Анализ ассоциаций генов-кандидатов интерлейкинов с развитием хронического калькулезного холецистита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Черкашина Ольга Владимировна

• Черкашина Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Черкашина Ольга Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Молекулярные основы этиопатогенеза хронического калькулезного холецистита

1.2. Интерлейкины и их рецепторы: молекулярно-генетические характеристики и медико-биологические эффекты

1.3. Генетические исследования хронического калькулезного холецистита

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика обследованных групп

2.2. Молекулярно-генетические методы

2.3. Биометрические и генетико-статистические методы

ГЛАВА 3. Анализ роли генетических полиморфизмов

интерлейкинов в формировании ХКХ

3.1. Исследование ассоциаций генетических вариантов

интерлейкинов с развитием ХКХ

3.2. Изучение особенностей вовлеченности генов-кандидатов в формирование ХКХ в зависимости от пола

3.3. Ассоциации генетических полиморфизмов интерлейкинов с морфологическими характеристиками желчного пузыря у

больных ХКХ

3.4. Генетические полиморфизмы и клинико-лабораторные показатели

у больных ХКХ

3

Ассоциации полиморфных маркеров интерлейкинов с интенсивностью болевого синдрома у больных ХКХ в раннем послеоперационном периоде

77-87

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

IL — интерлейкин

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АСТ — аспартатаминотрансфераза

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ЖКБ — желчнокаменная болезнь ЖК - желчные кислоты ЖП - желчный пузырь

МНО - международное нормализованное отношение ПТИ - протромбиновый индекс ПЦР — полимеразная цепная реакция ТВ - тромбиновое время

ХКХ — хронический калькулезный холецистит ЩФ — щелочная фосфатаза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ ассоциаций генов-кандидатов интерлейкинов с развитием хронического калькулезного холецистита»

Введение

Актуальность проблемы. Хронический калькулезный холецистит (ХКХ) относится к обменно-воспалительным заболеваниям гепатобилиарной системы и характеризуется образованием конкрементов в просвете желчного пузыря [Вовк Е.И., 2010; Ильченко А.А., 2011]. Среди заболеваний пищеварительной системы ХКХ достаточно распространен, он составляет почти 90% всех случаев желчнокаменной болезни (ЖКБ), заболеваемость которой в мире приумножается с каждым десятилетием [Коханенко Н., 2011; Горбунов А.Ю., 2014]. Согласно данным статистики ЖКБ отмечается у 15% населения нашей планеты, а камни в желчном пузыре и желчных протоках обнаруживаются у каждого четвертого жителя [Саакян О.В., 2011; НБьСИе БИеп е1 а1., 2014]. Женщины страдают данной нозологией в 3-4 раза чаще, чем мужчины. Заболеваемость ЖКБ увеличивается с возрастом и достигает максимума к 60 годам. По количеству оперативных вмешательств, холецистэктомия занимает второе место после аппендэктомии [Яфаров А.Я., 2010; Неишап Б.М. е1 а1., 2010; Воре Е.Т. е1 а1., 2012].

Изучению факторов, приводящих к развитию хронического калькулезного холецистита, посвящено значительное количество работ как зарубежных [Тгаипег М. е1 а1., 2010; Еп^еп К е1 а1., 2011; КаАе Б.и. е1 а1., 2013; 7ашаш Б. е1 а1., 2014; Вап О. е1 а1., 2014; Н1гоЬе-1аИп Б. е1 а1., 2014; Kwoп У.Н. е1 а1., 2014], так и отечественных исследователей [Циммерман Я.С., 2010; Вахрушев Я.М., 2011; Воротынцев А.С., 2012; Симбирцев А.С., 2013; Горбунов А.Ю., 2014; Тарасенко С.В. и др., 2014]. Согласно данным литературы значимая роль в формировании ХКХ отводится генетическим факторам. Среди полиморфизмов генов, участвующих в процессах воспаления, метаболизма холестерина и желчных кислот, а также образования конкрементов в желчном пузыре и желчных протоках, ключевое значение имеют гены интерлейкинов [Маев И.В. и др., 2010; Полунина Т.Е., 2012]. Интерлейкины, являясь медиаторами воспаления, регулируют интенсивность и продолжительность литогенных и склеротических процессов в желчном пузыре, приводящих к камнеобразованию [Царегородцева

Т.М., 2009; Felipe A Castro et al., 2012; Серебренникова С.Н., 2012; Mueller M. et al., 2013; Симбирцев А.С., 2013].

Следует отметить, что клинико-генетические исследования, посвященные молекулярно-генетическим основам этиопатогенеза ХКХ и ЖКБ в России единичные и касаются они, в основном генов факторов некроза опухолей и биотрансформации ксенобиотиков [Демин С.С., 2010; Тарасенко С.В. и др., 2014].

Работа выполнена в рамках государственного задания Министерства образования и науки РФ «Изучение генетических факторов риска развития мультифакториальных заболеваний человека» (№ 511/2014).

Цель исследования:

Изучить патогенетическое значение полиморфизмов генов интерлейкинов при хроническом калькулезном холецистите.

Задачи исследования:

1. Исследовать ассоциации генетических полиморфизмов интерлейкинов ILIA -889T>C, IL-1B -511 C>T, IL-4 -584C>T, IL-5 -703C>T, IL-6 -174G>C, IL-8 -251A>T, IL-9 Т113М, IL-10 -592С>А с формированием хронического калькулезного холецистита у населения Центрального Черноземья России.

2. Проанализировать особенности вовлеченности генетических вариантов интерлейкинов и их комбинаций в предрасположенность к ХКХ в зависимости от пола.

3. Изучить влияние генетических факторов на морфологические характеристики желчного пузыря у больных ХКХ.

4. Оценить ассоциации молекулярно-генетических маркеров с клинико-лабораторными показателями больных ХКХ.

5. Выявить связи генов-кандидатов интерлейкинов с интенсивностью болевого синдрома в раннем послеоперационном периоде у больных ХКХ.

Научная новизна. Впервые установлено важное патогенетическое значение генетических полиморфизмов интерлейкинов IL-1A -889T>C, IL-1B -511C>T, IL-4 -584C>T, IL-5 -703C>T, IL-6 -174G>C, IL-8 -251A>T, IL-9 Т113М,

1Ь-10 -592С>А при формировании хронического калькулезного холецистита у населения Центрального Черноземья России. Выявлены варианты генов интерлейкинов, связанные с риском формирования ХКХ. Определены сочетания генетических полиморфизмов интерлейкинов, ассоциированные с повышенным риском развития ЖКБ. Выявлены особенности вовлеченности генов-кандидатов в формирование подверженности к ХКХ в зависимости от пола. Установлена связь генов-кандидатов интерлейкинов с морфологическими характеристиками желчного пузыря и клинико-лабораторными показателями больных ХКХ. Обнаружена вовлеченность генов-кандидатов интерлейкинов в формирование послеоперационного болевого синдрома у больных ХКХ.

Научно-практическое значение. Полученные в результате исследования данные способствуют расширению представлений о молекулярно-генетических механизмах формирования ХКХ. Разработанная модель прогнозирования интенсивности послеоперационного болевого синдрома у больных ХКХ на основе генетических и клинико-лабораторных данных может быть использована в практической деятельности врачей анестезиологов хирургических стационаров. Результаты исследования используются в учебном процессе в ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» и в практической деятельности врачей анестезиологов Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа.

Положения, выносимые на защиту:

1. Генетические полиморфизмы интерлейкинов и их комбинации ассоциированы с формированием ХКХ.

2. Вклад генов-кандидатов в подверженность к ХКХ у мужчин и женщин различается.

3. Морфологические характеристики желчного пузыря и клинико-лабораторные показатели больных ХКХ связаны с молекулярно-генетическими маркерами.

4. Генетические варианты интерлейкинов ассоциированы с интенсивностью болевого синдрома в раннем послеоперационном периоде у больных ХКХ.

Апробация работы. Результаты исследования представлены и обсуждены на: XIV Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием) «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье» (Санкт-Петербург,

2011), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011), 76-ой Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2011), VII Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2012), 77-ой Российской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 80-летию Башкирского государственного медицинского университета «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2012), IV Международной научной конференции SCIENCE4HEALTH 2012 (Москва,

2012), XIII-ой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке», посвященной 25-летию Кировской государственной медицинской академии (Киров, 2012), 40-ой конференции молодых ученых и 64-ой студенческой научной конференции Смоленской государственной медицинской академии (с международным участием) (Смоленск, 2012), III международной научно-практической конференции «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине» (Казань, 2012), XVI Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием) «Фундаментальная наука и клиническая медицина -человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2013), VIII Международной (XVII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2013), Х научной конференции «Генетика человека и патология: проблемы эволюционной медицины» (Томск, 2014).

Личный вклад автора. Личный вклад автора заключается во включенном участии на всех этапах исследования: формирование выборки

больных ХКХ и контрольной группы, проведение молекулярно-генетического исследования, генетико-статистическая обработка, оценка и резюмирование полученных данных. Автором лично подготовлены основные публикации по материалам диссертации, проведена апробация результатов работы, написана и оформлена рукопись.

Печатные работы. По результатам исследования опубликовано 14 работ, из них 2 в журналах из перечня ВАК.

Глава I. Обзор литературы 1.1. Молекулярные основы этиопатогенеза хронического калькулезного

холецистита

Хронический калькулезный холецистит это полиэтиологическое заболевание, характеризующееся образованием конкрементов в желчном пузыре или в желчных протоках. Выделяют два основных механизма образования желчных камней - обменный и воспалительный [Григорьева И.Н., 2000; Никитенко Т.М., 2006; Полунина Т.Е., 2005].

Обменный механизм включает в себя одномоментное наличие трех основных факторов: перенасыщенной холестерином желчи, усиленной нуклеации и низкой сократительной способности желчного пузыря [Дадвани С.А. и др., 2009].

Перенасыщенная холестерином желчь образуется при нарушении сложных биохимических процессов. Холестерин, практически нерастворимый в воде, находится в растворенном состоянии в желчи благодаря ее мицеллярному строению и наличию в составе мицелл желчных солей и лецитина. Известно, что печень является основным органом, осуществляющим синтез холестерина, и единственным органом, способным выделять холестерин из организма в виде холестерина желчи и желчных кислот. Холестерин синтезируется в печени под контролем ГМГ-КоА-редуктазы, усиление активности которой, приводит к увеличению синтеза холестерина. Полагают, что изменения в метаболизме холестерина могут непосредственно сказываться на уровне секреции желчных кислот и холестерина в желчь, влияя таким образом на литогенность желчи. Причиной гиперсекреции холестерина могут быть увеличение числа рецепторов, расположенных на мембранах печеночных клеток, регулирующих транспорт холестерина из крови в печень и предотвращающих гиперхолестеринемию [Ильченко А.А., 2004; Ветшев П.С., 1998].

Увеличение синтеза холестерина может осуществляться и путем ауторегуляции активности другого ключевого фермента синтеза желчных кислот из холестерина - CYP7A1. Установлено, что при увеличении

содержания холестерина более чем на 2% от суммарного рациона увеличивается активность СУР7А1. Это осуществляется за счет стимуляции ядерных рецепторов LXR, участвующих в регуляции экспрессии гена, кодирующего активность этого фермента. [Chiang J.Y. et al., 2001; Вовк Е.И., 2010].

Билиарные фосфолипиды составляют 15-20% желчи, при этом большая их часть (95%) представлена диацилфосфатидилхолинами (лецитинами). Лецитины необходимы для увеличения растворимости холестерина и предохранения билиарного дерева от повреждения желчными солями [Russell D.W., 2003].

Желчные кислоты (тригидроксихолевая, дигидроксихолевая) являются третьим важным фактором состава желчи, определяющим растворимость в ней холестерина. Синтез желчных кислот осуществляется печенью из холестерина при участии фермента холестерол-7-альфа-гидроксилазы. Уменьшение пула желчных кислот ведет к повышению литогенности желчи. Это может быть связано с дисрегуляцией синтеза, нарушением энтерогепатической циркуляции желчных кислот, усиленным их выведением из организма [Ильченко А.А. и др., 2007].

