«Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография как метод мониторинга у новорожденных в критическом состоянии» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Задворнов Алексей Анатольевич

• Задворнов Алексей Анатольевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Задворнов Алексей Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология и патогенез острой церебральной недостаточности

1.2. Клиническая диагностика ОЦН и её ограничения

1.3. Оценка функциональной активности головного мозга

1.4. Диагностическая и прогностическая ценность мониторинга церебральной функции у новорожденных с ОЦН

1.5. Диагностическая и прогностическая ценность протеина Б100Б

1.6. Полиорганная недостаточность у новорожденных с ОЦН

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДУЕМЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы и методы

2.2. Методы исследования

2.2.1. Неврологическое исследование

2.2.2. Оценка морфологии головного мозга

2.2.3. Измерение уровня протеина Б100Б

2.2.4. Оценка неврологического и клинического исхода заболевания

2.2.5. Оценка тяжести полиорганной недостаточности

2.2.6. Оценка прогностической ценности 24-часовой аЭЭГ, сравнение с показателями прогностической ценности 36-, 48- и 72 часовой аЭЭГ

2.2.7. Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография

2.3. Характеристика течения беременности, родов и состояния после рождения у обследуемых новорожденных

2.4. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Сравнение течения церебральной недостаточности, морфологической и функциональной оценки ЦНС

3.1.1. Сравнение тяжести церебральной недостаточности

3.1.2. Сравнение течения судорожного синдрома

3.1.3. Сравнение нейросонографической картины головного мозга

3.1.4. Ассоциация 24-часового аЭЭГ с уровнем протеина Б100Б

3.2 Сравнение показателей исхода заболевания

3.2.1. Неврологический исход

3.2.2. Морфологический исход

3.2.3. Показатели клинического исхода

3.3 Оценка прогностической ценности аЭЭГ

3.3.1. Прогностическая ценность фонового паттерна

3.3.2. Прогностическая ценность ЦСБ

3.3.3. Прогностическая ценность аЭЭГ-верифицированного судорожного

синдрома

3.4. Оценка диагностической и прогностической ценности предложенной шкалы

аЭЭГ на фоне применения седативных препаратов

3.5 Сравнение показателей органного повреждения

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования:

Острая церебральная недостаточность (ОЦН) у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, является важнейшей медико-социальной проблемой, ввиду высокой распространенности и тяжелых последствий в виде хронического неврологического дефицита детей, снижающего качество жизни [Зарубин, 2017, Antonucci, 2014]. Раннее выявление и лечение ОЦН зачастую позволяет снизить детскую инвалидизацию [Douglas-Escobar, 2015]. Клиническая диагностика, основанная на тщательном неврологическом исследовании, является основным диагностическим инструментом выявления ОЦН [Манапова, 2018]. Однако, ряд факторов, таких как отсутствие возможности круглосуточного осмотра детских неврологов, применение седативных препаратов, снижает диагностическую ценность неврологического осмотра. Для расширения диагностических возможностей разработана методика функциональной диагностики головного мозга - амплитудно-интегрированная электроэнцефалография (аЭЭГ) [Абалова, 2013, Hellstrom-Westas, 2008].

аЭЭГ является модифицированным вариантом стандартной электроэнцефалографии (ЭЭГ), позволяет применять её прикроватно в круглосуточном режиме и не требует присутствия специалистов-нейрофизиологов [Гараев, 2008, Goeral, 2017]. У новорожденных с ОЦН аЭЭГ позволяет выявить угнетение электрокортикальной активности (ЭКА) в виде депрессии фоновой активности, цикличности «сон-бодрствование» (ЦСБ), а также кортикальную эпиактивность [Hellstrom-Westas, 2008]. Восстановление фоновой активности и ЦСБ, регистрируемое на аЭЭГ, позволяет прогнозировать неврологический исход заболевания [Абалова, 2013, ter Horst, 2004]. Наиболее изученными являются вопросы диагностической и прогностической ценности 6-часового возрастного интервала оценки ЭКА, однако, этот возрастной интервал представляет ценность лишь в условиях роддомов и перинатальных центров [del

Rio, 2016]. В учреждениях, принимающих новорожденных извне, время поступления может достигать 24 часов жизни, что делает более актуальными вопросы изучения прогностической ценности 24-часовой и более поздних аЭЭГ.

Также, ввиду частой необходимости применения препаратов, обладающих седативными свойствами и вызывающих депрессию ЭКА, остается актуальным вопрос их влияния на тренд аЭЭГ и её диагностическую и прогностическую значимость. Литература представлена противоречивыми данными, описано как наличие, так и отсутствие изменения фонового паттерна аЭЭГ на фоне введения седативных препаратов [ter Horst, 2004, Jennekens, 2012]. Имеющиеся шкалы оценки паттерна аЭЭГ не учитывают воздействие седативных и антиконвульсантных препаратов, что может приводить к её искаженной интерпретации. Это требует разработки шкал оценки аЭЭГ в условиях седации, обладающих диагностической и прогностической ценностью.

Полиорганная недостаточность (ПОН) часто развивается у новорожденных с ОЦН, причем имеются данные, что тяжесть перенесенной гипоксии ассоциирована с тяжестью ПОН [Polglase, 2016]. аЭЭГ является инструментом, позволяющим косвенно судить о глубине перенесенной гипоксии по тяжести регистрируемой депрессии центральной нервной системы (ЦНС), и, следовательно, о тяжести ПОН [Sugiyama, 2018]. Ассоциация патологических трендов аЭЭГ с тяжестью ПОН позволила бы использовать её в качестве одного из прогностических инструментов в практической деятельности, однако, данный вопрос остается недостаточно изученным по настоящее время.

В связи с вышесказанным сформулирована цель работы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография как метод мониторинга у новорожденных в критическом состоянии»»

Цель работы:

Усовершенствовать раннюю диагностику острой церебральной недостаточности у доношенных новорожденных в критическом состоянии посредством применения амплитудно-интегрированной электроэнцефалографии.

Задачи работы:

1. Изучить диагностическую значимость 24-часовой аЭЭГ в развитии острой церебральной недостаточности у новорожденных в критическом состоянии на фоне медикаментозной седации.

2. Оценить взаимосвязь патологических паттернов 24-часовой аЭЭГ с клинико-лабораторными показателями полиорганной недостаточности у новорожденных в критическом состоянии.

3. Установить прогностическую ценность 24-часовой аЭЭГ у новорожденных в критическом состоянии.

4. Оценить динамику прогностической ценности у новорожденных в критическом состоянии в возрасте до 72 часов жизни.

5. Разработать и оценить диагностическую и прогностическую значимость шкалы оценки аЭЭГ при применении седативных препаратов у новорожденных в критическом состоянии.

Научная новизна:

1. Впервые проведена оценка диагностической значимости 24-часовой аЭЭГ новорожденных в критическом состоянии при проводимой седации.

2. Впервые определена прогностическая ценность 24-часовой аЭЭГ у новорожденных в критическом состоянии на фоне седации и её динамика до 72 часов жизни с расчетом прогностически оптимального возраста.

3. Впервые проведена оценка корреляции показателей 24-часовой аЭЭГ с клинико-лабораторными проявлениями полиорганной недостаточности в течение 28 дней жизни.

4. Впервые разработана шкала, позволяющая оценивать динамику аЭЭГ на фоне применения седативных препаратов в качестве компонента комплексной оценки новорожденного в критическом состоянии.

Практическая значимость работы:

1. Результаты работы могут быть использованы при диагностике и прогнозировании неврологического исхода ОЦН. Применение комплексной оценки аЭЭГ, морфологической картины и уровня протеина S100B может быть рекомендовано в качестве диагностического подхода в определении тяжести церебрального повреждения у новорожденных в критическом состоянии.

2. Использование аЭЭГ позволяет прогнозировать течение ПОН у новорожденных в критическом состоянии.

3. Всем новорожденным в условиях критического состояния на фоне ОЦН и ПОН рекомендуется использование оригинальной разработанной авторской шкалы оценки динамики аЭЭГ как ведущего способа диагностики и прогнозирования тяжести состояния острой церебральной недостаточности. Данная шкала по своей значимости превосходит клинические и инструментальные подходы к диагностике и прогнозу, входящие в стандарты интенсивного лечения.

4. Оценка пациентов с использованием шкалы аЭЭГ может быть обоснованием для коррекции уровня и качества седации, антиконвульсантной терапии и показанием для назначения церебропротективных стратегий, в частности, использование целевого управления температурой, нейрометаболической терапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. У новорожденных в критическом состоянии, получающих седативную терапию, патологические паттерны 24-часовой аЭЭГ коррелируют с клинической картиной тяжелой ОЦН, патологическими нейросонографическими изменениями головного мозга, уровнем протеина S100B и неблагоприятным неврологическим исходом.

