci. - 2012. - V. 66(4). - P. 337-343.

212. Sánchez-Valle, R. 14-3-3 Protein isoforms and atypical patterns of the 143-3 assay in the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease / R.Sánchez-Valle, A.Saiz, F.Graus //Neurosci Lett. - 2002. - V. 320 (1-2). - P. 69-72.

213. Saudou, F. Enhanced aggressive behavior in mice lacking 5-HT1B receptor / F.Saudou, D.A.Amara, A.Dierich [et al.] // Science. - 1994. - V. 265(5180). - P. 1875—1878.

214. Schlesselman, J. Case-control studies. Design, conduct, analysis / J. Schlesselman // New York, Oxford University Press. - 1982. - P. 58-96.

215. Schosser, A. Genomewide association scan of suicidal thoughts and behaviour in major depression / A.Schosser, A.Butler, M.Ising [et al.] // PLoS One. -2011. -V. 6(7):e20690.

216. Schreiner, F. Functional glucocorticoid receptor gene variants do not underlie the high variability of 17-hydroxyprogesterone screening values in healthy newborns / F.Schreiner, M.Tozakidou, R.Maslak [et al.] // Eur J Endocrinol. - 2009. -V. 160(4).-P. 667-673.

217. Sekiguchi, H. Impairment of the tyrosine hydroxylase neuronal network in the orbitofrontal cortex of a genetically modified mouse model of schizophrenia / H.Sekiguchi, S.Iritani, C. Habuchi [et al.] // Brain Res. - 2011. - V. 1392. - P. 47-53.

218. Sequeira, A. Global brain gene expression analysis links glutamatefgic and GABAergic alterations to suicide and major depression / A.Sequeira, F.Mamdani, C.Ernst [et al.] // PLoS One. - 2009. - V. 4(8):e6585.

219. Serretti, A. Serotonin receptor HTR1A and HTR2C variants and personality traits in suicide attempters and controls / A.Serretti, R.Calati, I. Giegling [et al.] // J Psychiatr Res. - 2009. - V. 43(5). - P. 519-525.

220. Sher, L. Alcoholism and suicidal behavior: a clinical overview / L.Sher // Acta Psychiat Scand. - 2006. - V. 113. - P. 13—22.

221. Sher, L. Dopamine and the pathophysiology of suicidal behavior in alcoholism / L.Sher // Med Hypotheses. - 2006. - V. 66(5). - P. 1043—1044.

222. Sher, L. Lower cerebrospinal fluid homovanillic acid levels in depressed suicide attempters / L.Sher, J.J.Mann, L.Traskman-Bendz [et al.] // J Affect Disord. -2006. - V. 90. - P. 83—90.

223. Shi, Y.Y. A study of rare structural variants in schizophrenia patients and normal controls from Chinese Han population / Y.Y.Shi, G.He, Z.Zhang [et al.] // Mol Psychiatry. - 2008. - V.13(10). - P. 911-3.

224. Shima, S.-H. A case-control association study of serotonin 1A receptor gene and tryptophan hydroxylase 2 gene in attention deficit hyperactivity disorder / S.-H.Shima, Y.Hwangbo, Y.-J.Kwon [et al.] // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. - 2010. - V. 34. - P. 974-979

225. Siepel, A. Evolutionarily conserved elements in vertebrate, insect, worm, and yeast genomes / A.Siepel, G.Bejerano, J.S.Pedersen [et al.] // Genome Res. - 2005. -V. 15.-P. 1034-1050.

226. Slopien, R. Polymorphic variants of genes encoding MTHFR, MTR, and MTHFD1 and the risk ofdepression in postmenopausal women in Poland / R.Slopien, K.Jasniewicz, B.Meczekalski, [et al.] // Maturitas. - 2008. - V. 61(3). - P. 252-5.

227. Sokolowski, M. Glutamatergic GRIN2B and polyaminergic ODC1 genes in suicide attempts: associations and gene-environment interactions with childhood/adolescent physical assault / M.Sokolowski, Y.J.Ben-Efraim, J.Wasserman, D.Wasserman // Mol Psychiatry. - 2012. doi: 10.1038/mp.2012.112.