При энтерогепатической циркуляции конъюгированные или деконъюгированные желчные кислоты повторно поступают в гепатоцит. Происходит их активный транспорт из портальной крови с помощью белков NTCP (SLC10А1) и ОАТР (SLC21), которые ассоциированны с синусоидальной мембраной гепатоцита. В цитозоле происходит конъюгация желчных кислот с глицином или таурином, что делает их растворимыми в воде (даже при рН<7) и менее токсичными для гепатоцитов и холангиоцитов. Соли желчных кислот переносятся в первичные желчные канальцы через каналикулярную мембрану гепатоцита, также за счет действия активного белка-переносчика BSEP (ABCB11). В процессе энтерогепатической циркуляции происходит потеря желчных кислот с фекалиями, которая составляет около 5% в сутки (около 500мг/сут) от общего пула, и это количество ежедневно синтезируется в печени

заново. Более активный синтез желчных кислот происходит в гепатоцитах III зоны печеночной дольки, а желчные кислоты, реабсорбируемые из кишечника и плазмы, собираются в гепатоцитах перипортальной зоны [Lefebvre P. et в1., 2009; Вовк Е.И., 2010].

В физиологических условиях холестерин солюбилизируется мицеллами и везикулами. Они являются достаточно стойкими образованиями и играют важную роль в транспорте холестерина желчью. В норме в результате абсорбции и секреции воды, изменения концентрации липидов в желчном пузыре постоянно происходит переход везикул в мицеллы и обратно. В ненасыщенной желчи основная часть холестерина находится в составе простых и смешанных мицелл. По мере насыщения и перенасыщения желчи холестерином все большее его количество переходит в везикулы, которые примерно в 10 раз крупнее мицелл. При этом однослойные везикулы соединяются в многослойные (мультимицеллярные везикулы или липосомы), которые представляют суспензию жидких кристаллов. Последние в результате сокращения желчного пузыря выводятся в двенадцатиперстную кишку. Однако этого не происходит при нарушении сократительной способности желчного пузыря, что способствует образованию твердых кристаллов холестерина [Дадвани С.А. и др., 2009; ^^^г M. й б1., 2010].

Первым этапом камнеобразования в желчи, перенасыщенной холестерином является нуклеация. При данном конденсационном и агрегационном процессе, в желчи образуются микроскопические кристаллы моногидрата холестерина. Одним из наиболее важных, среди идентифицированных пронуклеарных факторов, является муцин-гликопротеиновый гель. В норме муцин постоянно секретируется желчным пузырем, однако, если желчь становится литогенной, его секреция увеличивается. Муцин-гликопротеиновый гель, плотно прилегающий к слизистой оболочке желчного пузыря, захватывает микрокристаллы холестерина и слипшиеся везикулы, которые из-за перенасыщения холестерином, представляют собой суспензию жидких кристаллов. В

последствии, снижение сократительной способности желчного пузыря, приводит к образованию из везикул твердых кристаллов [Ветшев П.С. и др., 1998; Chiang J.Y., 2004].

Соли кальция играют в этом процессе своеобразную, связывающую роль. Фосфат, билирубинат и карбонат кальция, также могут выступать в роли начальных ядер для кристаллизации холестерина.

Мелкие кристаллы холестерина, до формирования конкрементов, способны поступать в кишечник с током желчи, поэтому нарушение сократительной способности желчного пузыря является предрасполагающим фактором к образованию камней [Dowling R.H., 2000; Ильченко А.А., 2004].

К концентрации желчи в желчном пузыре приводит всасывание слизистой оболочкой Na, Cl, HCO. Слизистая оболочка желчного пузыря обладает одной из наиболее выраженных в организме способностью к абсорбции воды. Благодаря активному транспорту натрия и пассивной абсорбции воды объем желчи в органе уменьшается на 80-90%. При этом, фактически непроницаемая для холестерина, билирубина и желчных кислот, стенка желчного пузыря, обуславливает сгущение желчи, и увеличение концентрации ее основных компонентов в 5-10 раз. Концентрирование желчи положительно влияет на формирование везикул [Ветшев П.С., 1998; Дадвани С.А. и др., 2009].

Механизм гипомоторной дискинезии желчного пузыря при желчнокаменной болезни остается до конца невыясненным. Снижение сократительной способности связывают с нарушением нервного контроля за опорожнением желчного пузыря (парасимпатическая система усиливает его сократимость, симпатическая - релаксацию), изменением гормональной регуляции (снижение уровня холецистокинина), непосредственным влиянием холестерина на сарколемную мембрану гладкой мускулатуры стенки желчного пузыря. Усиливают сокращение желчного пузыря бомбезин, секретин и гастрин. Тормозят его сокращение кальцитонин, глюкагон,

вазоинтестинальный пептид, панкреатический пептид и антихолецистокинины [Ветшев П.С., 1998].

Сохраненная сократительная функция желчного пузыря обеспечивает постоянное опорожнение его содержимого, в том числе и от билиарного сладжа, способного спровоцировать процесс камнеобразования. Образование билиарного сладжа наблюдается, например, при повреждении спинного мозга, длительном парентеральном питании и голоде, приеме октреатида (сандостатина) [Ильченко А.А., Вихрова Т.В., 2003].

Важное значение в развитии ХКХ имеет воспалительный механизм. При этом происходят воспалительно-дистрофические и склеротические процессы в стенке желчного пузыря при участии иммунокомпетентных клеток, миграция нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов в слизистую оболочку, и высвобождение медиаторов тканевого повреждения [Царегородцева Т.М., 2003, 2009; Никитенко Т.М., 2006].

Воспалительно-дистрофические изменения слизистой оболочки желчного пузыря, могут вызывать различные факторы: инфекция (кокки, кишечная палочка, другие микробные факторы); патогенная флора, попавшая в желчный пузырь из кишечника, а также с током крови или лимфы из очага воспаления (хронический тонзиллит, пародонтоз, аппендицит, пиелит, правосторонний аднексит и др.); заболевания желудочно-кишечного тракта [Лейшнер У., 2001; Короваев В.М., 2005].

Комплекс цитокинов на первых этапах воспалительного процесса обеспечивает общность механизмов его развития, не зависящую от характера повреждающего агента. Тканевые макрофаги в очаге воспаления в течение нескольких часов после воздействия патогенов запускают синтез цитокинов, которые стимулируют функцию всех иммунных клеток, экспрессируют их рецепторы, активируют синтез молекул адгезии эндотелиальными клетками и лейкоцитами, а также синтез факторов роста [Шичкин В.П., 1998]. Кроме этого, происходит выброс низкомолекулярных медиаторов воспаления

(простагландинов, гистамина и др.), определяющих развитие воспалительного ответа в полной мере [Симбирцев А.С., 2013].

Инициация острой воспалительной реакции происходит вследствие активации оседлых макрофагов и секреции провоспалительных цитокинов: IL-1, IL-6 [Титов В.Н., 2003, Ernest H.S. et al, 2001]. Под влиянием IL-1 запускается действие локального иммунного ответа, что обуславливает вовлечение большей части клеток-эффекторов воспаления в устранение патогена и регенерацию целостности ткани [Данилов Л.Н. и др., 2003].

В результате медиаторной реакции происходят изменения русла микроциркуляции, миграция лейкоцитов и их хемотаксис в стенку желчного пузыря [Царегородцева Т.М., 2003; Никитенко Т.М., 2006; Майборода А.А. и др., 2006].

Сосудистые реакции воспаления начинаются с вазоконстрикции, осуществляемой тромбоксаном А2 [Лысикова М. и др., 2004] и катехоламинами (норадреналин) [Титов В.Н., 2003], после которой происходит, вызванная оксидом азота, вазодилатация. Продукция оксида азота осуществляется эндотелиальной NO-синтазой в ответ на стимуляцию эндотелия провоспалительными цитокинами (IL-1, IL-6), и брадикинином, который, повышая сосудистую проницаемость, стимулирует развитие отека слизистой оболочки желчного пузыря [Лысикова М. и др., 2004]. В результате отека, происходит изменение pH в кислую сторону. Стенка пузыря уплотняется, слизистая оболочка атрофируется вследствие образования полиповидных изменений складок.

Участвующие в ноцицепции сенсорные пептидергические нервные волокна, выделяют сенсорные нейропептиды (субстанция Р, пептид гена, родственного кальцитонину), которые обладают мощным сосудорасширяющим эффектом, способны индуцировать на поверхности лейкоцитов и эндотелиоцитов экспрессию молекул межклеточной адгезии, усиливать накопление в очаге воспаления нейтрофилов, макрофогов, содержащих холестерин и липиды. Происходит нарушение адсорбционно-секреторной и

моторной функции желчного пузыря. Стенка желчного пузыря выделяет слизь, содержащую гликопротеид [Титов В.Н., 2003; Шубич М.Г., Авдеева М.Г., 1997].

Поддержание воспалительного процесса происходит за счет вторичной продукции цитокинов. Повторный синтез провоспалительных интерлейкинов 1Ь-1, 1Ь-6, 1Ь-8 увеличивает адгезивную, хемотоксическую, цитотоксическую активность, стимулирует синтез биологически активных веществ и белков острой фазы. Данные процессы нарушают микроциркуляцию, что приводит к развитию гиперемии и некробиоза. Продукция противовоспалительных интелейкинов 1Ь-4, 1Ь-10 активирует фагоцитоз поврежденных клеток, утилизацию деструктивного материала, способствует процессам регенерации, ангиогенеза, восстановления эпителиального слоя, росту фиброзной ткани. Воспалительно-дистрофические и склеротические процессы в стенке желчного пузыря способствуют отложению в комочках слизи холестерина. В желчи появляются положительно заряженные мукоидные и белковые вещества, которые сливаются с отрицательно заряженной коллоидной группой (комплекс холестерина, желчных кислот и мылов). В результате слияния и роста комочков происходит образование холестериновых желчных камней, а дальнейшие процессы перекристаллизации приводят к формированию микро-, а затем макротрещин, через которые пигменты попадают внутрь камня, образуя его ядро [Afdhal К, 2000; Мараховский Ю.Х., 2003]. Образовавшиеся конкременты оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку, что влечет за собой задержку и неполную эвакуацию желчи, ее застой и последующее расширение органа, что приводит к развитию и поддержанию хронического воспаления [Vishnoi М. еt al.,2007].

Литературные материалы по этиопатогенезу ХКХ могут быть представлены в виде следующей схемы (рис. 1).

Рис. 1 Схематичное изображение этиопатогенеза ХКХ (составлено по Мараховскому Ю.Х., 2003; Ильченко А.А., 2004)

Согласно многочисленным исследованиям, важными факторами риска развития ЖКБ являются: избыточная масса тела [Singh V. et al., 2001], возраст [Kratzer W. et al., 1999], женский пол [Мараховский Ю.Х., 2003], уровень социально-экономического статуса [Serra I. et al., 2002], ятрогенные факторы [Paigen B., Carey M.C., 2002].

Избыточная масса является одним из важных факторов формирования ХКХ. Выявлено, что у лиц с патологическим ожирением в желчь секретируется в 3 раза больше холестерина, чем у здоровых людей, и в 2 раза больше, чем у больных ХКХ, не страдающих ожирением. Перенасыщение желчи холестерином является одной из причин образования конкрементов в желчном пузыре [Singh V. et al., 2001; Григорьева И.Н., 2000].

Другим важным фактором риска развития ХКХ является возраст, так как с годами секреция холестерина в желчь возрастает, а синтез желчных кислот снижается за счет уменьшения активности CYP7A1. Так, в группе индивидуумов моложе 50 лет, частота ЖКБ составляет 7-11%, среди лиц 60-70 лет - 15-25%, а у людей старше 80 лет распространенность ЖКБ достигает 3040% [Kratzer W. еt al., 1999; Лисицын Ю.П., 2002].