2. Оптимальными сроками прогностической оценки аЭЭГ у новорожденных в критическом состоянии являются 28,3 часа при оценке фонового паттерна и 29 часов - при оценке цикличности сон-бодрствование.

3. Предложенная шкала оценка аЭЭГ на фоне седации и патологические паттерны аЭЭГ у новорожденных в критическом состоянии обладают высоким уровнем диагностической и прогностической значимости в отношении острой церебральной недостаточности как компонента ПОН.

4. У новорожденных в критическом состоянии патологические паттерны 24-часовой аЭЭГ ассоциированы с тяжелой ПОН в возрасте более 3 суток жизни, за счет дыхательной недостаточности.

Апробация работы:

Основные результаты работы и рекомендации доложены и обсуждены на заседании Ученого совета ФГБОУ ВО «КемГМУ» Министерства здравоохранения Российской Федерации (30 мая 2019 года, протокол заседания №9).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ в журналах, рецензируемых ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и списка литературы (содержащего 40 отечественных и 106 зарубежных источников). Текст диссертации изложен на 122 страницах, включает 32 рисунка и 13 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Этиология и патогенез острой церебральной недостаточности.

Ежегодно происходит 2 млн. смертей новорожденных, происходящих вследствие различных осложнений во время родов [Natarajan, 2016, Antonucci, 2014]. Из них 1,2 миллиона новорожденных погибают в результате гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ) - неврологической дисфункции в ранние дни жизни новорожденных, проявляющейся отсутствием начала и поддержки дыхания, мышечной гипотонией и гипорефлексией, депрессией сознания, и нередко, судорогами [Зарубин, 2017, Antonucci, 2014]. Ведущим синдромом тяжелой ГИЭ является острая церебральная недостаточность (ОЦН) - синдром нарушения качественного и количественного уровня сознания, сопровождающиеся вторичными витальными нарушениями, в первую очередь, дыхательными и гемодинамическими.

Распространенность ГИЭ в странах с высоким доходом составляет 1 -7 случаев на 1000 живорожденных, при этом за прошедшие 30 лет отмечается тенденция к снижению заболеваемости. В развивающихся странах частота ГИЭ выше в десятки раз, достигая 26 на 1000 живорожденных [Natarajan, 2016, Bruckmann, 2015]. 15-20% детей, перенесших ГИЭ, погибают в постнатальном периоде, а у 25% развивается тяжелые неврологические последствия [Douglas-Escobar, 2015]. Основным неблагоприятным неврологическим исходом, считается детский церебральный паралич, протекающий в форме грубого нарушения моторной функции, сочетающегося с задержкой умственного развития или симптоматической эпилепсией [Зарубин, 2017, Панова, 2018]. Несмотря на достижения в акушерстве и неонатологии, частота развития ДЦП среди доношенных детей остается постоянной, составляя от 2 до 5 на 1000 живорожденных [Colver, 2014].

Причиной ГИЭ является воздействие гипоксии на головной мозг новорожденного. В процессе любых, даже физиологических родов ребенок

переносит гипоксию, обусловленную переключением с плацентарного на легочный тип дыхания. Комплекс адаптационных механизмов новорожденного позволяют перенести легкую и умеренную гипоксию без развития церебрального повреждения. При осложненных родах, сопровождающихся грубым нарушением кровотока в пупочных артериях, развивается тяжелая гипоксия, приводящая к тяжелому поражению головного мозга [Datta, 2017, Fattuoni, 2015].

Патогенез ГИЭ включает фазы первичного и вторичного нейронального повреждения. В момент воздействия асфиксии развивается первичное повреждение, характеризующееся необратимой гибелью нейроцитов и глиальных клеток, объем которого зависит от длительности и глубины гипоксии ^Шгг, 2017]. Гипоксия вызывает нарушение аэробного гликолиза и снижение синтеза высокоэнергетических фосфатов, в первую очередь аденозинтрифосфата (АТФ), что приводит к нарушению клеточного гомеостаза с нарушением градиента натрия и отеком клетки [Зарубин, 2017]. Развивающийся отек головного мозга вызывает снижение церебрального кровотока с развитием вторичной ишемии, ведущей к прогрессированию гипоксии. С целью компенсации энергодефицита в клетке активируется анаэробный путь гликолиза с резким повышением захвата глюкозы, ускорением продукции лактата с быстрым развитием внутриклеточного лактат-ацидоза, критические значения которого приводят к гибели клетки [Volpe, 2018].

Гипоксия ткани головного мозга усиливается ишемией, обусловленной снижением или прекращением кровотока различных отделов головного мозга. Имеется несколько причин снижения церебрального кровотока: церебральный вазоспазм, компрессия сосудов отечной паренхимой головного мозга, тромбоз церебральных сосудов на фоне диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), а также снижение сердечного выброса на фоне сочетанной ишемии миокарда [Криштафович, 2015].

Спустя 2-12 часов после первичного повреждения, в фазу реоксигенации-реперфузии, активизируется вторичное (отсроченное) повреждение, обусловленное активизацией ряда патогенетических механизмов, приводящих к гибели выживших клеток тканей мозга и прогрессированию объема повреждения

ткани мозга [Yildiz, 2017, Павлюкова, 2018]. К таким механизмам относят сохраняющуюся гипоксию и её метаболические последствия, кальциевый и глютаминовый стресс, свободно-радикальное повреждение, активацию микроглии, сопровождающуюся цитокиновым стрессом, а также активацию апоптоза.

Перенесенная гипоксия вызывает массивный выброс и нарушение АТФ-зависимого обратного захвата нейроцитами и глиальными клетками эксайтотоксичных (возбуждающих) нейромедиаторов, в первую очередь глутамата, что приводит к резкому повышению его концентрации в интерстициальном пространстве [Lai, 2014, Fujikawa, 2015]. Глютамат активирует специфические рецепторы, в частности рецепторы ^метил^-аспартата (NMDA) и а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA), действующие у новорожденных как кальциевые и натриевые каналы [Fujikawa, 2015]. В незрелом мозге экспрессия NMDA и AMPA выше, чем у взрослых, что обуславливает более высокую чувствительность головного мозга новорожденного к глютаматному стрессу [Зарубин, 2017]. NMDA и AMPA стойко активизируются, что приводит к нарушению натриевого градиента с отеком и гибелью клетки, а также нарушению кальциевого градиента, вызывающего запуск кальциевого стресса. Повышение концентрации внутриклеточного кальция активизирует кальций-зависимые ферментные системы, вызывающие разрушение белковых структур, дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), рибонуклеиновой кислоты (РНК), фосфолипидов мембран клетки, а также разобщение окислительного фосфорилирования, что вкупе также вызывает клеточную гибель [Lai, 2014, Fujikawa, 2015].

Гипоксия-ишемия ткани головного мозга вызывает развитие асептического воспаления с активацией клеток микроглии в ткани головного мозга и нейтрофилов в сосудах головного мозга, что сопровождается выделением ряда нейротоксичных факторов (оксида азота (NO), цитокинов, кислородных свободно-радикальных частиц), усиливающих повреждение ткани головного мозга [Сергеева, 2017].

Перенесенные гипоксия и реоксигенация, нарушающие функцию митохондриальной электрон-транспортной системы, а также активация микроглии приводят к взрывному синтезу кислородных свободно-радикальных частиц, таких как перекись водорода (Н2О2), гидроксил-радикал (-ОН), супероксид-анион (О2-) [Li, 2016]. Кислородные свободные радикалы разрушают различные клеточные структуры (белки, липиды, нуклеиновые кислоты), что приводит к клеточной гибели по типу некроза. Свободные радикалы активируют синтез ряда нейтрализующих ферментов, защищающих клетки от свободно-радикального повреждения, таких как супероксид-дисмутазу, каталазу и глютатион-пероксидазу [Torres-Cuevas, 2017]. Незрелая мозговая ткань более уязвима к воздействию свободных радикалов, вследствии незрелости каталазы и глютатион-пероксидазы, богатого содержания полиненасыщенных жирных кислот, а также, более высокой, по сравнению со зрелой мозговой тканью, концентрации свободного железа [Torres-Cuevas, 2017]. Также в условиях постгипоксического стресса активируется выработка NO, играющего двоякую роль. В первые минуты после гипоксии, за счет вазодилятации и улучшения церебральной микроциркуляции, а также, вероятно, ингибирования NMDA-каналов путем их нитролизации, NO обладает положительным эффектом [Picón-Pages, 2018]. Но позже избыточный синтез NO имеет негативный эффект, вследствии реакции NO с супероксид-анионом (О2-) и синтезом высокореактивного пероксинитрита (ONOO-), вызывающего повреждение клеточных мембран, ингибирование цитохромоксидазы и гибель клетки [Picón-Pages, 2018].