228. Spijker, A.T. Glucocorticoid receptor polymorphisms in major depression. Focus on glucocorticoid sensitivity and neurocognitive functioning / A.T.Spijker, van E.F.Rossum//Ann N Y Acad Sci. -2009. - V. 1179.-P. 199-215.

229. Stober, G. Systematic search for variation in the human norepinephrine transporter gene: identification of five naturally occurring missense mutations and study of association with major psychiatric disorders / G.Stober, M.M.Nothen, P.Porzgen [et al.] // Am J Med Genet. -1996. - Vol. 67(6). - P.523-32.

230. Strobel, A. Allelic variation in 5-HT1A receptor expression is associated with anxiety- and depression-related personality traits / A.Strobel, L.Gutknecht, C. Rothe [et al.] // J Neural Transm. - 2003. - V. 110(12). - P. 1445—1453.

231. Suda, A. Dopamine D2 receptor gene polymorphisms are associated with suicide attempt in the Japanese population / A.Suda, C.Kawanishi, I.Kishida [et al.] // Neuropsychobiology. - 2009. - V. 59(2). - P. 130-134.

232. Sugimori, K. 14-3-3 protein beta isoform is associated with 3-repeat tau neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease / S K.ugimori, K.Kobayashi, T.Kitamura [et al.] // Psychiatry and Clinical Neurosciences. - 2007. - V. 61. - P. 159-167.

233. Sun, N. The combined effect of norepinephrine transporter gene and negative life events in major depression of Chinese Han population / N. Sun, Y.Xu, Y.Wang [et al.] // J Neural Transm. - 2008. - V. 115. - P. 1681-1686.

234. Supriyanto, I. Association of FKBP5 gene haplotypes with completed suicide in the Japanese population /1.Supriyanto, T.Sasada, M.Fukutake [et al.] // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 2011. - V. 35(1). - P. 252-256.

235. Szyf, M. The early life environment and the epigenome / M.Szyf // Biochim. Biophys. Acta. -2009. - V. 1790(9). - P. 878-885.

236. Tatro, E. T. Correlation of major depressive disorder symptoms with FKBP5 but not FKBP4 expression in human immunodeficiency virus-infected individuals / E.T.Tatro, T.B.Nguyen, C.A.Bousman // J Neurovirol. - 2010. - Vol. 16(5). - P. 399—404.

237. Thakur, G.A. Comprehensive Phenotype/Genotype Analyses of the Norepinephrine Transporter Gene (SLC6A2) in ADHD: Relation to Maternal Smoking during Pregnancy / G.A. Thakur, S.M. Sengupta, N.Grizenko [et al.] // PLoS One. -2012.-V. 7(11). -P. e49616.

238. Thalmeier, A. Gene expression profiling of post-mortem orbitofrontal cortex in violent suicide victims / A.Thalmeier, M.Dickmann, I.Giegling [et al.] // Int J Neuropsychopharmacol. - 2008. - V.l 1. - P.217 - 228.

239. Toyo-oka, K. 14-3-3epsilon is important for neuronal migration by binding to NUDEL: a molecular explanation for Miller-Dieker syndrome / K.Toyo-oka, A.Shionoya, M.Gambello [et al.] // Nat Genet. - 2003. - V. 34. - P. 274-285.

240. Tupala, E. Dopamine and alcoholism neurobiological basis of ethanol abuse . E.Tupala, J.Tiihonen // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat. - 2004. - V. 28.-P. 1221—1247.

241. Turecki, G. Prediction of level of serotonin 2A receptor binding by serotonin receptor 2A genetic variation in postmortem brain samples from subjects who did or did not commit suicide / G.Turecki, R.Briere, K. Dewar [et al.] // Am J Psychiat. - 1999. - V. 156. - P. 1456—1458.

242. Turecki, G. TPH and suicidal behavior: a study in suicide completers / G.Turecki, Z.Zhu, J.Tzenova [et al.] // Molecular Psychiatry - 2001. - V. 6. - P. 98-102.

243. Van Heeringen, K. The neurobiology of suicide and suicidally / K.Van Heeringen // Can J Psychiatry. - 2003. - V. 48(5). - P. 292-300.

244. Van Rossum, E.F. Polymorphisms of the glucocorticoid receptor gene and major depression / E.F.Van Rossum, E.B.Binder, M.Majer [et al.] // Biol Psychiatry. -2006.-V. 59(8).-P. 681-8.