Также предопределяющим фактором формирования ХКХ является женский пол. Так, литогенность желчи, приводящая к образованию камней, увеличивается при беременности, приеме пероральных контрацептивов, эстрогензаместительной гормональной терапии. Установлено, что женщины страдают данным заболеванием в 2-4 раза чаще, чем мужчины, однако, к 70 годам эта разница практически исчезает [Мараховский Ю.Х., 2003].

Многие авторы указывают, что особенности питания: чрезмерное употребление жирной пищи с высоким содержанием холестерина и рафинированных углеводов, малоподвижный образ жизни тоже повышают риск формирования ХКХ [Serra I. et al., 2002, Маев И.В., 2004].

Таким образом, анализируя литературные данные можно заключить, что на развитие ЖКБ и ХКХ оказывают влияние различные факторы, а в патогенезе

хронического калькулезного холецистита важная роль отводится воспалительным механизмам, в реализацию которых вовлечены интерлейкины, оказывающие как провоспалительный, так и противовоспалительный эффекты. Поэтому в следующем разделе работы нами будут детально рассмотрены молекулярно-генетические и медико-биологические характеристики интерлейкинов.

1.2. Интерлейкины и их рецепторы: молекулярно-генетические характеристики и медико-биологические эффекты

Интерлейкины - большая группа цитокинов (от 1Ь-1 до 1Ь-18), синтез которых, осуществляется в основном ^клетками. В некоторых случаях синтезировать интерлейкины могут мононуклеарные фагоциты или другие тканевые клетки. Функции этих цитокинов очень разнообразны, однако большинство из них являются активаторами деления или дифференцировки других клеток, при этом каждый интерлейкин действует на отдельную группу клеток, экспрессирующую специфичные для него рецепторы. Они являются растворимыми пептидами, сильными иммунорегуляторами местной реакции, их функции зависят от действия других физиологически активных пептидов и гормонов: эндотелина, брадикинина, пролактина [Tsukagoshi К, 1995].

Среди интерлейкинов, оказывающих влияние на формирование и прогрессирование ХКХ важное значение имеют: ¡Ь-1Л, 1Ь-1Б, ¡Ь-4, ¡Ь-5, ¡Ь-6, И-8, И-9, И-10 [Ковалева О.Н. и др., 2001; Громова А.Ю. и др., 2005].

Интерлейкин-1 (1Ь-1) - является цитокином, медиатором воспаления и иммунитета. В синтезе 1Ь-1 участвуют многие клетки организма, в первую очередь активированные макрофаги, кератиноциты, стимулированные B-клетками и фибробластами [Apostolakis S. et 2008].

Кроме 1Ь-1А и 1Ь-1В к группе интерлейкинов-1 относится антагонист рецептора интерлейкина-1 1Ь-1Яа и два рецептора 1Ь-1Ш и 1Ь-1Я11. Кодируют 1Ь-1А и 1Ь-1В разные (хотя и тесно сцепленные) гены, различающиеся по структуре и рH (5,0 для 1Ь-1А и 7,0 для 1Ь-1В). Их белковая структура

гомологична лишь на 26%, но несмотря на это, IL-1A и IL-1B конкурируют за один и тот же рецептор. IL-1B является преобладающей формой IL-1. IL-1A и IL-1B обладают сходными биологическими свойствами [Dinarello C.A.; 1997; Barland C.O. et al., 2004].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Черкашина Ольга Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аллельный полиморфизм гена IL10 при эндометриозе [Текст] / Н. С. Меньшикова, А. С. Юрченко, Е. Б. Ильяди [и др.] // Науки о человеке : сб. ст. по материалам XII рос. конгр. молодых ученых с междунар. участием, Томск, 26-27 мая 2011 г. / СибГМУ ; под ред. Л. М. Огородовой, Л. В. Капилевича. -Томск, 2011. - С. 48-49.

2. Аллельный полиморфизм генов про- и противовоспалительных цитокинов при инфаркте миокарда в европеоидной популяции мужчин [Текст] / В. И. Коненков, И. Г. Ракова, В. Н. Максимов [и др.] // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - № 2. - С. 56-62.

3. База знаний по биологии человека [Электронный ресурс] / разраб. А. А. Александров. - Москва, 1990-2011. - Режим доступа: кйр:/^итЫо.ги.

4. Батаева, Е. П. Роль полиморфизмов генов IL-4 (С589Т) и TNF-альфа ^308А) в патогенезе острого постстрептококкового гломерулонефрита и пиелонефритов у детей [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед.наук : 14.03.03 / Е. П. Батаева. - Чита, 2010. - 22 с.

5. Билиарная недостаточность [Текст] / В. А. Максимов, А. Л. Чернышев, С. Е. Бунтин [и др.] // Экспертная и клиническая гастроэнтерология. - 2004. -№ 1. - С. 61. - (Тезисы докладов IV съезда научного о-ва гастроэнтерологов России, Москва, 3-6 февр. 2004 г.).

6. Блок, Б. УЗИ внутренних органов [Текст] / Б. Блок ; пер. с нем. под общ. ред. А. В. Зубарева. - 2-е изд. - Москва : Медпресс-информ, 2007. - 256 с.

7. Болезни печени и желчевыводящих путей [Текст] : руководство для врачей / гл. ред. В. Т. Ивашкин. - Москва : М-Вести, 2002. - 416 с.

8. Бычковских, В. А. Цитокиновый статус больных хроническим пиелонефритом единственной почки в раннем послеоперационном периоде при использовании в комплексной терапии иммуномодулятора Бестим [Текст] / В. А. Бычковских // Цитокины и воспаление. - 2011. - Т. 10, № 1. - С. 60-64.

9. Вахрушев, Я. М. Опыт консервативного лечения пациентов с желчнокаменной болезнью [Текст] / Я. М. Вахрушев, Н. А. Хохлачева. -Ижевск : Ижев. гос. мед. акад., 2011. - 144 с.

10. Вейр, Б. Анализ генетических данных: дискрет. генет. признаки [Текст] / Б. Вейр ; пер. с англ. Д. В. Зайкина [и др.] ; под ред. Л. А. Животовского, А. И. Пудовкина. - Москва : Мир, 1995. - 400 с.

11. Ветшев, П. С. Желчнокаменная болезнь [Текст] / П. С. Ветшев, О. С. Шкроб, Д. Г. Бельцевич. - Москва : Мед. газ., 1998. - 192 с. -(Интеллектуальноемкие технологии ; вып. 10).

12. Вихрова, Т. В. Роль литолитической терапии в лечении заболеваний желчевыводящих путей [Текст] / Т. В. Вихрова // Российский гастроэнтерологический журнал. - 1998. - № 4. - С. 86-87.

13. Влияние рецепторного антогониста 1Ь-1 на развитие оксидативного стресса в легких [Текст] / Л. Н. Данилов, Е. С. Лебедева, И. В. Двораковская [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 14-20.

14. Вовк, Е. И. Желчнокаменная болезнь в XXI веке: лечение или профилактика [Текст] / Е. И. Вовк // Справочник поликлинического врача. -2010. - № 12. - С. 49-53.

15. Вовлеченность генов сигнальных молекул цитокинов в патогенезе бронхиальной астмы и опистархоза [Текст] / И. В. Салтыкова, М. Б. Фрейдин, Е. Ю. Брагина [и др.] // Якутский медицинский журнал. - 2009. - № 2. - С. 121123.

16. Воротынцев, А. С. Современные представления о диагностике и лечении желчнокаменной болезни и хронического калькулезного холецистита [Текст] / А. С. Воротынцев // Лечащий врач. - 2012. - № 2. - С. 54-58.

17. Газизова, Г. Р. Роль воспалительных цитокинов при диабетической нефропатии у беременных с сахарным диабетом 1 -го типа [Текст] / Г. Р. Газизова // Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т. 94, № 1. - С. 105-110.

18. Галактионов, В. Г. Иммунология [Текст] / В. Г. Галактионов. - 3-е изд., испр. и доп. - Москва : Академия, 2004. - 520 с. - (Высш. проф. образование. Естеств. науки).

19. Галкин, В. А. Поликлинический центр профилактики холелитиаза [Текст] : учеб.-метод. пособие / В. А. Галкин ; ММА им. И. М. Сеченова. - Москва : ММА им. И. М. Сеченова, 2000. - 23 с.

20. Галкин, В. А. Профилактика холелитиаза в практике терапевта поликлиники [Текст] / В. А. Галкин // Терапевтический архив. - 2007. - Т. 79, № 1. - С. 6-12.

21. Гальперин, Э. И. Что должен делать хирург при повреждении желчных протоков [Текст] / Э. И. Гальперин // 50 лекций по хирургии / под ред. В. С. Савельева. - Москва, 2003. - С. 228-234.

22. Генетические и иммунологические маркеры воспалительного процесса при муковисцидозе у детей [Текст] / Е. И. Кондратьева, М. А. Скачкова, А. А. Рудко [и др.] // Лечащий врач. - 2008. - № 1. - С. 78-80.

23. Генные сети липидного метаболизма [Текст] / Н. А. Колчанов, М. И. Воевода, Т. Н. Кузнецова [и др.] // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - № 2. - С. 2942.

24. Гинтер, Е. К. Эволюция представлений о генетической природе мультифакториальных заболеваний [Текст] / Е. К. Гинтер // Медицинская генетика. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 146-156.

25. Горбунов, А. Ю. Заболеваемость холелитиазом в Удмуртской Республике и клинико-патогенетическое обоснование консервативного лечения [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.04 / А. Ю. Горбунов. - Ижевск, 2014. - 44 с.

26. Григорьева, И. Н. Высокий уровень ЛП (а) - независимый от возраста фактор риска желчнокаменной болезни [Текст] / И. Н. Григорьева, А. В. Тихонов, А. Н. Рябиков // Новые направления в клинической медицине : материалы всерос. конф., Ленинск-Кузнецкий, 15-16 июня 2000 г. / Сиб. отд-

ние АМН, Департамент охраны здоровья населения Кемер. обл., Гос. науч.-клин. центр охраны здоровья шахтеров. - Ленинск-Кузнецкий, 2000. - С. 36-37.

27. Громова, А. Ю. Полиморфизм генов семейства ГЬ-1 человека [Текст] / А. Ю. Громова, А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 2.

- С. 3-12.

28. Демин, С. С. Клиническое значение генетических полиморфизмов факторов некроза опухоли и их рецепторов при хроническом калькулезном холецистите [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 03.02.07 / С. С. Демин. -Белгород, 2010. - 131 с.

29. Евсеева, И. В. Установление в условиях поликлиники генетического риска развития хронического холецистита [Текст] / И. В. Евсеева // Терапевтический архив. - 1994. - Т. 66, № 1. - С. 67-70.

30. Евтушенко, Е. Г. Малоинвазивное хирургическое лечение острого холецистита с наличием большого кармана Гартмана, сращенного с желчными путями [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.27 / Е. Г. Евтушенко. -Ульяновск, 2009. - 20 с.

31. Елисеенко, А. В. Желчнокаменная болезнь и факторы риска: клинико-эпидемиол. исслед. [Текст] / А. В. Елисеенко, Н. А. Куделькина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - Т. 12, № 5.

- С. 366. - (Материалы Восьмой Рос. гастроэнтерол. недели, Москва, 18-21 нояб. 2002 г.).

32. Желчнокаменная болезнь [Текст] : [руководство] / С. А. Дадвани, П. С. Ветшев, А. М. Шулутко [и др.]. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 176 с. - (Б-ка врача-специалиста. Хирургия. Гастроэнтерология).

33. Желчнокаменная болезнь и другие нарушения билиарного тракта [Текст] : материалы науч. -практ. конф. для врачей, прошедшей в рамках Междунар. выставки «Сибздравоохранение - 2006» / Иркутск. гос. мед. ун-т и др. ; под ред. А. Н. Калягина. - Иркутск : Иркутск. гос. мед. ун-т, 2006. - 47 с.