Механизмы вторичного повреждения приводят к гибели клетки либо по типу некроза, либо по типу апоптоза - программированной гибели клетки, запускающейся активацией группы специфических генов с синтезом продуктов их транскрипции [Рейхерт, 2018]. Приоритетную роль в активации механизма апоптоза играют ферменты под названием каспазы - ряд цистеиновых ферментов, синтез которых активизируется перед развитием клеточного апоптоза, что позволяет использовать их в качестве маркеров апоптоза [Дубровская, 2017]. В

ряде in vivo и in vitro исследований выявлена большая, по сравнению со зрелым мозгом, предрасположенность незрелой ткани к апоптозной модели гибели клеток мозга, при созревании же наблюдается смещение модели нейрональной гибели от апоптозной к некрозной [Rainaldi, 2016].

1.2. Клиническая диагностика ОЦН и её ограничения

Клиническая диагностика ОЦН основывается на тщательном неврологическом исследовании, однако, неонатологи и реаниматологи, оказывающие неотложную помощь новорожденным, не всегда владеют навыками глубокого неврологического осмотра. Для облегчения клинической оценки разработаны ряд шкал неонатальной энцефалопатии, оценивающих активность новорожденного, его мышечный тонус, рефлексы, витальные функции (сосание, дыхание), наличие судорог, а также прочие показатели. К таким шкалам относятся шкала Сарнат и её модификации: Левена, Шалак, Миллера, Томпсона [Sarnat, 1976, Levene, 1986, Miller, 2004, Thompson, 1997]. Данные шкалы показали высокую диагностическую и прогностическую ценность, корреляцию с тяжестью поражения ЦНС, морфологическим и отдаленным неврологическим исходом заболевания. Так I стадия по Сарнат (легкая энцефалопатия) чаще не сопровождается неблагоприятным исходом [Манапова, 2018]. Среднетяжелая (II стадия) энцефалопатия в 25-50% случаев сопровождается неблагоприятными исходами в виде гибели ребенка, развития ДЦП, эпилепсии и задержки умственного развития, а тяжелая (III стадия) - в 62-100% [Манапова, 2018]. Аналогичные результаты получены в отношении прочих шкал неонатальной энцефалопатии [Levene, 1986, Miller, 2004, Thompson, 1997]. Основным клиническим синдромом, сопровождающим тяжелую ГИЭ, является ОЦН. Оценка тяжести ОЦН может быть проведена с использованием ряда шкал, в частности, шкалы Симпсона-Рейли (ШСР), являющейся модификацией шкалы ком Глазго [Reilly, 1988]. Дополнительную информацию относительно тяжести поражения ЦНС может дать и оценка стволовых рефлексов. Стволовые структуры

являются филогенетически более древними по сравнению со структурами полушарий, и, следовательно, более устойчивыми к воздействию гипоксии. Стойкий дефицит стволовых рефлексов, таким образом, может говорить о более тяжелой перенесенной гипоксии и более тяжелом поражении ЦНС.

Неонатальные судороги (НС) являются еще одним жизнеугрожающим синдромом, сопровождающим тяжелое поражение ЦНС. Распространенность неонатальных судорог составляет 1-5 эпизодов на 1000 живорожденных [Glass, 2014]. В подавляющем большинстве случаев (до 90%) НС являются следствием церебральных и нецеребральных заболеваний, и только 10% судорог являются наследственно детерминированными (идиопатическими) [Терентьева, 2013, Заваденко, 2018]. Среди церебральных проблем, главной причиной развития НС остается гипоксически-ишемическая энцефалопатия (32-65%) [Морозова, 2009, Agarwal, 2011, Терентьева 2013]. Перенесенные НС являются независимым фактором риска развития неблагоприятных неврологических последствий у новорожденных. Известно, что судорожный синдром сопровождается разрушением гематоэнцефалического барьера, что усиливает церебральное повреждение головного мозга у новорожденных с ГИЭ [Goasdoue, 2019]. Клинические судороги ассоциированы с патологическими морфологическими изменениями головного мозга [Shah, 2014]. Риск развития неблагоприятных последствий при развитии судорожного синдрома у доношенных новорожденных оценивается в 25-75%, у недоношенных - 15-100% и 10,6-66% - в смешанной группе [Батышева, 2015]. Перенесенный эпистатус является более серьезным предиктором неблагоприятного исхода по сравнению с одиночными эпизодами судорог [Pisani, 2015]. У 17,9-20% новорожденных, перенесших НС, имеется риск развития постнатальной эпилепсии, по сравнению 1,8% в группе, не имевших в анамнезе НС [Pisani, 2015, Nunes, 2008].

Применение антиконвульсантной терапии, седации и медикаментозной синхронизации с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ) у новорождённых с ОЦН затрудняет клиническую оценку неврологического статуса. При использовании седативных препаратов затруднена как первичная оценка глубина

угнетения ЦНС, так и контроль его динамики. Медикаментозное угнетение таких стволовых функций, как фарингеального, корнеального и ресничного рефлексов, также нарушает оценку тяжести поражения ЦНС. Применение антиконвульсантов, ликвидируя клинику судорог, часто приводит к течению бессимптомных судорог, выявить которые клинически невозможно [Терентьева, 2013]. Перечисленные ограничения клинической оценки вынуждают искать дополнительные методы оценки состояния головного мозга у новорожденных, находящихся в критическом состоянии.

1.3. Оценка функциональной активности головного мозга

ОЦН у новорожденных сопровождается угнетением ЭКА, нередко сочетающегося с судорожным синдромом, что можно выявить с применением электрофизиологических исследований головного мозга. Золотым стандартом оценки ЭКА является ЭЭГ, позволяющая оценить фоновую активность, а также локальную или генерализованную эпилептическую активность коры головного мозга [Зарубин, 2017]. Однако, использование ЭЭГ у новорожденных, находящихся в критическом состоянии, ограничено рядом факторов, таких как ограниченность прикроватного применения в условиях палаты интенсивной терапии, большое количество электродов, осложняющих оказание помощи и рутинный уход новорожденных в критическом состоянии, а также сложность прикроватной интерпретации неонатологами, реаниматологами и неврологами [А77ораг&, 2015, Салихова, 2018].

С целью преодоления этих проблем предложена упрощенная методика изучения электрофизиологического состояния головного мозга - аЭЭГ, являющейся модификацией стандартной ЭЭГ [Абалова, 2013, Богатырев, 2015, Башмакова, 2017]. Регистрация одноканальной аЭЭГ осуществляется с использованием пары игольчатых, чашечковых или гидрогелевых электродов, установленных либо в центральном (С3-4 по стандарту «10-20»), либо теменном (Р3-4) отведениях, что в большинстве случаев обеспечивает информативную

картину общей (не фокальной) ЭКА. Полученный сигнал аппаратно трансформируется с применением фильтрации (отсеивание низких (менее 2 герц) и высоких (более 15 герц) частот), выраженной компрессии до 6 см/час, и выводится в виде полосы частот (тренда, bandwidth) на специальную шкалу с полулогарифмическим отображением вольтажа [Гараев, 2008]. Вольтаж ниже 5 мВ, ввиду особой важности данного диапазона, на данной шкале отображается линейно, вольтаж выше 5 мВ ввиду более широкого интервала его измерения, отображается логарифмически. Кроме того, большинство современной аЭЭГ-аппаратуры позволяет выводить показатели сопротивления в области контакта с кожей (импеданса), важного для непрерывного контроля корректного расположения электродов. Также ряд современной аппаратуры позволяет выводить на экран исходную электроэнцефалограмму с возможностью регулировки параметров её выведения. Анализ нативной ЭЭГ позволяет улучшить точность интерпретации фонового паттерна, регистрацию судорожных приступов и выявление артефактов [Зарубин, 2017, Backman, 2018, Liu, 2016].

Регистрируемый тренд аЭЭГ графически представляет собой полосу диапазона амплитуд исходной электроэнцефалограммы в сжатой форме. Её основными характеристиками являются показатели верхнего и нижнего вольтажа, измеряемых в милливольтах (мВ) и характер их изменчивости (рисунок 1). Верхний вольтаж характеризует максимальную амплитуду ЭЭГ, нижний -непрерывность активности ЭЭГ, характеризирующий наличие межвспышечных интервалов и их длительность [Гараев, 2008, Backman, 2018].