245. Van Winkel, R. MTHFR and risk of metabolic syndrome in patients with schizophrenia / R.Van Winkel, B.P.Rutten, O.Peerbooms [et al.] // Schizophr Res.-2010.-V. 121 (1-3). -P.193-8.

246. Videtic, A. Promoter and functional polymorphisms of HTR2C and suicide victims / A.Videtic, T.Peternelj, T.Zupanc [et al.] // Genes Brain Behav. - 2009. - V. 8 (5).-P. 541-555.

247. Videtic, A. Suicide, stress and serotonin receptor 1A promoter polymorphism -1019C>G in Slovenian suicide victims / A.Videtic, T.Zupanc, P.Pregelj [et al.] // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. - 2009. - V. 259 (4). - P. 234-238.

248. Wang, J.C. Evidence of common and specific genetic effects: association of the muscarinic acetylcholine receptor M2 (CHRM2 ) gene with alcohol dependence and major depressive syndrome / J.C.Wang, A. L.Hinrichs, H.Stock // Human Molecular Genetics. -2004. - V. 13.(17).-P. 1903-1911.

249. Wang, S. An association study of the serotonin transporter and receptor genes with the suicidal ideation of major depression in a Chinese Han population / S.Wang, K.Zhang, Y.Xu [et al.] // Psychiatry Res. - 2009. - V. 170(2-3). - P. 204-207.

250. Wasserman, D. Suicide. An unnecessary death / D.Wasserman // Martin Dunitz, London, - 2001.

251. Wasserman, D. Association of the serotonin transporter promotor polymorphism with suicide attempters with a high medical damage / D.Wasserman, T.Geijer, M.Sokolowski [et al.] // Eur Neuropsychopharmacol. - 2007. - V. 17(3). - P. 230—233.

252. Wasserman, D. Depression in suicidal males: genetic risk variants in the CRHR1 gene / D.Wasserman, J.Wasserman, V.Rozanov, M.Sokolowski // Genes Brain Behav. - 2009. - V. 8(1). - P. 72-79.

253. Wasserman, D. Neurobiology and genetics of suicide / D.Wasserman, M.Sokolowski, J.Wasserman, D.Rujesku // In: D. Wasserman, C. Wasserman (Eds.) Oxford Textbook on Suicidology and Suicide Prevention, Oxford University Press, New York. - 2009. - P. 165-182.

254. Wasserman, D. Genetics of HPA-axis, depression and suicidality / D.Wasserman, J.Wasserman, M.Sokolowski // Eur Psychiatry. - 2010. - V. 25(5). - P. 278-280.

255. Weisberg, I. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity / I.Weisberg, P.Tran, B.Christensen [et al.] // Mol Genet Metab. - 1998. - V. 64(3). - P. 169-72.

256. Wellcome Trust Case-Control Consortium. Genome-wide association study of 14 000 cases of seven common diseases and 3000 shared controls // Nature. - 2007. -V. 447.-P. 661-678.

257. Wendland, J. Simultaneous genotyping of four functional loci of human SLC6A4, with a reappraisal of 5-HTTLPR and rs25531 / J.Wendland, B.Martin, M.Kruse [et al.] // Mol Psychiatry. - 2006. - V. 11. - P. 224-226.

258. World Health Organization. Suicide rates per 100,000 by country, year and sex - 2011. - http://www.who.int/mental_health/prevention/suicide_rates/en/

259. Wilhelm, K. Association between serotonin transporter promoter polymorphisms and psychological distress in a diabetic population / K.Wilhelm, I.Gillis, J.Reddy // Psychiatry Res. - 2012. - V.200 (2-3). - P.343-8.

260. Willour, V.L. Family-based association of FKBP5 in bipolar disorder / V.L.Willour, H.Chen, J.Toolan [et al.] // Molecular psychiatry. - 2009. - V. 14. - P. 261-268.

261. Willour, V. A genome-wide association study of attempted suicide / V.Willour, F.Seifuddin, P.Mahon [et al.] // Mol Psychiatry. - 2012. - V. 17(4). - P. 433-444.