34. Животовский, Л. А. Статистические методы анализа частот генов в природных популяциях [Текст] / Л. А. Животовский // Теоретическая

популяционная генетика : [сб. ст.] / науч. ред. Ю. М. Свирежев. - Москва, 1983. - С. 76-104. - (Итоги науки и техники / ВИНИТИ. Сер. «Общая генетика» ; т. 8).

35. Жигалова, М. Ф. Новые желчегонные средства в лечении больных с заболеваниями печени и желчевыводящих путей [Текст] / М. Ф. Жигалова // Российский гастроэнтерологический журнал. - 2001. - № 2. - С. 124.

36. Иванченкова, Р. А. Желчные кислоты в лечении заболеваний желчевыводящих путей [Текст] / Р. А. Иванченкова, Н. А. Шарашкина // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003. - № 2-3. - С. 67-68. -(Материалы 5 Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург -Гастро-2003»).

37. Иванченкова, Р. А. Хронические заболевания желчевыводящих путей [Текст] / Р. А. Иванченкова. - Москва : Атмосфера, 2006. - 416 с.

38. Ивашкин, В. Т. Гастроэнтерология ХХ1 века [Текст] / В. Т. Ивашкин, Т. Л. Лапина // Русский медицинский журнал. - 2000. - № 17. - С. 697-703.

39. Ильченко, А. А. Болезни желчного пузыря и желчных путей [Текст] : руководство для врачей / А. А. Ильченко. - 2-е изд. - Москва : Мед. информ. агентство, 2011. - 877 с.

40. Ильченко, А. А. Желчнокаменная болезнь [Текст] / А. А. Ильченко. -Москва : Анахарсис, 2004. - 200 с.

41. Ильченко, А. А. Проблема билиарного сладжа [Текст] / А. А. Ильченко, Т. В. Вихрова // Клиническая медицина. - 2003. - Т. 81, № 8. - С. 17-22.

42. Имангулова, М. М. Полиморфизм кластера гена интерлейкина-1 у больных туберкулезом легких [Текст] / М. М. Имангулова, А. Р. Бикмаева, Э. К. Хуснутдинова // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 36-41.

43. Интерлейкины при хронических заболеваниях органов пищеварения / Т. М. Царегородцева, М. М. Зотина, Т. И. Серова // Терапевтический архив. - 2003. -Т. 75, № 2. - С. 7-9.

44. Казакова, Л. Г. Современные аспекты литогенеза при желчнокаменной болезни. Ч. 2 [Текст] / Л. Г. Казакова // Вестник новых медицинских технологий. - 2001. - Т. 8, № 1. - С. 72-75.

45. Калимуллина, Д. Х. Полиморфизм промоторной области (-1740/С) гена ГЬ-6 и выживаемость при множественной миеломе [Текст] / Д. Х. Калимуллина,

A. Б. Бакиров, Т. В. Викторова // Российский биотерапевтический журнал. -2004. - Т. 3, № 3. - С. 32-36.

46. Калмыкова, Е. В. Исследование ассоциаций полиморфных маркеров генов интерлейкинов с хроническим гломерулонефритом [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 03.00.15 / Е. В. Калмыкова. - Белгород, 2009. - 135 с.

47. Ковалева, О. Н. Биологические эффекты интерлейкина-1 [Текст] / О. Н. Ковалева, Т. Н. Амбросова // Врачебная практика. - 2001. - № 2. - С. 94-98.

48. Консервативная терапия желчекаменной болезни [Текст] / И. В. Маев, А. А. Самсонов, Е. Ю. Плотникова [и др.] // Фарматека. - 2010. - № 12. - С. 61-65.

49. Короваев, В. М. Желчнокаменная болезнь в вопросах и ответах [Текст] /

B. М. Короваев. - Санкт-Петербург : Вектор, 2005. - 192 с. - (Домашняя энцикл. здоровья).

50. Корячкин, В. А. Анестезия и интенсивная терапия [Текст] : справ. / В. А. Корячкин, В. И. Страшнов. - Санкт-Петербург : С.-Петерб. мед. изд-во, 2004. -465 с. - (Б-ка врача анестезиолога).

51. Коханенко, Н. Желчнокаменная болезнь [Текст] / Н. Коханенко, А. Глебова // Медицинская газета. - 2011. - 2 марта. - С. 8-9.

52. Лазебник, Л. Б. Факторы риска болезней органов пищеварения [Текст] / Л. Б. Лазебник, Э. Я. Селезнева // Качество жизни. Медицина. - 2004. - № 2. -

C. 9-11.

53. Лейшнер, У. Практическое руководство по заболеваниям желчных путей [Текст] : пер. с нем. / У. Лейшнер. - Москва : Гэотар-Медиа, 2001. - 264 с.

54. Ли, Ч. Введение в популяционную генетику [Текст] / Ч. Ли ; пер. с англ. Е. А. Салменковой, Е. Я. Тетушкина ; под ред. Ю. П. Алтухова, Л. А. Животовского. - Москва : Мир, 1978. - 555 с.

55. Лисицын, Ю. П. Здравоохранение в 20 веке [Текст] : моногр. / Ю. П. Лисицын. - Москва : Медицина, 2002. - 216 с.

56. Логинов, А. С. Терапия желчнокаменной болезни [Текст] / А. С. Логинов // Российский гастроэнтерологический журнал. - 1998. - № 3. - С. 48-50.

57. Лысикова, М. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов [Текст] / М. Лысикова, М. Вальд, З. Масиновски // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 3. - С. 48-53.

58. Ляшенко, А. А. К вопросу о систематизации цитокинов [Текст] / А. А. Ляшенко, В. Ю. Уваров // Успехи современной биологии. - 2001. - Т. 121, № 6. - С. 589-603.

59. Маев, И. В. Достижения молекулярной генетики в области гастроэнтерологии [Текст] / И. В. Маев, В. М. Говорун // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2004. - Т. 4, № 3. - С. 1321.

60. Мараховский, Ю. Х. Желчнокаменная болезнь: современное состояние проблемы [Текст] / Ю. Х. Мараховский // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003. - Т. 13, № 1. - С. 8192.

61. Механизмы регуляции клеточных реакций в очаге асептического воспаления [Текст] / С. Н. Серебренникова, И. Ж. Семинский, И. В. Клименков [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - Иркутск, 2012. - Т. 108, № 1. - С. 71-73.

62. Морфологическая характеристика хронического холецистита по данным операционного материала [Текст] / О. Е. Богатырева, А. А. Ильченко, В. В. Гуляев [и др.] // Успехи теоретической и клинической медицины. - Москва, 1999. - Вып. 3: Материалы III научной сессии Российской медицинской академии последипломного образования : [сб. ст.] / Рос.мед. акад. последиплом. образования ; отв. ред. Л. К. Мошетова. - С. 258-259.

63. Никитенко, Т. М. Показатели литогенности желчи, липидов сыворотки крови и воспаление слизистой желчного пузыря у женщин с холестериновой

желчнокаменной болезнью [Текст] / Т. М. Никитенко // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2006. - Т. 26, № 4. - С. 160-163.

64. Окороков, А. Н. Диагностика болезней внутренних органов [Текст] : в 3 т. / А. Н. Окороков. - Москва : Мед. лит. - Т. 1: Диагностика болезней органов пищеварения. - 560 с. - (Руководство).

65. Оценка ассоциации полиморфизма Т113М гена (IL9) с бронхиальной астмой [Текст] / В. П. Пузырев, О. А. Салюкова, Л. М. Огородова // Генетика. -2000. - № 4: Человек и лекарство. - С. 559-561.

66. Паунова, С. С. Роль цитокинов в развитии нефропатий у детей [Электронный ресурс] / С. С. Паунова, А. Г. Кучеренко, Х. М. Макаров // Нефрология и диализ. - 1999. - Т. 1, № 2-3. - Режим доступа: http: //пеЁго .ги/та§а2те/агйс1е .php?id=4243.

67. Полиморфизм гена интерлейкина-8 у больных язвенной болезнью и хроническим гастритом, ассоциированными с НеНсоЬа^ег ру1оп [Электронный ресурс] / И. В. Маев, А. Н. Казюлин, Ю. А. Кучерявый [и др.] // Новости медицины и фармации. - 2008. - № 264: Гастроэнтерология. - Режим доступа: http: //www.mif-иа. сот/агсЫуе/агйс1е/6353.

68. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков, TNFa и I1-4 у больных механической желтухой / С. В. Тарасенко, А. А. Натальский, А. А. Никифоров [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 51-56.

69. Полунина, Т. Е. Диагностика и лечение желчнокаменной болезни [Текст] / Т. Е. Полунина, И. В. Маев // Сопsi1iummеdiсum. - 2012. - T. 14, № 8. - С. 32-35.

70. Полунина, Т. Е. Желчнокаменная болезнь [Текст] / Т. Е. Полунина // Лечащий врач. - 2005. - № 2. - С. 34-38.

71. Полушин, Ю. С. Анестезиология и реаниматология [Текст] / Под общ. ред. Ю. С. Полушина. - СПб. : Элби-СПб. - 2004. - 720 с.

72. Проблема желчнокаменной болезни в возрастном аспекте [Текст] / А. А. Ильченко, Л. О. Шибаева, Е. В. Быстровская [и др.] // Геронтотехнологии XXI века : материалы 12-го Рос. науч. форума. - Москва, 2001. - С. 60-63.

73. Радьков, О. В. Влияние полиморфизма генов цитокинов на формирование дисфункции эндотелия при гестозе [Текст] / О. В. Радьков, М. Н. Калинкин, В. В. Заварин // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т. 9, № 3. - С. 15-18.

74. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных: применение пакета прикладных программ STАTISTIСА [Текст] / О. Ю. Реброва. - Москва : Медиа Сфера, 2006. - 305 с.

75. Роль аллельного полиморфизма гена ¡Ь-4 в иммунопатогенезе герпетической инфекции [Текст] / А. В. Чайковский, К. О. Михеева, М. А. Степанюк [и др.] // Материалы Всероссийской 68-ой итоговой студенческой научной конференции им. Н. И. Пирогова, Томск, 20-22 апреля 2009 г. / Сибир. гос. мед.ун-т ; под ред. В. В. Новицкого, Л. М. Огородовой. - Томск, 2009. - С. 320-321.

76. Роль интерлейкина-5 в регуляции воспаления у больных бронхиальной астмой [Текст] / Л. М. Огородова, О. С. Кобякова, В. П. Пузырев [и др.] // Аллергология. - 2000. - № 3. - С. 3-7.

77. Роль полиморфизма гена ¡Ьб - 174СЮ в развитии хронической НСУ-инфекции [Текст] / Н. А. Семенова, Н. В. Рязанцева, В. В. Новицкий [и др.]// Бюллетень сибирской медицины. - 2010. - Т. 9, № 5. - С. 93-97.

78. Руководство по ультразвуковой диагностике [Текст] : пер. с англ. / Всемир. организация здравоохранения (Женева) ; ред. П. Е. С. Пальмер. - Женева : ВОЗ, 2000. - 334 с.

79. Саакян, О. В. Лазерное излучение и эндобилиарная литотрипсия в хирургическом лечении осложнений желчнокаменной болезни [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.17 / О. В. Саакян. - Москва, 2011. - 149 с.

80. Сильвестрова, С. Ю. Особенности липидного обмена у больных с билиарным сладжем [Текст] / С. Ю. Сильвестрова, Т. В. Вихрова // Российский гастроэнтерологический журнал. - 2000. - № 4. - С. 147.

81. Симбирцев, А. С. Интерлейкин-8 и другие хемокины [Текст] / А. С. Симбирцев // Иммунология. - 1999. - Т. 20, № 4. - С. 9-14.

82. Симбирцев, А. С. Функциональный полимормизм генов регуляторных молекул воспаления [Текст] / А. С. Симбирцев, А. Ю. Громова // Цитокины и воспаление. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 3-10.