Различными авторами предпринимались неоднократные попытки классифицировать показатели аЭЭГ у доношенных и у недоношенных новорожденных. Самой исчерпывающей классификацией в настоящее время, считается классификация Хелльстрём-Вестас [НеШ^ош-^^аБ, 2008], которая основывается на традиционной терминологии, принятой для оценки ЭЭГ. Данная классификация оценивает фоновую активность, ЦСБ, а также эпиактивности (таблица 1).

Таблица 1 - Классификация аЭЭГ Хелльстрём-Вестас.

Фоновый паттерн

Верхний вольтаж Нижний вольтаж

Непрерывный (continuous normal 25-50 и более мВ более 5 мВ

voltage)

Прерывистый (discontinuous normal 25-50 и более мВ менее 5 мВ

voltage)

Вспышка угнетение (burst- 1-2 мВ 50 мВ и выше

suppression)*

Низковольтажный (continuous low 1-2 мВ Ниже 5 мВ

voltage)

Плоский (flat) 1-2 мВ 1-2 мВ

Цикличность «сон-бодрствование»

Отсутствие отсутствие синусоидального изменения нижнего вольтажа

Незрелый синусоидальное изменение нижнего вольтажа низкой амплитуды

Зрелый синусоидальное изменение нижнего и верхнего вольтажа высокой амплитуды

Эпиактивность

Единичные единично регистрируемый резкий подъем вольтажа (приступ)

Групповые серия одиночных приступов, повторяющихся в пределах интервала

30 минут

Эпистатус постоянная эпиактивность, длящаяся

более 30 минут

*в зависимости от частоты вспышек (недоступно на ряде аппаратов аЭЭГ)

делится на BS+ (более 100 вспышек в час) и ББ- (менее 100 вспышек в час)

Оценка фоновой активности производится на основании показателей верхнего и нижнего вольтажа, а также характера их изменчивости. У доношенных новорожденных физиологическим считается непрерывный паттерн с нижним вольтажом выше 5 мВ, верхним - выше 25, а также их ритмичным волнообразным (синусоидальным) изменением. Прочие паттерны (прерывистый, вспышка-угнетение, низковольтажный, плоский) в группе доношенных новорожденных

считаются патологическими, отображающими депрессию ЭКА различной тяжести. ЦСБ регистрируется на аЭЭГ в виде ритмичного плавного синусоидального изменения показателей нижнего и/или верхнего вольтажа. В соответствии с классификацией Хелльстрём-Вестас различают зрелые, незрелые формы ЦСБ, а также отсутствие ЦСБ. Физиологической для доношенных новорожденных является зрелая форма ЦСБ, а поражение ЦНС сопровождается угнетением этой цикличности [Харламова, 2018]. Судорожная активность проявляется внезапным подъемом нижнего и/или верхнего вольтажа. Эпиактивность деформирует тренд аЭЭГ в типичную пилообразную, либо арковидную формы, но встречаются и прочие варианты отображения эпиактивности [Богатырев, 2015]. Классификация Хелльстрём-Вестас выделяет единичные и групповые эпилептические приступы, а также эпистатус [Hellström-Westas, 2018].

Известно, что ряд препаратов с седативными свойствами, таких как бензодиазепины, барбитураты и опиаты, способен вызывать обратимую депрессию ЭКА, что может оказывать влияние на диагностическую и прогностическую ценность аЭЭГ в условиях применения седации [Malk, 2014]. Данные литературы, описывающие случаи оценки аЭЭГ в условии седации, носят противоречивый характер. По одним данным, медикаментозная депрессия ЭКА наблюдалась только при превышении терапевтической дозировки седативных препаратов [ter Horst, 2004]. По другим данным депрессия ЭКА регистрировалась при применении терапевтических дозировок седативных препаратов [Jennekens, 2012]. Некоторые работы отвергали угнетение ЭКА по аЭЭГ при применении седативных препаратов, используемых в терапевтических дозах [Norman, 2013]. По мнению Хелльстрём-Вестас, препараты с седативными свойствами вызывают депрессию фоновой активности на одну ступень, и регистрируемая депрессия ЭКА обусловлена преимущественно тяжестью поражения ЦНС, а не применением седативных медикаментов [Hellstrom-Westas, 2008].

Таким образом, в настоящее время отсутствует единое понимание закономерностей медикаментозно-ассоциированной депрессии тренда аЭЭГ, что

осложняет его интерпретацию в клинической практике. Перспективным направлением диагностики функционального состояния ЦНС может быть и оценка длительности восстановления паттерна ЦНС после отмены седативных препаратов. Удлинение времени восстановления ЭКА после отмены седации может быть ассоциировано с более тяжелым поражением ЦНС [Liu, 2016]. Также представляет ценность и возможность контролировать с помощью аЭЭГ глубину седации и эффективность антиконвульсантной терапии [Weeke, 2016].

1.4. Диагностическая и прогностическая ценность мониторинга церебральной функции у новорожденных с ОЦН

Церебральная гипоксия и ишемия сопровождаются угнетением ЭКА, нередко сопровождающейся судорожной активностью [Julkunen, 2014, Скоромец, 2012]. На аЭЭГ депрессия ЭКА проявляется паттернами депрессии ЦНС различной глубины, такими как прерывистый, вспышка-угнетение, низковольтажный и плоский, а также угнетением фазы активности в ЦСБ [Liu, 2016]. Регрессирование депрессии ЭКА на фоне разрешения ОЦН сопровождается восстановлением сознания и рефлексов у пациентов, не получающих седацию.

Паттерны вспышка-угнетение, низковольтажный и плоский являются наиболее чувствительными предикторами неблагоприятного исхода заболевания, [Awal, 2016] именно поэтому именно эта группа паттерна в подавляющем большинстве исследований объединены в группу патологических, а прерывистый вместе с непрерывным - в группу физиологических [Azzopardi, 2014]. Однако такой подход противоречит нейрофизиологическому смыслу прерывистого паттерна, так как, являясь паттерном угнетения ЦНС, он отражает факт поражения ЦНС [Zhang, 2017]. Данные литературы ограниченно описывают диагностическую и прогностическую ценность прерывистого паттерна, что может иметь практическое значение [Гараев, 2008]. Раннее восстановление физиологического паттерна (до 6 часов жизни) до прерывистого или непрерывного ассоциировано с благополучным исходом заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Задворнов Алексей Анатольевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Амплитудно-интегрированная электроэнцефалография в оценке функционального состояния центральной нервной системы у новорожденных различного гестационного возраста. Методические рекомендации / В. В. Абалова,

A. Н. Заваденко, О. В. Гребенникова и др. // Вопросы практической педиатрии. -2013. - T. 8, № 2. - С. 41-53.

2. Батышева, T. T. Основные предикторы эпилепсии у детей с детским церебральным параличом / T. T. Батышева, О. Л. Бадалян, В. М. Трепилец // Детская и подростковая реабилитация. - 2015. - T. 24, № 1. - С. 15-20.

3. Богатырев, Д. В. АЭЭГ у недоношенных детей, как скрининговый метод в детекции неонатальных судорог / Д. В. Богатырев, А. А. Попов, И. В. Кузнецова // Journal of Siberian Medical Sciences. - 2015. - № 1. - С. 3.

4. Возможности профилактики и восстановительного лечения последствий перинатального поражения центральной нервной системы у недоношенных детей / Е. В. Павлюкова, И. В. Давыдова, С. Б. Лазуренко, и др. // Педиатрическая фармакология. - 2018. - T. 15, № 2. - С. 159-167.

5. Гараев, В.Р. Амплитудно-интегрированная электроэнцефалорафия в неонатологии / В. Р. Гараев, А. П. Скоромец, В. А. Любименко, Н. П. Шабалов, А.

B. Мостовой, М. В. Шумилина // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. -2008. - № 1. - С. 59-66

6. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия у новорождённых, рождённых в тяжёлой асфиксии / А. А. Зарубин, Н. И. Михеева, Е. С. Филиппов и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2017. - T. 114, № 2. - С. 95-101.

7. Горшков, Д. В. Поиск критериев диагностики асфиксии в родах у недоношенных новорожденных с крайне низкой массой тела при рождении / Д. В. Горшков, Д. В. Новосельцев, Н. А. Петрова // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. - 2016. - T. 11, № 2. - С. 541-548.

8. Диагностика нарушений гемодинамики мозга и почек у новорожденных при гипоксической энцефалопатии / А. А. Криштафович, К. У.

Вильчук, М. Г. Девялтовская и др. // Вестник национальной академии наук Беларуси. - 2015. - № 1. - С. 59-64.