262. Wong, A. Genetic and post-mortem mRNA analysis of the 14-3-3 genes that encode phosphoserine/threonine-binding regulatory proteins in schizophrenia and bipolar disorder / A.Wong, O.Likhodi, J.Trakalo // Schizophr. Res. - 2005. - V. 78(2-3). -P. 137-46.

263. Wrzosek, M. Association of polymorphisms in HTR2A, HTR1A and TPH2 genes with suicide attempts in alcohol dependence: a preliminary report / M.Wrzosek, J.Lukaszkiewicz, M.Wrzosek [et al.] // Psychiatry Res. - 2011. - V. 190(1). - P.149-51.

264. Xie, P. Interaction of FKBP5 with childhood adversity on risk for posttraumatic stress disorder / P.Xie, H.R.Kranzler, J.Poling // Neuropsychopharmacology. - 2010. - Vol. 35(8). - P.1684-92.

265. Xie, P. Interaction of FKBP5 with childhood adversity on risk for posttraumatic stress disorder / P.Xie, H.R.Kranzler, J.Poling [et al.] // Neuropsychopharmacology: official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. - 2010. - V.35. - P. 1684-1692.

266. Yanagi, M. Association of 14-3-3 gene haplotype with completed suicide in Japanese / M.Yanagi, O.Shirakawa, N.Kitamura [et al.] // J Hum Genet. - 2005. - V. 50.-P. 210-216.

267. Ying, W.U. Association between the serotonin 1A receptor C(-1019)G polymorphism and major depressive disorder in the northern Han ethnic group in China / W.U.Ying, X.U.Yong, S.U.N.Yan [et al.] // Chin Med J. - 2008. - V. 121 (10). - P. 874-876.

268. Zaboli, G. Tryptophan Hydroxylase-1 Gene Variants Associate with a Group of Suicidal Borderline Women / G.Zaboli, G.Gizatullin, A.Nilsonne [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2006. - Vol. 31. - P. 1982-1990.

269. Zalsman, G. Association of a triallelic serotonin transporter gene promoter region (5-HTTLPR) polymorphism with stressful life events and severity of depression / G.Zalsman, Y.Y.Huang, M.A.Oquendo [et al.] // Am J Psychiatry. - 2006. - V. 163(9). -P. 1588-1593.

270. Zalsman, G. Association of polymorphisms of the serotonergic pathways with clinical traits of impulsive-aggression and suicidality in adolescents: a multi-center study / G.Zalsman, M.Patya, A.Frisch [et al.] // World J Biol Psychiatry. - 2011. - V. 12(1).-P. 33-41.

271. Zeisel, S.H. Epigenetic mechanisms for nutrition determinants of later health outcomes / S.H. Zeisel // Am J Clin Nutr. - 2009. - V. 89 (5). - P. 1488S-1493S.

272. Zhang, J. Lack of association between three serotonin genes and suicidal behavior in Chinese psychiatric patients / J.Zhang, Y.Shen, G.He [et al.] // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 2008. - V. 32(2). - P. 467-471.

273. Zhao, J.H. Faster haplotype frequency estimation using unrelated subjects / J.H.Zhao, P.C.Sham // Hum Hered. - 2002. - V. 53(1). - P. 36-41.

274. Zhou, X. Relationship Between Genetic Polymorphisms in the HTR1A Gene and Paranoid Schizophrenia in a Northern Han Chinese Population / X.Zhou, M.Ding, C.Ding // J Mol Neurosci. - 2012. - online publication: DOI 10.1007/s 12031-012-9928-9.

275. Zhu, M. Aromatic L-amino acid decarboxylase: biological characterization and functional role / M.Zhu, A.Juorio // Gen Pharmacol. - 1995. - V. 26(4). - P. 681696.

276. Zubenko, G. Genome-wide linkage survey for geSLC6A2ic loci that affect the risk of suicide attempts in families with recurrent, early-onset, major depression / G.Zubenko, B.Maher, H.Hughes [et al.] // Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. -2004. -V. 129(1). - P. 47—54.

277. Zupanc, T. No association between polymorphisms in four serotonin receptor genes, serotonin transporter gene and alcohol-related suicide / T.Zupanc, P.Pregelj, M.Tomori [et al.] // Psychiatr Danub. - 2010. - V. 22(4). - P. 522-527.