83. Симбирцев, А. С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека [Текст] / А. С. Симбирцев // Медицинский академический журнал. - 2013. - № 3. - С. 18-41.

84. Сиротина, С. С. Анализ роли генетических вариантов интерлейкинов в формировании предрасположенности к хроническому лимфолейкозу [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 03.02.07 / С. С. Сиротина. - Белгород, 2012. - 155 с.

85. Тимчук, Л. Э. Роль функционального полиморфизма генов 1Ь-1Ь и 1Ь-1КА в иммунопатогенезе и лечении хронического гнойного риносинусита [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед.наук : 14.00.04 : 14.00.36 / Л. Э. Тимчук. - Санкт-Петербург, 2007. - 22 с.

86. Титов, В. Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной ситемы [Текст] : обзор лит. / В. Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - № 12. - С. 3-10.

87. Учебное пособие по общей патологии (иммунный ответ, воспаление) [Текст] / А. А. Майборода, Е. Г. Кирдей, И. Ж. Семинский [и др.]. - 2-е изд., перераб. и доп. - Москва : МЕДпресс-информ, 2006. - 112 с.

88. Фрейдлин, И. С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой имммунорегуляции [Текст] / И. С. Фрейдлин // Иммунология. - 2001. - № 5. -С. 4-7.

89. Функциональный полиморфизм генов ГЬ10 и ТЫБА при туберкулезе легких [Текст] / Е. Л. Никулина, И. О. Наследникова, Н. А. Сухаленцева [и др.] // Науки о человеке : сб. ст. по материалам XII рос. конгр. молодых ученых с междунар. участием, Томск, 26-27 мая 2011 г. / СибГМУ ; под ред. Л. М. Огородовой, Л. В. Капилевича. - Томск, 2011. - С. 70-71.

90. Характер распределения аллелей генов АЫЬ-1 и !Ь-4 у больных ревматоидным артритом русской национальности, проживающих в

Челябинской области [Текст] / Д. С. Сташкевич, А. Л. Бурмистрова, Т. А. Суслова [и др.] // Успехи современного естествознания. - 2006. - № 3. - С. 5253.

91. Хемотаксический фактор IL-8 у больных внебольничной пневмонией и особенности полиморфизма его гена (мутация в локусе -251А/Т) [Текст] / Л. Ф. Азнабаева, Л. С. Козырева, Т. В. Викторова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2010. - Т. 12, № 4-5. - С. 355-360.

92. Холестероз желчного пузыря [Текст] : [руководство] / А. А. Ильченко, И. А. Морозов, С. Г. Хомерики [и др.]. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 228 с. - (Актуал. вопросы медицины).

93. Холестероз желчного пузыря. Ультразвуковая характеристика и частота его выявления при ЖКБ [Текст] / Ю. Н. Орлова, Е. В. Быстровская, В. В. Гуляев [и др.] // Российский гастроэнтерологический журнал. - 2001. - № 2. - С. 127.

94. Царегородцева Т. М. Цитокины в гастроэнтерологии [Текст] / Т. М. Царегородцева, Т. И. Серова. - Москва : Анахарсис, 2003. - 96

95. Царегородцева, Т. М. Цитокины при заболеваниях органов пищеварения [Электронный ресурс] / Т. М. Царегородцева // Регистр лекарственных средств России : энцикл. лекарств и товаров аптечного ассортимента : офиц. сайт / группа компаний РЛС. - Москва, 2009. - 28 апр. - Режим доступа: http: //www. г1впе1га/агйс1е8_426.htm.

96. Циммерман, Я. С. Клиническая гастроэнтерология [Текст] : [избр. разделы] / Я. С. Циммерман. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 413 с. - (Б-ка врача-специалиста. Гастроэнтерология. Терапия).

97. Циммерман, Я. С. Современные представления о механизмах камнеобразования в желчном пузыре и место билиарногосладжа в этом процессе [Текст] / Я. С. Циммерман // Клиническая медицина. - 2010. - Т. 88, № 5. - С. 13-19.

98. Циммерман, Я. С. Хронический холецистит и хронический панкреатит [Текст] : очерки клин. гастроэнтерологии / Я. С. Циммерман. - Пермь : Перм. мед. акад. - 2002. - Вып. 2. - 251 с.

99. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей [Текст] : [практ. руководство] : пер. с англ. / Ш. Шерлок, Дж. Дули ; гл. ред.: З. Г. Апросина, Н. А. Мухин. - Москва : ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 859 с.

100. Шичкин, В. П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии [Текст] : обзор / В. П. Шичкин // Иммунология. - 1998. - № 2. - С. 9-13.

101. Шубич, М. Г. Медиаторные аспекты воспалительного процесса [Текст] / М. Г. Шубич, М. Г. Авдеева // Архив патологии. - 1997. - Т. 59, № 2. - С. 3-8.

102. Яковенко, Э. П. Хронические заболевания внепеченочных желчевыводящих путей : диагностика и лечение [Текст] : метод. пособие для врачей / Э. П. Яковенко, П. Я. Григорьев. - Москва : Медпрактика, 2000. - 31 с.

103. Ярилин, А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии [Текст] : обзор / А. А. Ярилин // Иммунология. - 1997. -№ 5. - С. 7-14.

104. Яфаров, А. Р. Применение лазерного излучения на этапах лапароскопической холецистэктомии [Текст] : дис.... канд. мед. наук : 14.01.17 / А. Р. Яфаров. - Москва, 2010. - 116 с.

105. А Gibbs Башр1ег for 1ёеПйсайоп оf БуттеМсаПу strurtured, Брасеё БКА mоtifs with тргоуеё еБйтайоп оf Ше sigml tength [Тех!] / А. V. Бауогоу, M. S. Gе1fаnd, А. V. Gеrаsimоvа fct а1.] // ВюМогтайсБ. - 2005. - Ш. 21, № 10. - P. 2240-2245.

106. А mеtа-аnа1уsis оf суtоkinеs in А^етег^ disеаsе [Тех^ / W. Swаrdfаgеr, K. ЬапсШ^ L. ^tabu^ fct а1.] // Вю1. Psусhiаtrу. - 2010. - Ш. 68, № 10. - Р. 930941.

107. АВС оf 1^г, pаnсrеаs а^ gа11 b1аddеr [Tеxt] / еd. Ьу I. J. Bесkinghаш. -Lоndоn : BMJ Bооks, 2001. - 54 р.

108. АВСВ4 gеnе шutаtiоn-аssосiаtеd сhо1е1ithiаsis in аdu1ts [Tеxt] / О. Rоsшоrduс, В. НетеН^ P. У. Вое11е fct а1.] // Gаstrоеntеrо1оgу. - 2003. - Ш. 125, № 2. - P. 452-459.

109. Acalovschi, M. Cholesterol gallstones: from epidemiology to prevention [Text] / M. Acalovschi // Postgrad Med. J. - 2001. - Vol. 77. - P. 221-229.

110. Akerlund, J.-E. Effect of colectomy on bile composition, cholesterol saturation and cholesterol crystal formation in humans [Text] / J.-E. Akerlund, C. Einarsson // Int. J. Colorectal Dis. - 2000. - № 15. - P. 248-252.

111. Amelioration of established collagen induced arthritis by systemic IL-10 gene delivery [Text] // R. Fellowes, C. Etheridge, S. Coade [et al.] // Gene Ther. - 2000. -Vol. 7, № 11. - P. 967-977.

112. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist [Text] / I. Aksentijevich, S. L. Masters, P. J. Ferguson [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360, № 23. - P. 2426-2437.

113. An IL-6 promoter polymorphism is associated with a lifetime risk of development of Kaposi sarcoma in men infected with human immunodeficiency virus [Text] / C. B. Foster, T. Lehrnbecher, S. Samuels [et al.] // Blood. - 2000. - Vol. 96, № 7. - P. 2562-2567. №1.

114. An interleukin-6 gene promoter polymorphism influences the biological phenotype of ovarian cancer [Text] / L. A. Hefler, C. Grimm, S. Ackermann [et al.] // Cancer. Res. - 2003. - Vol. 63, № 12. - P. 3066-3068.

115. Analysis of inflammation- and atherosclerosis-related gene polymorphisms in branch retinal vein occlusion [Text] / I. Steinbrugger, A. Haas, R. Maier [et al.] // Mol. Vis. - 2009. - Vol. 15. - P. 609-618.

116. Analysis of the 5q31 33 locus shows an association between single nucleotide polymorphism variants in the IL-5 gene and symptomatic infection with the human blood fluke, Schistosoma japonicum [Text] / M. K. Ellis, Z. Z. Zhao, G. W. Montgomery [et al.] // J. Immunol. - 2007. - Vol. 179, № 12. - P. 8366-8371.

117. Apolipoprotein E polymorphism and gallstones [Text] / A. Bertomeu, E. Ros, D. Zambon [et al.] // Gastroenterology. - 1996. - Vol. 111, № 6. - P. 1603-1610.

118. Apolipoprotein E4 genotype is associated with increased lithogenic factors in gallbladder bile of patients with gallstones [Text] / M. H. Dolu, E. R. Ecrhardt, G. M. Dallinga-Thie [et al.] // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 114, suppl. 1. - P. A520.

119. Association between IL-1beta -511C/T and IL-1RA (86bp)n repeats polymorphisms and schizophrenia [Text] / R. Zanardini, L. Bocchio-Chiavetto, C. Scassellati [et al.] // J. Psychiatr. Res. - 2003. - Vol. 37, № 6. - P. 457-462.

120. Association of -31T>C and -511 C>T polymorphisms in the interleukin 1 beta (IL1B) promoter in Korean keratoconus patients [Text] / S. H. Kim, J. W. Mok, H. S. Kim [et al.] // Mol. Vis. - 2008. - № 14. - P. 2109-2116.

121. Association of common polymorphisms in inflammatory genes interleukin (IL)6, IL8, tumor necrosis factor alpha, NFKB1, and peroxisome proliferator-activated receptor gamma with colorectal cancer [Text] / S. Landi, V. Moreno, L. Gioia-Patricola [et al.] ; Bellvitge Colorectal Cancer Study Group // Cancer. Res. - 2003. -Vol. 63, № 13. - P. 3560-3566.

122. Association of FXR gene variants with cholelithiasis [Text] / S. Hirobe-Jahn, S. Harsch, O. Renner [et al.] // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. - 2014. - Sep. 18.

123. Associations of the -174 G/C interleukin-6 gene promoter polymorphism with serum interleukin 6 and mortality in the elderly [Text] / G. Ravaglia, P. Forti, F. Maioli [et al.] // Biogerontology. - 2005. - Vol. 6, № 6. - P. 415-423.

124. Bile acid synthesis is increased in Chilean Hispanics with gallstones and in gallstone high-risk Mapuche Indians [Text] / C. Galman, J. F. Miquel, R. M. Perez [et al.] // Gastroenterol. - 2004. - Vol. 126, № 3. - P. 741-748.

125. Bile acids as regulators of hepatic lipid and glucose metabolism [Text] / M. Trauner, T. Claudel, P. Fickert [et al.] // Dig. Dis. - 2010. - Vol. 28, № 1. - P. 220224.

126. Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation [Text] / M. Watanabe, S. M. Houten, C. Mataki [et al.] // Nature. - 2006. - Vol. 439, № 7075. - P. 484-489.

127. Biliary lipid composition in monozygotic and dizygotic pairs of twins [Text] / Y. Antero Kesaniemi, M. Koskenvuo, M. Vuoristo [et al.] // Gut. - 1989. - Vol. 30, № 12. - P. 1750-1756.