9. Диагностическое значение показателей белка S100 и нейротрофического фактора головного мозга BDNF в крови у глубоконедоношенных детей / T. В. Самсонова, Н. А. Бенис, С. Б. Назаров и др. // Мать и дитя в Кузбассе. - 2015. - Т. 63, № 4. - С. 40-42.

10. Дульнев, В.В. Факторы риска церебрального паралича и их связь с уровнем моторного дефицита / В. В. Дульнев, Т. А. Слюсарь // Тверской медицинский журнал. - 2019. - №1. - С.24-35.

11. Заваденко, А. Н. Причины неонатальных судорог у детей различного гестационного возраста / А. Н. Заваденко, М. И. Медведев, М. Г. Дегтярева и др. // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. - 2018. - Т. 10, № 3. - С. 19-30.

12. Звенья патогенеза пре- и перинатального поражения головного мозга у детей / М. Г. Девялтовская // Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наук. - 2019. - Т. 16 № 1. - С. 88-92.

13. Изменение уровня активности каспазы-3 в раннем онтогенезе приводит к нарушению памяти и обучения у взрослых крыс / Н. М. Дубровская, Д. С. Васильев, Д. Л. Тихонравов и др. // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. - 2017. - T. 67, № 6. - С. 693-704.

14. Изменение уровня белка S100 у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС / Г. С. Голосная, А. С. Петрухин, К. А. Маркевич и др. // Педиатрия. - 2004. - T. 83, № 1. - С. 16.

15. Использование динамического контроля нейросонографических изменений у детей первого года жизни с последствиями гипоксически-ишемического поражения головного мозга в процессе реабилитации / Д. А. Сохань, С. К. Евтушенко, Н. В. Яновская и др. // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2017. - T. 26, № 2. - С. 117-121.

16. Коррекция кислотно-основного состояния при гипоксически-ишемическом поражении головного мозга у новорожденных / К. С. Кирьяков, Р.

Б. Хатагова, Е. В. Тризна и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии.

- 2018. - Т. 63, № 1. - С. 40-45.

17. Критические состояния новорожденных и его влияние на неврологический статус / Р. М. Манапова, А. М. Алискандиев, Х. М. Омарова и др. // Уральский медицинский журнал. - 2018. - Т. 156, № 1. - С. 13-16.

18. Лобода, А. Н. Диагностический алгоритм раннего выявления поражения почек у новорожденных, перенесших асфиксию / А. Н. Лобода, В. Э. Маркевич // Вопросы практической педиатрии. - 2015. - Т. 10, № 5. - С. 57-60.

19. Львов, В. С. Варианты морфологических изменений ЦНС у детей с ДЦП, выявленных при проведении МРТ / В. С. Львов, А. В. Поздняков // Педиатр.

- 2017. - Т. 8, № S1. - С. М204-205.

20. Мелашенко, Т. В. Нейровизуализация головного мозга у доношенных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией / Т. В. Мелашенко, А. В. Поздняков, Т. А. Александров // Педиатр. - 2016. - Т. 7, № 3. - С. 157-161.

21. МРТ-паттерны гипоксически-ишемического поражения головного мозга у доношенных новорожденных / Т. В. Мелашенко, А. В. Поздняков, В. С. Львов и др. // Педиатр. - 2017. - Т. 8, № 6. - С. 86-93.

22. Неонатальные судороги: диагностика и терапия / Т. М. Морозова, С. К. Евтушенко, А. А. Омельяненко и др. // Международный неврологический журн. - 2009. - № 1. - С. 144-154.

23. Новые возможности терапии детей, родившихся в состоянии асфиксии, и предикторы их неврологического исхода (лекция) / А. П. Скоромец, М. В. Шумилина, В. Р. Гараев и др. // Нейрохирургия и неврология детского возраста. - 2012. - Т. 31, № 1. - С. 79-83.

24. Особенности биоэлектрической активности мозга у недоношенных новорожденных в неонатальном периоде / Н. В. Башмакова, О. А. Краева, Е. В. Костоусова и др. // Лечение и профилактика. - 2018. - Т. 8, № 1 (25). - С. 24-30.

25. Оценка биоэлектрической активности головного мозга у глубоконедоношенных новорожденных / Н. В. Харламова, А. В. Андреев, С. Э. Филиппов и др. // Детская медицина Северо-Запада. - 2018. - Т. 7, № 1. - С. 334.

26. Панова, М. С. Факторы риска гипоксически-ишемической энцефалопатии у доношенных новорожденных детей / М. С. Панова, А. С. Панченко // Забайкальский медицинский вестник. - 2017. - № 4. - С. 84-89.

27. Патобиологические механизмы цереброваскулярных заболеваний / Л. И. Рейхерт, О. А. Кичерова, Ю. И. Доян и др. // Академический журнал Западной Сибири. - 2018. - Т. 14, № 1(72). - С. 55-56.

28. Петренкова, Н. С. Гемодинамические паттерны у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией при проведении терапевтической гипотермии / Н. С. Петренкова, В. А. Сергеева, Д. А. Пахомов // Забайкальский медицинский вестник. - 2017. - № 2. - С. 72-77.

29. Полиорганные нарушения у новорожденных детей с гипоксически-ишемическими поражениями мозга / О. И. Галянт, О. А. Сенькевич, Л. В. Сацко и др. // Дальневосточный медицинский журнал. - 2013. - № 3. - С. 58-60.

30. Салихова, К. Ш. ЭЭГ исследование у новорожденных, перенесших критическое состояние в раннем неонатальном периоде / К. Ш. Салихова, Б. У. Агзамходжаева, Н. Д. Ишниязова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2018. - Т. 63, № 4. - С. 186.

31. Сергеева, В. А. Предикторы гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных детей / В. А. Сергеева, Ю. С. Александрович, Н. С. Петренкова // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2017. - Т. 14, № 4. - С. 16-22.

32. Симченко, А. В. Особенности течения неонатального периода у доношенных новорожденных детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией / А. В. Симченко // Медицинские новости. - 2018. - Т. 284, № 5. -С. 37-40.

33. Сравнение динамики биомаркеров нейронспецифической енолазы и протеина S-100 у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией в зависимости от времени начала проведения лечебной гипотермии (0-6 часов и 624 часа после родов) / Д.Н. Сурков // Здоровье ребенка. - 2019. - Т. 14. №2. -С.103-10.

34. Таранушенко, Т. Е. Гипогликемии у новорожденных детей / Т. Е. Таранушенко, Н. Г. Киселева, Л. Н. Карпова и др. // Педиатрия. - 2018. - Т. 97 №1. - С. 55-65

35. Терентьева, К. А. Клинико-этиологическая характеристика неонатальных судорог / К. А. Терентьева, О. В. Халецкая, T. А. Запевалова // Медицинский альманах. - 2013. - Т. 30, № 6. - С. 114-116.

36. Трухачева, Н. В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica / Н. В. Трухачева. - М.: ГЭОТАР-медиа, 2013. - 384 с.

37. Факторы риска рождения доношенных детей в тяжелой асфиксии. Социально-экономические и естественно-научные парадигмы современности / М. С. Панова, А. С. Панченко, Е. С. Батуева и др. // Материалы XIII Всероссийской научно-практической конференции: в 2-х частях. - Ростов н/Д.: Южный университет (ИУБиП), 2018. - С.409-413.

38. Фомина, М. Ю. Неонатальные судороги у доношенных новорожденных: клинико-электрофизиологические особенности / М. Ю. Фомина, Т. В. Мелашенко, О. И. Павлова // Педиатр. - 2018. - Т. 9. № 5. - С. 13-20

39. Шайтанова, T. Ю. Нейропептид S100-B: диагностика злокачественного течения инфаркта мозга / T. Ю. Шайтанова, В. А. Саскин, Э. В. Недашковский // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2015. - T. 12, № 3. - С. 48-55.

40. Шыныбаева, Н. Д. Центральная нервная система гипоксическо-ишемическая травма у новорожденных и детей / Н. Д. Шыныбаева, А. К. Сагынова, Ж. К. Сагындыкова и др. // Студенческий вестник: научный журнал. -2019. - Т. 51. № 1. - С. 64-67.

41. Acute neonatal encephalopathy and seizures recurrence: a combined aEEG/EEG study / M. Mastrangelo, I. Fiocchi, P. Fontana, et al. // Seizure. - 2013. -Vol. 22, № 9. - P. 703-707.

42. Additional value of two-channel amplitude integrated EEG recording in full-term infants with unilateral brain injury / L. G. van Rooij, L. S. de Vries, A. C. van

Huffelen, et al. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 2010. - Vol. 95, № 3. - P. F160-168.

43. aEEG monitoring analysis of lesion degree and long-term prognosis in newborns with HIE / J. F. Liu, H. W. Wu, Z. G. Li, et al. // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2016. - Vol. 20, № 13. - P. 2863-2867.

44. Ahearne, C. E. Short and long term prognosis in perinatal asphyxia: An update / C. E. Ahearne, G. B. Boylan, D. M. Murray // World J Clin Pediatr. - 2016. -Vol. 5, № 1. - P. 67-74.

45. Amplitude Integrated Electroencephalogram as a Prognostic Tool in Neonates with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy: A Systematic Review / R. del Rio, C. Ochoa, A. Alarcon, et al. // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11, № 11. - P. e0165744.

46. Amplitude-integrated EEG for detection of neonatal seizures: a systematic review / A. Rakshasbhuvankar, S. Paul, L. Nagara, et al. // Seizure. - 2015. - Vol. 33. -P. 90-98.

47. Amplitude-Integrated Electroencephalography Improves the Identification of Infants with Encephalopathy for Therapeutic Hypothermia and Predicts Neurodevelopmental Outcomes at 2 Years of Age / J. H. Skranes, G. Lohaugen, E. M. Schumacher, et al // J Pediatr. - 2017. - № 187. - P. 34-42.

48. An algorithm for the automatic detection of seizures in neonatal amplitude-integrated EEG / C. M. Lommen, J. W. Pasman, V. H. van Kranen, et al. // Acta Paediatr. - 2007. - Vol. 96, № 5. - P. 674-680.

49. An Evaluation of Cerebral and Systemic Predictors of 18-Month Outcomes for Neonates With Hypoxic Ischemic Encephalopathy / R. A. Shellhaas, J. S. Kushwaha, M. A. Plegue, et al. // J Child Neurol. - 2015. - Vol. 30, № 11. - P. 15261531.

50. Antonucci, R. Perinatal asphyxia in the term newborn / R. Antonucci, A. Porcella, M. D. Pilloni // Journal of Pediatric and Neonatal Individualized Medicine. -2014. - Vol. 2, № 3. - P. e030269.

51. Assessing the conscious level in infants and young children: a paediatric version of the Glasgow Coma Scale / P. L. Reilly, D. A. Simpson, R. Sprod, et al. // Childs Nerv Syst. - 1988. - Vol. 4, № 1. - P. 30-33.

52. Aufieri, R. Multiple organ failure in the newborn / R. Aufieri, S. Picone, P. Paolillo // Journal of Pediatric and Neonatal Individualized Medicine. - 2014. - Vol. 3, № 2. - P. e030254.

53. Azzopardi, D. Clinical applications of cerebral function monitoring in neonates / D. Azzopardi // Semin Fetal Neonatal Med. - 2015. - Vol. 20, № 3. - P. 154163.

54. Azzopardi, D. Predictive value of the amplitude integrated EEG in infants with hypoxic ischaemic encephalopathy: data from a randomised trial of therapeutic hypothermia / D. Azzopardi; TOBY study group // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. -2014. - Vol. 99, № 1. - P. F80-82.

55. Bano, S. Neonatal Hypoxic-ischemic Encephalopathy: A Radiological Review / S. Bano, V. Chaudhary, U. C. Garga // J Pediatr Neurosci. - 2017. - Vol. 12, № 1. - P. 1-6.

56. Barbeau, D. Y. Sleep Disturbances in Newborns / D. Y. Barbeau, M. D. Weiss // Children (Basel). - 2017. - Vol. 4, № 10. - pii: E90.

57. Bilan, N. Comparison of the spo2/fio2 ratio and the pao2/fio2 ratio in patients with acute lung injury or acute respiratory distress syndrome / N. Bilan, A. Dastranji, A. Ghalehgolab Behbahani // J Cardiovasc Thorac Res. - 2015. - Vol. 7, № 1. - P. 28-31.

58. Biomarkers of brain injury in neonatal encephalopathy treated with hypothermia / A. N. Massaro, T. Chang, N. Kadom, et al. // J Pediatr. - 2012. - Vol. 161, № 3. - P. 434-440.

59. Biomarkers of hepatic injury and function in neonatal hypoxic ischemic encephalopathy and with therapeutic hypothermia / H. Muniraman, D. Gardner, J. Skinner, et al. // Eur J Pediatr. - 2017. - Vol. 176, № 10. - P. 1295-1303.

60. Boyko, Y. Sleep quality and circadian rhythm disruption in the intensive care unit: a review / Y. Boyko, P. Jennum, P. Toft // Nat Sci Sleep. - 2017. - № 9. - P. 277-284.

61. Bruckmann, E. K. Intrapartum asphyxia and hypoxic ischaemic encephalopathy in a public hospital: Incidence and predictors of poor outcome / E. K. Bruckmann, S. Velaphi // S Afr Med J. - 2015. - Vol. 105, № 4. - P. 298-303.

62. Categorization of post-cardiac arrest patients according to the pattern of amplitude-integrated electroencephalography after return of spontaneous circulation / K. Sugiyama, K. Miyazaki, T. Ishida, et al. // Crit Care. - 2018. - Vol. 22, № 1. - P. 226.

63. Cetinkaya, M. A new scoring system for evaluation of multiple organ dysfunction syndrome in premature infants / M. Cetinkaya, N. Koksal, H. Ozkan // Am J Crit Care. - 2012. - Vol. 21 №5. - P. 328-337.

64. Christensen, R. D. Thrombocytopenia in late preterm and term neonates after perinatal asphyxia / R. D. Christensen, V. L. Baer, H. M. Yaish // Transfusion. -2015. - Vol. 55, № 1. - P. 187-196.

65. Clinical significance of dynamic measurements of seric TNF-a, HMGBl, and NSE levels and aEEG monitoring in neonatal asphyxia / X. H. Zhang, B. L. Zhang, S. M. Guo, et al. // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2017. - Vol. 21, № 19. - P. 43334339.

66. Clinical signs predict 30-month neurodevelopmental outcome after neonatal encephalopathy / S. P. Miller, B. Latal, H. Clark, et al. // Am J Obstet Gynecol.

- 2004. - Vol. 190, № 1. - P. 93-99.

67. Coagulopathy in newborns with hypoxic ischemic encephalopathy (HIE) treated with therapeutic hypothermia: a retrospective case-control study / K. R. Forman, Y. Diab, E. C. Wong, et al. // BMC Pediatr. - 2014. - № 14. - P. 277.

68. Colver, A. Cerebral palsy / A. Colver, C. Fairhurst, P. O. Pharoah // Lancet.

- 2014. - Vol. 383, № 9924. - P. 1240-1249.

69. Comparison of two methods of predicting outcome in perinatal asphyxia / M. I. Levene, C. Sands, H. Grindulis, et al. // Lancet. - 1986. - Vol. 8472, № 1. - P. 6779.

70. Datta, V. Therapeutic Hypothermia for Birth Asphyxia in Neonates / V. Datta // Indian J Pediatr. - 2017. - Vol. 84, № 3. - P. 219-226.

71. Detection of subclinical electroencephalograph^ seizure patterns with multichannel amplitude-integrated EEG in full-term neonates / M. D. Bourez-Swart, L. van Rooij, C. Rizzo, et al. // Clin Neurophysiol. - 2009. - Vol. 120, № 11. - P. 19161922.

72. Diagnostic accuracy of S100B urinary testing at birth in full-term asphyxiated newborns to predict neonatal death / D. Gazzolo, A. Frigiola, M. Bashir, et al. // PLoS One. - 2009. - Vol. 4, № 2. - P. e4298.

73. Diagnostic value of amplitude-integrated electroencephalogram in neonatal seizures / L. Zhang, Y. X. Zhou, L. W. Chang, et al. // Neurosci Bull. - 2011. - Vol. 27, № 4. - P. 251-257.

74. Douglas-Escobar, M. Hypoxic-ischemic encephalopathy: a review for the clinician / M. Douglas-Escobar, M. D. Weiss // JAMA Pediatr. - 2015. - Vol. 169, № 4. - P. 397-403.

75. EEG background features that predict outcome in term neonates with hypoxic ischaemic encephalopathy: A structured review / M. A. Awal, M. M. Lai, G. Azemi, et al. // Clin Neurophysiol. - 2016. - Vol. 127, № 1. - P. 285-296.

76. EEG, evoked potentials and pulsed Doppler in asphyxiated term infants / M. K. Julkunen, S. L. Himanen, K. Eriksson, et al. // Clin Neurophysiol. - 2014. - Vol. 125, № 9. - P. 1757-1763.