128. Biliary microlithiasis in patients with idiopathic acute pancreatitis and unexplained biliary pain: response to therapy [Text] / V. A. Saraswat, B. C. Sharma,

D. K. Agаrwаl [еt а1.] // J. Gаstrоеntеrоl. Hеpаtоl. - 2004. - Ш. 19, № 10. - P. 1206-1211.

129. Bi^ty prоnuсlеаting prоtеins аnd аpоlipоprоtеin E in аnd pigmеnt sto^ pаtiеnts [Tеxt] / K. J. vаn Erpесum, P. Pоrtinсаsа, M. H. Dоhlu [еt а1.] // J. Hеpаtоl. - 2003. - Vоl. 39, № 1. - Р. 7-11.

130. Bоuсhiеr, I. А. ^е fоrmаtiоn оf gаllstоnеs [Tеxt] / I. A. Bоuсhiеr // Kеiо J. Mеd. - 1992. - Ш. 41, № 1. - P. 1-5.

131. Висклег, A.M. Fаctогs influеncing Ше ргеvаlеncе оf gаllstоnеs in ^ег disеаsе: thе bеnеficiаl аnd hагmful influеncеs оf аlcоhоl [Tеxt] / A.M. Висклег // Am. J.Gаstгоеntегоl. - 2002. - Vоl. 97. - № 4. - Р. 905-909.

132. Gеndеr-sреcific аssоciаtiоn bеtwееn -1082 IL-10 рrоmоtеr роlуmоrрhism end lоngеvitу [Tеxt] / D. Lw, L. Scоlа, A. Crivеllо ^t а1.] // Gеnеs Immun. - 2002. -Ш. 3, № 1. - Р. 30-33.

133. СЫа^, J. У. Rеgulаtiоn оf bilе асid sуnthеsis: pаthwауs, Шс^Г rесеptоrs, аnd mесhаnisms [Tеxt] / J. У. Chi^g // J. Hеpаtоl. - 2004. - № 40, № 3. - Р. 539-551.

134. СЫа^, J. У. Rеgulаtiоn оf сhоlеstеrоl 7аlphа-hуdrоxуlаsе gеnе (CYP7A1) trаnsсriptiоn ЬУ thе l^r оrphаn rесеptоr (LXRаlphа) [Tеxt] / J. У. СЫа^, R. Kimmеl, D. Strоup // Gеnе. - 2001. - Vоl. 262, №1-2. - Р. 257-265.

135. сhоlеlithiаsis in prеgnаnt wоmеn: pаthоgеnеsis, prеvеntiоn аnd trеаtmеnt [Tеxt] / О. dе Bаri, T. У. Wаng, M. Liu [еt а1.] // Ann. Hеpаtоl. - 2014. -Ш. 13, № 6. - P. 728-745.

136. С^у, E. H. Cуtоkinе pаthwауs end jоint inflаmmаtiоn in rhеumаtоid апЬи^ [Tеxt] / E. H. СЬу, G. S. Pаnауi // N. Engl. J. Mеd. - 2001. - Ш. 344, № 12. - Р. 907-916.

137. Cоinhеritаnсе оf Gilbегt sуndrоmе inсrеаsеs Ше risk fоr dеvеlоping gаllstоnеs in pаtiеnts with hеrеditаrу sphеrосуtоsis ^xt] / E. M. dеl Giudiœ, S. Pеrrоttа, B. Nоbili fct а1.] // Blооd. - 1999. - Vоl. 94, № 7. - P. 2259-2262.

138. ^m^n pоlуmоrphism in intеrlеukin 6 infl^n^s survivаl оf wоmеn with оvаriаn аnd pеritоnеаl саrсinоmа [Tеxt] / R. Gаrg, M. Wоllаn, V. Gаliс [еt а1.] // GуnесоlОnсоl. - 2006. - Vоl. 103, № 3. - Р. 793-796.

139. Conn's Current Therapy 2012 / ed. by E. T. Bope, R. D. Kellerman, R. E. Rakel.

- Philadelphia, Pa. ; London : Elsevier Saunders, 2012. - 1284 p.

140. Corradini, S.G. The human gallbladder increases cholesterol solubility in bile by differential lipid absorption: A study using a new in vitro model of isolated intra -arterially perfused gallbladder [Text] / S. G. Corradini [et al.] // Hepatology. - 1998.

- Vol. 28, № 2. - P. 314-322.

141. Correlation of polymorphic variation in the promoter region of the interleukin-1 beta gene with secretion of interleukin-1 beta protein [Text] / S. K. Hall, D. G. Perregaux, C. A. Gabel [et al.] // Arthritis. Rheum. - 2004. - Vol. 50, № 6. - P. 19761983.

142. Crucial step in cholesterol homeostasis: sterols promote binding of SCAP to INSIG-1, a membrane protein that facilitates retention of SREBPs in ER [Text] / T. Yang, P. J. Espenshade, M. E. Wright [et al.] // Cell. - 2002. - Vol. 110, № 4. - P. 489-500.

143. Defective interleukin-1 receptor antagonist production is associated with resistance of acute liver graft rejection to steroid therapy [Text] / F. Conti, S. Breton,

F. Batteux [et al.] // Am. J. Pathol.- 2000. - Vol. 157, № 5. - P. 1685-1692.

144. Diet as a risk factor for cholesterol gallstone disease [Text] / A. Cuevas, J. F. Miguel, M. S. Reyes [et al.] // J. Am. Coll. Nutr. - 2004. - Vol. 23, № 3. - P. 187196.

145. Dinarello, C. A. Induction of interleukin-1 and interleukin-1 receptor antagonist [Text] / C. A. Dinarello // Semin. Oncol. - 1997. - № 24, № 3, suppl. 9. - P. S981-S993.

146. Do TNFA -308 G/A and IL6 -174 G/C gene polymorphisms modulate risk of gallbladder cancer in the North Indian Population? [Text] / M. Vishnoi, S. N. Pandey,

G. Choudhury [et al.] // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2007. - Vol. 8, № 4. - P. 567572.

147. Dowling, R. H. Review: pathogenesis of gallstones [Text] / R. H. Dowling // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2000. - Vol. 14, suppl. 2. - P. 39-47.

148. Dray, A. Inflammatory mediators of pain / A. Dray // Br. J. Anaesth. - 1995. -Vol. 75, № 2. - P. 125-131.

149. Dubinski, A. The role of interleukin-6 in development and progression of atherosclerosis [Text] / A. Dubinski, Z. Zdrojewicz // Pol. Merkur. Lekarski. - 2007. - Vol. 22, № 130. - P. 291-294.

150. Effect of apolipoprotein E gene Hha I restricting fragment length polymorphism on serum lipids in cholecystolithiasis [Text] / Q. Y. Lin, J. P. Du, M. Y. Zhang [et al.] // World J. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 5, № 3. - P. 228-230.

151. Effect of estrogen therapy on gallbladder disease [Text] / D. J. Cirillo, R. B. Wallace, R. J. Rodabough [et al.] // JAMA. - 2005. - Vol. 293, № 3. - P. 330-339.

152. Effect of nitric oxide on gallbladder motility in patients with acalculous biliary pain: a cholescintigraphic study [Text] / L. Madacsy, B. Velosy, A. Szepes [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2002. - Vol. 47, № 9. - P. 1975-1981.

153. Effect of ursodeoxycholic acid on inflammatory infiltrate in gallbladder muscle of cholesterol gallstone patients [Text] / S. Carotti, M. P. Guarino, M. Cicala [et al.] // Neurogastroenterol. Motil. - 2010. - Vol. 22, № 8. - P. 866-873.

154. Effects of ursodeoxycholic acid on synthesis of cholesterol and bile acids in healthy subjects [Text] / G. H. Sauter, K. Thiessen, K. G. Parhofer [et al.] // Digestion. - 2004. - Vol. 70, № 2. - P. 79-83.

155. Epidemiology of gallstone disease in Chandigarh: a community-based study [Text] / V. Singh, B. Trikha, C. Nain [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2001. -Vol. 16, № 5. - P. 560563.

156. Figge, A. Molecular genetics of cholesterol cholelithiasis: identification of human andmurine gallstone genes [Text] / A. Figge, S. Matern, F. Lammert // Z. Gastroenterol. - 2002. - Vol. 40, № 6. - P. 425-432.

157. Gallbladder and biliary tract diseases [Text] / ed. by N. H. Afdhal. - New York : Marcel Dekker, 2000. - 881 p. - (Gastroenterology and Hepatology; 7).

158. Gallbladder motility and cholesterol crystallisation in bile from patients with pigment and cholesterol gallstones [Text] / P. Portincasa [et al.] // European Journal of Clinical Investigation. - 2000. - Vol.30. - P. 317-324.

159. Gallstones (Cholelithiasis) [Electronic resource] / D. M. Heuman, A. A. Mihas, J. Allen [et al.] // Medscape / WebMD Health Professional Network. - New York, NY, 2010. - Mode of access: http://emedicine.medscape.com/article/175667-overview-accessdate=2010-11-06/.

160. Gallstones: genetics versus environment [Text] / A. Nakeeb, A. G. Comuzzie, L. Martin [et al.] // Ann. Surg. - 2002. - Vol. 235, № 6. - P. 842-849.

161. Gender and metabolic differences of gallstone diseases / H. Sun, H. Tang, S. Jiang [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15, № 15. - P. 1886-1891.

162. Genetic control of serum IgE levels and asthma: linkage and linkage disequilibrium studies in an isolated population [Text] / T. Laitinen, P. Kauppi, J. Ignatius [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 1997. - Vol. 6, № 12. - P. 2069-2076.

163. Genetic epidemiology of cholesterol cholelithiasis among Chilean Hispanics, Amerindians, and Maoris [Text] / J. F. Miquel, C. Covarrubias, L. Villaroel [et al.] // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 115, № 4. - P. 937-946.

164. Genetic variation in IL-8 associated with increased risk and poor prognosis of breast carcinoma [Text] / K. Snoussi, W. Mahfoudh, N. Bouaouina [et al.] // Hum. Immunol. - 2006. - Vol. 67, № 1-2. - P. 13-21.

165. Haplotype association of IL-8 gene with Behcet's disease [Text] / E. B. Lee, J. Y. Kim, J. Zhao [et al.] // Tissue Antigens. - 2007. - Vol. 69, № 2. - P. 128-132.

166. Heller, J. Cholelitiasis [Text] / J. Heller, T. Sauerbruch // Chirurgische Gastroenterologie. - 2002. - Vol. 18, № 3. - P. 208-214.

167. Hulkkonen, J. Inflammotory cytokines and cytokine gene polymorphisms in chronic lymphocytic leukaemia, in primary Sjogren's syndrome and haelthy subjects [Text] : acad. dis. / J. Hulkkonen. - Tampere, 2002. - 81 p.

168. Human cholesterol 7a-hydroxylase (CYP7A1) deficiency has a hypercholesterolemic phenotype [Text] / C. R. Pullinger, C. Eng, G. Salen [et al.] // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 110, № 1. - P. 109-117.

169. Hurme, M. IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) plasma levels are co-ordinately regulated by both IL-1Ra and IL-1beta genes / M. Hurme, S. Santtila // Eur. J. Immunol. - 1998. - Vol. 28, № 8. - P. 2598-2602.

170. Identification of a nuclear receptor for bile acids [Text] / M. Makishima, A. Y. Okamoto, J. J. Repa [et al.] // Science. - 1999. - Vol. 284, № 5418. - P. 1362-1365.

171. Identification of cholesterol gallstone susceptibility genes from quantitative trait locus mapping in an intercross of PERA/EI and DBA/2J inbred mouse [Text] / H. Wittenburg, M. A. Lyons, U. Kurtz [et al.] // Gut. - 2004. - Vol. 53, suppl. 6. - Art. 4.

172. IL-1 cytokines in cardiovascular disease: diagnostic, prognostic and therapeutic implications [Text] / S. Apostolakis, K. Vogiatzi, E. Krambovitis[et al.] // Cardiovasc. hematol. agents med chem. - 2008. - Vol. 6, № 2. - P. 150-158.

173. IL-9 regulates pathology during primary and memory responses to respiratory syncytial virus infection [Text] // J. S. Dodd, E. Lum, J. Goulding [et al.] // J. Immunol. - 2009. - Vol. 183, № 11. - P. 7006-7013.