77. Effect of maternal steroid on developing diaphragm integrity / Y. Song, G. J. Pinniger, A. J. Bakker, et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 3. - P. e93224.

78. Effects of midazolam and lidocaine on spectral properties of the EEG in full-term neonates with stroke / W. Jennekens, F. Dankers, F. Janssen, et al. // Eur J Paediatr Neurol. - 2012. - Vol. 16, № 6. - P. 642-652.

79. Electrographic seizures are associated with brain injury in newborns undergoing therapeutic hypothermia / D. K. Shah, C. J. Wusthoff, P. Clarke, et al. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 2014. - Vol. 99, № 3. - P. F219-224.

80. Elevated S100 blood level as an early indicator of intraventricular hemorrhage in preterm infants. Correlation with cerebral Doppler velocimetry / D. Gazzolo, P. Vinesi, M. Bartocci, et al. // J Neurol Sci. - 1999. - Vol. 170, № 1. - P. 3235.

81. Epilepsy after neonatal seizures: Literature review / F. Pisani, C. Facini, E. Pavlidis, et al. // Eur J Paediatr Neurol. - 2015. - Vol. 19, № 1. - P. 6-14.

82. Excitotoxicity and stroke: identifyingel targets for neuroprotection / T. W. Lai, S. Zhang, Y. T. Wang // Prog Neurobiol. - 2014. - № 115. - P. 157-188.

83. Feasibility of using amplitude-integrated electroencephalogram to identify epileptic seizures by pediatric intensive care unit medical staff independently / Q. Guan, S. Li, X. Li, et al. // Zhonghua Er Ke Za Zhi. - 2016. - Vol. 54, № 11. - P. 823-828.

84. Fujikawa, D. G. The role of excitotoxic programmed necrosis in acute brain injury / D. G. Fujikawa // Comput Struct Biotechnol J. - 2015. - № 13. - P. 212221.

85. Glasgow coma scale motor score and pupillary reaction to predict six-month mortality in patients with traumatic brain injury: comparison of field and admission assessment / M. Majdan, E. W. Steyerberg, D. Nieboer, et al. // J Neurotrauma. - 2015. - Vol. 32, № 2. - P. 101-108.

86. Glass, H. C. Neonatal seizures: advances in mechanisms and management / H. C. Glass // Clin Perinatol. - 2014. - Vol. 41, № 1. - P. 177-190.

87. Goasdoue, K. Seizures Are Associated with Blood-Brain Barrier Disruption in a Piglet Model of Neonatal Hypoxic-Ischaemic Encephalopathy / K. Goasdoue, K. K. Chand, S. M. Miller, et al // Dev Neurosci. - 2019. -№ 2. - P. 1-16.

88. Guidelines on neonatal seizures / R. K. Agarwal, H. Cross, M. Elia, et al. -Geneva: World Health Organization, 2011. - 100 p.

89. Hellström-Westas, L. Amplitude-integrated electroencephalography for seizure detection in newborn infants / L. Hellström-Westas // Semin Fetal Neonatal Med. - 2018. - Vol. 23, № 3. - P. 175-182.

90. Hellström-Westas, L. An Atlas of Amplitude-Integrated EEGs in the Newborn / L. Hellström-Westas, L. S. de Vries, I. Rosen. - London: Informa Healthcare, 2008. - 187 p.

91. Histopathology of renal asphyxia in newborn piglets: Individual susceptibility to tubular changes / C. Gerosa, N. Iacovidou, I. Argyri, et al. // World J Nephrol. - 2015. - Vol. 4, № 2. - P. 313-318.

92. Impact of Glasgow Coma Scale score and pupil parameters on mortality rate and outcome in pediatric and adult severe traumatic brain injury: a retrospective, multicenter cohort study / P. Emami, P. Czorlich, F. S. Fritzsche, et al. // J Neurosurg. -2017. - Vol. 126, № 3. - P. 760-767.

93. Li, X. F. Newborns' sleep-wake cycle development on amplitude integrated electroencephalography / X. F. Li, Y. X. Zhou, L. Zhang // World J Pediatr. - 2016. -Vol. 12, № 3. - P. 327-334.

94. Lidocaine response rate in aEEG-confirmed neonatal seizures: Retrospective study of 413 full-term and preterm infants / L. C. Weeke, M. C. Toet, L. G. van Rooij, et al. // Epilepsia. - 2016. - Vol. 57, № 2. - P. 233-242.

95. Limjoco, J. Amplitude-integrated EEG use in neonatal abstinence syndrome: a pilot study. / J. Limjoco, L. Zawadzki, M. Belden, et al // Matern Fetal Neonatal Med. - 2019. - №1. - P. 1-6.

96. Low cerebral activity and cerebral oxygenation during immediate transition in term neonates-A prospective observational study / A. Tamussino, B. Urlesberger, N. Baik, et al. // Resuscitation. - 2016. - № 103. - P. 49-53.

97. Malk, K. Drug effects on endogenous brain activity in preterm babies / K. Malk, M. Metsäranta, S. Vanhatalo // Brain Dev. - 2014. - Vol. 36, № 2. - P. 116-123.

98. Meta-analysis of prognostic tests in neonates over 35-week gestational age with hypoxic-ischemic encephalopathy / B. Lin, P. Zhang, G. Cheng, et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2014. - Vol. 94, № 2. - P. 115-121.

99. Moore, B. W. A soluble protein characteristic of the nervous system / B. W. Moore // Biochem Biophys Res Commun. - 1965. - Vol. 19, № 6. - P. 739-744.

100. Multiorgan dysfunction in infants with post-asphyxial hypoxic-ischaemic encephalopathy / A. Satriano, F. Pluchinotta, F. Gazzolo, et al. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 2004. - Vol. 89, № 2. - P. F152-155.

101. Multi-Organ Dysfunction in Neonates with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy / L. H. Mohammed, M. A. Khairy, N. A. El-Hussieny, et al. // Med J Cairo Univ. - 2010. - Vol. 78, № 1. - P. 461-467.

102. Natarajan, G. Outcomes in childhood following therapeutic hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) / G. Natarajan, A. Pappas, S. Shankaran // Semin Perinatol. - 2016. - Vol. 40, № 8. - P. 549-555.

103. Neural injurykers in intrauterine growth restriction and their relation to perinatal outcomes / E. Mazarico, E. Llurba, R. Cumplido, et al. // Pediatr Res. - 2017.

- Vol. 82, № 3. - P. 452-457.

104. Neurological outcome of newborns with neonatal seizures: a cohort study in a tertiary university hospital / M. L. Nunes, M. P., B. M. Barea, et al. // Arq Neuropsiquiatr. - 2008. - Vol. 66, № 2A. - P. 168-174.

105. Neuroprotective actions of pterostilbene on hypoxic-ischemic brain damage in neonatal rats through upregulation of heme oxygenase-1 / D. Li, T. Song, L. Yang, // Int J Dev Neurosci. - 2016. - № 54. - P. 22-31.

106. Observational study of haemostatic dysfunction and bleeding in neonates with hypoxic-ischaemic encephalopathy / M. A. Pakvasa, A. M. Winkler, S. E. Hamrick, et al. // BMJ Open. - 2017. - Vol. 7, № 2. - P. e013787.

107. Oxygen and oxidative stress in the perinatal period / I. Torres-Cuevas, A. Parra-Llorca, A. Sanchez-Illana, et al. // Redox Biol. - 2017. - № 12. - P. 674-681.

108. PaO2/FIO2 Ratio Derived From the SpO2/FIO2 Ratio to Improve Mortality Prediction Using the Pediatric Index of Mortality-3 Score in Transported Intensive Care Admissions / S. Ray, L. Rogers, C. Pagel, et al. // Pediatr Crit Care Med.

- 2017. - Vol. 18, № 3. - P. e131-e136.

109. Perinatal asphyxia and acute renal insufficiency in Ouagadougou / G. Coulibaly, S. O. Ouédraogo-Yugbaré, F. Kouéta, et al. // Arch Pediatr. - 2016. - Vol. 23, № 3. - P. 249-254.

110. Perinatal asphyxia: a review from a metabolomics perspective / C. Fattuoni, F. Palmas, A. Noto, et al. // Molecules. - 2015. - Vol. 20, № 4. - P. 70007016.

111. Picón-Pages, P. Functions and dysfunctions of nitric oxide in brain / P. Picón-Pages, J. Garcia-Buendia, F. J. Muñoz // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. -2018. - Vol. 1865, № 8. - P. 1949-1967.

112. Polglase, G. R. Cardiovascular Alterations and Multiorgan Dysfunction After Birth Asphyxia / G. R. Polglase, T. Ong, N. H. Hillman // Clin Perinatol. - 2016. - Vol. 43, № 3. - P. 469-483.

113. Prediction of conscious awareness recovery after severe acute ischemic stroke / Y. Hu, C. Wang, X. Yan, et al. // J Neurol Sci. - 2017. - № 383. - P. 128-134.

114. Prediction of Outcome in Neonates with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy II: Role of Amplitude-Integrated Electroencephalography and Cerebral Oxygen Saturation Measured by Near-Infrared Spectroscopy / K. Goeral, B. Urlesberger, V. Giordano, et al. // Neonatology. - 2017. - Vol. 112, № 3. - P. 193-202.

115. Premedication for intubation with morphine causes prolonged depression of electrocortical background activity in preterm infants / E. Norman, S. Wikström, I. Rosén, et al. // Pediatr Res. - 2013. - Vol. 73, № 1. - P. 87-94.

116. Prevalence and outcomes of acute kidney injury in term neonates with perinatal asphyxia / D. Alaro, A. Bashir, R Musoke, et al. // Afr Health Sci. - 2014. -Vol. 14, № 3. - P. 682-688.

117. Prognostic significance of amplitude-integrated EEG during the first 72 hours after birth in severely asphyxiated neonates / H. J. ter Horst, C. Sommer, K. A. Bergman, et al. // Pediatr Res. - 2004. - Vol. 55, № 6. - P. 1026-1033.

118. Qian, J. Umbilical artery blood S100beta protein: a tool for the early identification of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy / J Qian, D. Zhou, Y. W. Wang // Eur J Pediatr. - 2009. - Vol. 168, № 1. - P. 71-77.

119. Rainaldi, M. A. Pathophysiology of Birth Asphyxia / M. A. Rainaldi, J. M. Perlman // Clin Perinatol. - 2016. - Vol. 43, № 3. - P. 409-422.

120. Relationship between acute kidney injury and brain MRI findings in asphyxiated newborns after therapeutic hypothermia / S. Sarkar, D. J. Askenazi, B. K. Jordan, et al. // Pediatr Res. - 2014. - Vol. 75, № 3. - P. 431-435.

121. Relationship between brain function (aEEG) and brain structure (MRI) and their predictive value for neurodevelopmental outcome of preterm infants / B. Hüning, T. Storbeck, N. Bruns, et al. // Eur J Pediatr. - 2018. - Vol. 177, № 8. - P. 1181-1189.

122. Ricci, Z. Neonatal RIFLE / Z Ricci, C. Ronco // Nephrol Dial Transplant. -2013. - Vol. 28, № 9. - P. 2211-2214.

123. Roszkowska-Blaim, M. Proceeding in acute kidney injury in asphyxiated neonates-difficulties and success / M. Roszkowska-Blaim, P. Skrzypczyk // Dev Period Med. - 2015. - Vol. 19, № 3, Pt. 1. - P. 289-296.

124. S100 B: A new concept in neurocritical care / O. Rezaei, H. Pakdaman, K. Gharehgozli, et al. // Iran J Neurol. - 2017. - Vol. 16, № 2. - P. 83-89.

125. Sarnat, H. B. Neonatal encephalopathy following fetal distress. A clinical and electroencephalographic study / H. B. Sarnat, M. S. Sarnat // Arch Neurol. - 1976. - Vol. 33, № 10. - P. 696-705.

126. Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicentre randomised trial / P. D. Gluckman, J. S. Wyatt, D. Azzopardi, et al. // Lancet. - 2005. - Vol. 365, № 9460. - P. 663-670.

127. Shah, P. Multiorgan dysfunction in infants with post-asphyxial hypoxic-ischaemic encephalopathy / P. Shah, S. Riphagen, J. Beyene, et al. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 2004. - №89. - P. F152-F155

128. Short Term Outcome of Neonates Born With Abnormal Umbilical Cord Arterial Blood Gases / M. Ahmadpour-Kacho, Y. Zahedpasha, M. Hagshenas, et al. // Iran J Pediatr. - 2015. - Vol. 25, № 3. - P. e174.

129. Sleep-wake cycle on amplitude-integrated EEG and neuroimage outcomes in newborns / S. Rhie, K. Y. Chae, H. S. Jo, et al. // Ital J Pediatr. - 2016. - Vol. 42, № 1. - P. 85.

130. Sleep-wake cycling on amplitude-integrated electroencephalography in term newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy / D. Osredkar, M. C. Toet, L. G. van Rooij, et al. // Pediatrics. - 2005. - Vol. 115, № 2. - P. 327-332.

131. Status of liver enzymes in babies with perinatal asphyxia / M. T. Islam, M. N. Islam, A. H. Mollah, et al. // Mymensingh Med J. - 2011. - Vol. 20, № 3. - P. 446449.

132. Successful Hysterectomy and Therapeutic Hypothermia Following Cardiac Arrest due to Postpartum Hemorrhage / H. L. Kwang, J. C. Seong, G. J. Yeong, et al. // Korean J Crit Care Med. - 2016. - Vol. 31, № 4. - P. 359-363.

133. Swedish consensus reached on recording, interpretation and reporting of neonatal continuous simplified electroencephalography that is supported by amplitude -integrated trend analysis / S. Backman, I. Rosen, M. Blennow, et al. // Acta Paediatr. -2018. - Vol. 107, № 10. - P. 1702-1709.

134. ter Horst, H. J. Burst suppression on amplitude-integrated electroencephalogram be induced by midazolam: a report on three cases / H. J. ter Horst, O. F. Brouwer, A. F. Bos. // Acta Paediatr. - 2004. - Vol. 93, № 4. - P. 559-563.

135. The potentials and limitations of neuro-biomarkers as predictors of outcome in neonates with birth asphyxia / A. Satriano, F. Pluchinotta, F. Gazzolo, et al. // Early Hum Dev. - 2017, № 105. - P. 63-67.

136. The prognostic value of amplitude-integrated EEG in full-term neonates with seizures / D. Zhang, H. Ding, L Liu, et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 11. -P. e78960.

137. The value of a scoring system for hypoxic ischaemic encephalopathy in predicting neurodevelopmental outcome / C. M. Thompson, A. S. Puterman, L. L. Linley, et al. // Acta Paediatr. - 1997. - Vol. 86, № 7. - P. 757-761.

138. Thoresen, M. Effect of hypothermia on amplitude-integrated electroencephalogram in infants with asphyxia / M. Thoresen, L. Hellstroem-Westas, X. Liu, et al. // Pediatrics. - 2010. - Vol. 126 №1. - P. e131-139.

139. Thornberg, E. Cerebral function monitoring: a method of predicting outcome in term neonates after severe perinatal asphyxia / E. Thornberg, B. Ekstroem-Jodal // Acta Paediatr. - 1994. -Vol. 83 №6. P.596-601

140. To Study the Correlation of Thompson Scoring in Predicting Early Neonatal Outcome in Post Asphyxiated Term Neonates / D. K. Bhagwani, M. Sharma, S. Dolker, et al. // J Clin Diagn Res. - 2016. - Vol. 10, № 11. - P. SC16-SC19.

141. Toet, M. C. Amplitude-integrated EEG 3 and 6 hours after birth in full term neonates with hypoxic-ischaemic encephalopathy / M. C. Toet, L. Hellstroem-Westas, F. Groenendaal et al. // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. - 1999. - Vol. 81 №1. - P. F19-23.

142. Understanding the Full Spectrum of Organ Injury Following Intrapartum Asphyxia / D. A. LaRosa, S. J. Ellery, Walker DW, et al. // Front Pediatr. - 2017. - № 5. - P. 16.

143. Use of S-100B, NSE, CRP and ESR to predict neurological outcomes in patients with return of spontaneous circulation and treated with hypothermia/ S. Choi, K. Park, S. Ryu, et al. // Emerg Med J. - 2016. - Vol. 33, № 10. - P. 690-695.

144. Volpe, J. J. Volpe's Neurology of the newborn / J. J. Volpe. - 6th ed. -Elsevier, 2018. - 1457 p.

145. Yildiz, E. P. Neonatal hypoxic ischemic encephalopathy: an update on disease pathogenesis and treatment / E. P. Yildiz, B. Ekici, B. Tatli // Expert Rev Neurother. - 2017. - Vol. 17, № 5. - P. 449-459.

146. Zhang, H. Q. Association of peripheral blood pH early after birth with amplitude-integrated electroencephalography findings in neonates with intrauterine distress / H. Q. Zhang, L. Huang, J. Chen, et al. // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. -2019. - Vol. 21 №5. - P. 454-457.