174. Imiquimod-induced interleukin-1 alpha stimulation improves barrier homeostasis in aged murine epidermis [Text] / C. O. Barland, E. Zettersten, B. S. Brown [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2004. - Vol. 122, № 2. - P. 330-306.

175. Impact of IL-1 receptor antagonist gene polymorphism on schizophrenia and bipolar disorder [Text] / S. J. Kim, H. J. Lee, H. G. Koo [et al.] // Psychiatr. Genet. -2004. - Vol. 14, № 3. - P. 165-167.

176. Impact of IL8 and IL8-receptor alpha polymorphisms on the genetics of bronchial asthma and severe RSV infections [Text] / B. Puthothu, M. Krueger, J. Heinze [et al.] // Clin. Mol. Allergy. - 2006. - Vol. 4, № 1. - Art. 2.

177. Impaired human gallbladder lipid absorption in cholesterol gallstone disease and its effect on cholesterol solubility inbile [Text] / S. G. Corradini [et al.] // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118 (5). - P. 912 - 920.

178. Increased interleukin-13 expression in patients with sarcoidosis [Text] / H. P. Hauber, D. Gholami, A. Meyer [et al.] // Thorax. - 2003. - Vol. 58, № 6. - P. 519524.

179. Increased serum levels of interleukin-9 correlate to negative prognostic factors in Hodgkin's lymphoma [Text] / M. Fischer, M. Bijman, D. Molin [et al.] // Leukemia. -2003. - Vol. 17, № 12. - P. 2513-2516.

180. Inflammation-related gene polymorphisms and colorectal adenoma [Text] / M. J. Gunter, F. Canzian, S. Landi [et al.] // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. - 2006. - Vol. 15, № 6. - P. 1126-1131.

181. Inflammatory gene variants and the risk of biliary tract cancers and stones: a population-based study in China [Text] / F. A. Castro, J. Koshiol, A. W. Hsing [et al.] // BMC Cancer. - 2012. - № 12. - P. 468-473.

182. Influence of promoter variants of interleukin-10, interleukin-9, and tumor necrosis factor-alpha genes on respiratory syncytial virus bronchiolitis [Text] / B. Hoebee, L. Bont, E. Rietveld [et al.] // J. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 189, № 2. - P. 239-247.

183. Interleukin-1 gene cluster polymorphisms in sarcoidosis and idiopathic pulmonary fibrosis [Text] / B. Hutyrova, P. Pantelidis, J. Drabek [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 165, № 2. - P. 148-151.

184. Interleukin-10 promoter polymorphism is associated with decreased breast cancer risk [Text] / U. Langsenlehner, P. Krippl, W. Renner [et al.] // Breast. Cancer Res. Treat. - 2005. - Vol. 90, № 2. - P. 113-115.

185. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma [Text] / M. Wills-Karp, J. Luyimbazi, X. Xu [et al.] // Science. - 1998. - Vol. 282, № 5397. - P. 2258-2261.

186. Interleukin-6 and prostate cancer progression [Text] / P. C. Smith, A. Hobisch, D. L. Lin [et al.] // Cytokine Growth Factor Rev. - 2001. - Vol. 12, № 1. - P. 33-40.

187. Janicki, P. A. Genetic association study of the functional A118G polymorphism of the human ^-opioid receptors gene in patients with acute and chronic pain [Text] / Janicki P. A. [et al.] // Anesth Analg. - 2006. - N.103. - P. 1011-1017.

188. Jungst, C. Gallstone disease: Microlithiasis and sludge [Text] / C. Jungst [et al.] // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 20, № 6. - P. 1053-1062.

189. Juran, B. D. Is the FXR the fix for cholesterol gallstone disease [Text] / B. D. Juran, K. N. Lazaridis // Hepatology. - 2005. - Vol. 42, № 1. - P. 218-221.

190. Kadhim, H. Distinct cytokine profile in SIDS brain: a common denominator in a multifactorial syndrome? [Text] / H. Kadhim, A. Kahn, G. Sebire // Neurology. -2003. - Vol. 61, № 9. - P. 1256-1259.

191. Kafle, S. U. Histomorphology spectrum of gall bladder pathology in cholecystectomy specimens with clinical diagnosis of chronic cholecystitis [Text] / S. U. Kafle, A. K. Sinha, S. R. Pandey // JNMA J. Nepal. Med. Assoc. - 2013. - Vol. 52, № 192. - P. 600-607.

192. Kang, J-Y. Gallstones - an increasing problem: a study of hospital admissions in England between 1989/1990 and 1999/2000 [Text] / J-Y. Kang [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - № 17. - P. 561- 569.

193. Knoops, L. IL-9 and its receptor: from signal transduction to tumorigenesis [Text] / L. Knoops, J. C. Renauld // Growth. Factors. - 2005. - Vol. 22, № 4. - P. 207-215.

194. Krook, A. IL-6 and metabolism-new evidence and new questions [Text] / A. Krook // Diabetologia. - 2008. - Vol. 51, № 7. - P. 1097-1099.

195. Kuntz, E. Hepatology and practice: history, morphology, biochemistry, diagnostics, clinic, therapy [Text] / E. Kuntz, H. D. Kuntz. - Berlin ; Heidelberg ; New York : Springer - Verlag, 2000. - 825 p.

196. Lammert, F. Mechanisms of disease: the genetic epidemiology of gallbladder stones [Text] / F. Lammert, T. Sauerbruch // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. - 2005. - Vol. 2, № 9. - P. 423-433.

197. Long-term statin use and the risk of gallstone disease: A population-based case-control study / R. Erichsen, T. Fraslev, T. L. Lash [et al.] // Am. J. Epidemiol. -2011. - Vol. 173, № 2. - P. 162-170.

198. Mapping of the human IL10 gene and further characterization of the 5'flanking sequence [Text] / J. Eskdale, D. Kube, H.Tesch[et al.] // Immunogenetics. - 1997. -Vol. 46, № 2. - 120-128.

199. Marschall H.-U. Gallstone disease [Text] / H.-U. Marschall, C. Einarsson // J. Int. Med. - 2007. - Vol. 261. - P. 529-542.

200. Mathew, C. G. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA [Text] / C. G. Mathew // Methods Mol. Biol. - 1985. - Vol. 2. - P. 31-34.

201. McMahon, S. B. Inflammatory mediators and modulators of pain / S. B. McMahon, D. L. H. Bennett, S. Bevan [Text] // Textbook of Pain. - Philadelphia :

Elsevier Churchill Livingstone. - 2006. - P.49-72.

202. MUC5AC, a gel-forming mucin accumulating in gallstone disease, is overproduced via an epidermal growth factor receptor pathway in the human gallbladder [Text] / L. Finzi, V. Barbu, P. R. Burgel [et al.] // Am. J. Pathol. - 2006. -Vol. 169, № 6. - P. 2031-2041.

203. Murphy, J. M. IL-3, IL-5, and GM-CSF signaling: crystal structure of the human beta-common receptor [Text] / J. M. Murphy, I. G. Young // Vitam. Horm. - 2006. -Vol. 74. - P. 1-30.

204. Neubrand, M. Pathogenese der Choledocholithiasis [Text] / M. Neubrand, T. Sauerbruch // Chirurgische Gastroenterologie. - 2001. - Vol. 17, № 2. - P.119-122.

205. Nishimoto, N. Interleukin-6 in rheumatoid arthritis / N. Nishimoto // Curr. Opin. Rheumatol. - 2006. - Vol. 18, 3. - P. 277-281.

206. Novacek, G. Gender and gallstone disease [Text] / G. Novacek // Wien Med. Wochenschr. - 2006. - Vol. 156. - P. 527-533.

207. Novel IL10 gene family associations with systemic juvenile idiopathic arthritis [Text] / M. S. Fife, A. Gutierrez, E. M. Ogilvie [et al.] // Arthritis Res. Ther. - 2006. - Vol. 8, № 5. - R148.

208. Okuse, K. Pain signalling pathways: from cytokines to ion channels [Text] / K. Okuse // Int J Biochem Cell Biol. - 2007. - V.39. - P. 490-496.

209. Osteoporotic fractures are associated with an 86-base pair repeat polymorphism in the interleukin-1--receptor antagonist gene but not with polymorphisms in the interleukin-1beta gene [Text] / B. L. Langdahl, E. L0kke, M. Carstens [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 2000. - Vol. 15, № 3. - P. 402-414.

210. Paigen, B. Gallstones [Text] / B. Paigen, M. C. Carey // The genetic basis of common diseases / ed. by R. A. King, J. I. Rotter, A. G. Motulsky. - 2nd ed. -Oxford ; New York, 2002. - P. 298-335. - (Oxford monographs on medical genetics ; № 44).

211. Pathogenese der Cholezystolithiasis - neue molekulare Konzepte [Text] / F. Lammert [et al.] // Chirurgische Gastroenterologie. - 2001. - № 2. - Vol.17. - P. 108-113.

212. Pedersen, B. K. Muscle as an endocrine organ; focus on muscle-derived interleukin-6 [Text] / B. K. Pedersen, M. A. Febbraio // Physiol. Rev. - 2008. - Vol. 88, № 4. - P. 1379-1406.

213. Pedersen, G. Influence of laparoscopic cholecystectomy on the prevalence of operations for gallstones in Norway [Text] / G. Pedersen, D. Hoem, A. Andren-Sandberg // Eur. J. Surg. - 2002. - Vol. 168. - P. 464-469.

214. Pediatric gallstone disease in familial hypobetalipoproteinemia [Text] / S. Lancellotti, M. Zaffanello, E. Di Leo [et al.] // J. Hepatol. - 2005. - Vol. 43, № 1. -P. 188-191.

215. Polymorphism at position -174 of IL-6 gene is associated with susceptibility to chronic periodontitis in a Caucasian Brazilian population [Text] / P. C. Trevilatto, R. M. Scarel-Caminaga, R. B. de Brito [et al.] // J. Clin. Periodontol. - 2003. - Vol. 30, № 5. - P. 438-442.

216. Polymorphisms at cholesterol 7alpha-hydroxylase, apolipoproteins B and E and low density lipoprotein receptor genes in patients with gallbladder stone disease [Text] / Z. Y. Jiang, T. Q. Han, G. J. Suo [et al.] // World. J. Gastroenterol. - 2004. -Vol. 10, № 10. - P. 1508-1512.

217. Portincasa, P. From lipid secretion to cholesterol crystallization in bile. Relevance in cholesterol gallstone disease [Text] / P. Portincasa, A. Moschetta, G. Palasciano // Ann. Hepatol. - 2002. - Vol. 1, № 3. - P. 121-128.

218. Prevalence and associated metabolic factors of gallstone disease in the elderly agricultural and fishing population of Taiwan [Text] / H.-C. Shen, Y.-C. Hu, Y.-F. Chen // Gastroenterol. Res. Pract. - 2014. - Vol. 2014. - Art. ID 876918.

219. Prevalence and risk factors of cholelithiasis in amol city, northern Iran; a population based study [Text] / F. Zamani, M. Sohrabi, A. Alipour [et al.] //Arch. Iran. Med. - 2014. - Vol. 17, № 11. - P. 750-754.

220. Prevalence of cholecystolithiasis in South Germany - an ultrasound study of 2,498 persons of a rural population [Text] / W. Kratzer, M. Kron, B. Hay [et al.] // Z. Gastroenterol. - 1999. - Vol. 37, № 12. - P. 1157-1162.

221. Rаpid sесrеtiоn оf prеstоrеd ^ейе^т^ frоm Wеibеl-Pаlаdе bоdiеs оf miсrоvаsсulаr еndоthеliаl сеlls [Tеxt] / J. О. Utgааrd, F. L. Jаhnsеn, А. Bаkkа [еt а1.] // J. Exp. Mеd. - 1998. - Vоl. 188, № 9. - P. 1751-1756.

222. Rеgulаtоrу regfon vагiаbilitу in thе humаn prеsеnilin-2 (PSEN2) gеnе: pоtеntiаl со^пЬ^юп tо thе gеnе асtivitу end risk fоr AD [Tеxt] / N. Riаzаnskаiа, W. J. Lukiw, A. Grigоrеnkо [еt а1.] / Mоl. Psусhiаtrу. - 2002. - Ш. 7, № 8. - P. 891-898.

223. Risk fасtоrs оf оpеn соnvеrtеd сhоlесуstесtоmу for сhоlеlithiаsis апет еndоsсоpiс rеmоvаl оf сhоlеdосhоlithiаsis [Elесtrоniс rеsоurсе] / У. H. Kwоn, C. M. Cto, M. K. Jung [еt а1.] // Dig. Dis. Sri. - 2014. - Sеp 17. - Mоdе оf ассеss: http://link.springеr.соm/аrtiсlе/10.1007/s10620-014-3337-6.

224. Rоbbins & Cоtrаn pаthоlоgiс bаsis оf disеаsе [Tеxt] / еd. V. Kumаr, A. K. Abbаs, N. Fаustо [еt а1.]. - 8th еd. - Philаdеlphiа, Pа : Sаundеrs : Elsеviеr, 2009. -1450 p.

225. Rоlе оf bilе асids аnd Ы1е асid rесеptоrs in mеtаbоliс regu^t^n [Tеxt] / P. Lеfеbvrе, B. Сапо^ F. Liеn [еt а1.] // Phуsiоl. Rеv. - 2009. - Ш. 89, № 1. - P. 147191.

226. Rоlе оf nеutrаl еndоpеptidаsе in ^опсМа! hуpеrrеspоnsivеnеss tо brаdуkinin induсеd Ьу intеrlеukin-1 bеtа [Tеxt] / H. Tsukаgоshi, J. Sun, О. Kwоn [еt а1.] // J. Appl. Phуsiоl. - 1995. - Vоl. 78, № 3. - P. 921-927.

227. Russеll, D. W. ^е еnzуmеs, rеgulаtiоn, аnd gеnеtiсs оf bilе асid sуnthеsis [tat] / D. W. Russеll // Annu. Rеv. Biосhеm. - 2003. - Ш. 72. - P. 137-174.

228. Sаkоrаfаs G.H. Asуmрtоmаtic chоlеlithiаsis: is chоlеcуstеctоmу rеаllу nееdеd? A criticаl rеаррrаisаl 15 уеаге апет thе intrоductiоn оf lараrоscорic chоlеcуstеctоmу [Tеxt] / G.H. Sаkоrаfаs, D. Milingоs, G. Реrоs // Dig Dis Sci.- 2007 Mау.- V. 52.-N.5.- Р.1313-1325.

229. Sаnttilа, S. Prеsеnсе оf thе IL-1RA а11е1е 2 (IL1RN*2) is аssосiаtеd with еnhаnсеd IL-1bеtа produ^tón in vitrо [Tеxt] / S. Sаnttilа, K. Sаvinаinеn, M. Ште // Sсаnd. J. Imшunоl. - 1998. - Ш. 47, № 3. - P. 195-198.

230. Schlesselman, J. J. Case-control studies : design, conduct, analysis [Text] / J. J. Schlesselman, with contributions by P. D. Stolley. - New York : Oxford University Press, 1982. - 354 p.

231. Schonbeck, U. Generation of biologically active IL-1 beta by matrix metalloproteinases: a novel caspase-1-independent pathway of IL-1 beta processing [Text] / U. Schonbeck, F. Mach, P. Libby // J. Immunol. - 1998. - Vol. 161, № 7. -P. 3340-3346.

232. Serra, I. Association of chili pepper consumption, low socioeconomic status and longstanding gallstones with gallbladder cancer in a Chilean population [Text] / I. Serra, M. Yamamoto, A. Calvo // Int. J. Cancer. - 2002. - Vol. 102, № 4. - P. 407411.

233. Shaffer, E. A. Gallstone disease: Epidemiology of gallbladder stone disease / E. A. Shaffer // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 20, № 6. - P. 981996.

234. Sheeran, P. Cytokines in anaesthesia [Text] / P. Sheeran, G. M. Hall // Br. J. Anaesth. - 1997. - Vol. 78, № 2. - P. 201-219.

235. Significant association of the interleukin-6 gene polymorphisms -174G/C and -598A/G with type 2 diabetes [Text] / T. Illig, F. Bongardt, A. Schopfer [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - № 89, № 10. - P. 5053-5058.

236. Smelt, A. H. Triglycerides and gallstone formation [Text] / A. H. Smelt // Clin. Chim. Acta. - 2010. - Vol. 411. - P. 1625-1631.

237. Small gallstones are associated with increased risk of acute pancreatitis: potential benefits of prophylactic cholecystectomy? [Text] / N.G. Venneman [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2005. - V.100.- N.11.- P. 2540 - 2550.

238. Sommer, C. Recent findings on how proinflammatory cytokines cause pain: peripheral mechanisms in inflammatory and neuropathic hyperalgesia [Text] / C. Sommer, M. Kress // Neurosci Lett. - 2004. - V. 361. - P. 184-187.

239. SREBP-1, a membrane-bound transcription factor released by sterol-regulated proteolysis [Text] / X. Wang, R. Sato, M. S. Brown [et al.] // Cell. - 1994. - Vol. 77, № 1. - P. 53-62.

240. Strang аssосiаtiоn bеtwееn gаllstоnеs а^ сагdiоvаsсulаr disеаsе [Tеxt] / N. Méndеz-Sánсhеz, J. Bаhеnа-Apоntе, N. С. Chávеz-Tаpiа [еt а1.] // Am. J. Gаstrоеntеrоl. - 2005. - Vоl. 100, № 4. - P. 827-830.

241. SZGеn - Gеnе оvегviеw оf а11 publishеd SZ-аssосiаtiоn studiеs fоr IL1B [Б1есйютс rеsоurсе] // Sсhizоphгеniа Rеsеаrсh Fогum / Nаtiоnаl Institutе оf Mеntаl Hеаlth ; Brаin & Bеhаviоr Rеsеаrсh Fоundаtiоn (BBRF). - G^t Nесk, NY, 20052014. - Mоdе оf ассеss: http://www.szgеnе.оrg/gеnеоvегviеw.аsp?gеnеid=279.

242. Tасkеу, E. Rаtiоnаlе fоr intеrlеukin-6 blосkаdе in sуstешiс lupus еrуthеmаtоsus [Tеxt] / E. Tасkеу, P. E. Lipsfy, G. G. IM // Lupus. - 2004. - Ш. 13, № 5. - P. 339-343.

243. Tаzumа, S. Gаllstоnе disеаsе: Epidешiоlоgу, pаthоgеnеsis, ^d сlаssifiсаtiоn оf biliаrу stоnеs : (сошшоп bilе duсt аМ intrаhеpаtiс) ^xt] / S. Tаzumа // Bеst Prасt. Rеs. Clin. Gаstrоеntеrоl. - 2006. - Ш. 20, № 6. - P. 1075-1083.

244. ^е аssосiаtiоn оf аtоpу with а gаin-оf-funсtiоn mutаtiоn in Ше аlphа subunit оf thе intеrlеukin-4 rесеptоr [Tеxt] / G. K. M. F. Friеdriсh, L. A. Esswеin [еt а1.] // N. Engl. J. Mеd. - 1997. - Vоl. 337, № 24. - Р. 1720-1725.

245. ^е brn^n оf sеlесtеd digеstivе disеаsеs in thе Unitеd Stаtеs [Tеxt] / R. S. Sаndlеr, J. E. Evеrhагt, M. Dоnоwitz [еt а1.] // Gаstrоеntеrоlоgу. - 2002. - Vоl. 122, № 5. - P. 1500-1511.

246. ^е gеnеtic bаckgгоund оf gаllstоnе fогmаtiоn: аn uрdаtе [Tеxt] / H.-U. Mаrschаll [еt а!.] // Biоchеm. Biорhуs. Rеs. Cоmшun. - 2010. - Vоl. 396. - Р. 5862.

247. ^е intеrlеukin 1B-511 pоlуmоrphism is аssосiаtеd with thе risk оf dеvеlоping rеstеnоsis аftеr соrоnаrу stеnting in Mеxiсаn pаtiеnts [Tеxt] / E. Mirаndа-Mаlpiса, M. A. Mагtínеz-Riоs, J. M. Frаgоsо [еt а1.] // Hum. Immu^l. - 2008. - ^l. 69, № 2. - P. 116-121.

248. Thе ^ейе^т^- 174 G/C prоmоtеr pоlуmоrphism is аssосiаtеd with risk оf согопа1у hеаrt disеаsе аnd sуstоliс b^d prеssurе in hеаlthу mеn ^xt] / S. E. Humphгiеs, L. A. L^ng, M. S. Оgg ^t а1.] // Eur. Hеаrt. J. - 2001. - Ш. 22, № 24. - Р. 2243-2252.

249. The risk factors for gallstone disease among senior citizens: an oriental study [Text] / C. Y. Chen, C. L. Lu, P. C. Lee [et al.] // Hepatogastroenterology. - 1999. -Vol. 46, № 27. - P. 1607-1612.

250. The role of cytokine gene polymorphisms in colorectal cancer and their interaction with aspirin use in the northeast of Scotland [Text] / M. Macarthur, L. Sharp, G. L. Hold [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2005. - Vol. 14, № 7. - P. 1613-1618.

251. Thijs, C. Oral contraceptives and the risk of gallbladder disease: a meta-analysis [Text] / C. Thijs, P. Knipschild // Am. J. Public Health. - 1993. - Vol. 83. - P. 11131120.

252. Thomson A.B.R. First Principles of Gastroenterology: The Basis of Disease and an Approach to Management Third edition [Text] / A.B.R. Thomson, E.A. Shatter. -AstraZeneca. Canadian Association of Gastroenterology. - 2004. - P. 440-451.

253. Unusual case of severe cholestasis of pregnancy with early onset, improved by ursodeoxycholic acid administration [Text] / D. Brites [et al.] // European Journal of Obsterics & Gynecology and Reproductive Biology. - 1998. - Vol. 76. - P.165- 168.

254. Ursodeoxycholic acid alone or with chenodeoxycholic acid for dissolution of cholesterol gallstones: a randomized multicentre trial [Text] / M. L. Petroni [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2001. - № 15. - P.123-128.

255. Ursodeoxycholic acid counteracts lipotoxicite and induces unfolded protein response in morbidly obese patients / M. Mueller, H. U. Marschall, T. Claudel [et al.] // J. Hepatol. - 2013. - Vol. 58. - P. S409-S566.

256. Vandenbroeck, K. Cytokine gene polymorphisms in multifactorial conditions [Text] / K. Vandenbroeck. - Boca Raton : CRC Press, 2006. - 459 p.

257. Venneman N.G. Gallstone disease: Primary and secondary prevention [Text] / N.G. Venneman, K.J. van Erpecum // Best Pract Res Clin Gastroenterol.- 2006.- V.20.- N.6.-P. 1063-1073.

258. Variants in inflammation genes and the risk of biliary tract cancers and stones: a population-based study in China [Text] / A. W. Hsing, L. C. Sakoda, A. Rashid [et al.] // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68, № 15. - P. 6442-6452.

259. Wуnn, Т. A. IL-13 еffесtоr Шпсйош [Tеxt] / Т. А. Wуnn // Annu. Rеv. Immu^l. - 2003. - Vоl. 21. - P. 425-456.

260. Zintzаrаs, E. Sуnоpsis аnd sуnthеsis оf саndidаtе-gеnе аssосiаtiоn studiеs in скгошс lуmphосуtiс lеukешiа: thе CUMAGAS-CLL т^этапоп sуstеm [Tеxt] / E. Zintzаrаs, G. D. Kitsiоs // Am. J. Epidешiоl. - 2009. - Ш. 170, № 6. - P. 671-678.