Амидированность и окислительные модификации белков тканей крыс и сывороточного альбумина при модельном и физиологическом старении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Дурканаева, Ольга Анатольевна

• Дурканаева, Ольга Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Дурканаева, Ольга Анатольевна

ОГЛАВЛЕНИЕ с.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Основные теории старения

1.2.Посттрансляционные модификации белков

1.2.1. Молекулярные механизмы дезамидирования

1.2.2. Возможные пути окислительной модификации белков

1.2.3. Роль неферментативного дезамидирования и других посттрансляционных

модификаций в процессах старения белков

1.3. Старение и интенсивность обновления белков в клетке

1.4. Типы клеток тканей позвоночных и процессы старения

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования и постановка эксперимента

2.2. Методы исследования

2.2.1. Выделение и очистка тканевых белков

2.2.2. Выделение и хроматографическая очистка препаратов сывороточного альбумина

2.2.3. Определение содержания белка методом Ьомту (1951) в модификации 8с1ийег1е (1973)

2.2.4. Окислительная модификация сывороточного альбумина в среде Фентона (Дубинина Е.Е., 2000)

2.2.5. Определение содержания амидных групп белков флуорометрическим методом (8и§а\¥ага К., 1981) в модификации (Шепотиновская И.В., 1995)

2.2.6. Определение сульфгидрильных групп в белках колориметрическим методом при помощи 5,5'-дитиобис(2-нитробензойной) кислоты (ДТНБК) (Веревкина И.В., 1977)

2.2.7. Определение содержания карбонильных групп белков спектро-фотометрическим динитрофенилгидразиновым методом (Дубинина Е.Е., 1995)

2.2.8. Определение образования битирозина и окисления триптофана в белках, инкубированных в среде Фентона (Дубинина Е.Е., 2000)

2.2.9. Исследование собственной флуоресценции белков препарата альбумина

2.2.10. Электрофорез препаратов альбумина после инкубации в среде Фентона (ЬаешшН, 1970)

2.3. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Возрастные изменения содержания амидных, сульфгидрильных и карбонильных групп в суммарных белках разных тканей белых крыс

3.1.1. Изменение содержания амидных групп суммарных белков тканей белых крыс при старении

3.1.2. Изменение содержания БН-групп в суммарных белках различных тканей крыс при их физиологическом старении

3.1.3. Карбонилирование суммарных белков различных тканей крыс при их физиологическом старении

3.2. Изменения амидированности и окислительных модификаций сывороточного альбумина старых крыс

3.2.1. Выделение и очистка сывороточного альбумина крыс

3.2.2. Амидированность сывороточного альбумина молодых и старых крыс

3.2.3. Окислительные модификации сывороточного альбумина крыс

3.3. Окислительные модификации и амидированность сывороточного альбумина при его инкубации в среде Фентона

3.3.1. Окислительные модификации сывороточного альбумина при его инкубации в среде Фентона

3.3.2. Изучение амидированности сывороточного альбумина, инкубированного в среде Фентона

3.3.3. Конформационные изменения сывороточного альбумина при его инкубации в среде Фентона

3.4. Изменение амидированности и окислительных модификаций БСА при инкубации в условиях, моделирующих физиологические

3.4.1. Изменение степени амидированности БСА при инкубации в условиях, моделирующих физиологические

3.4.2. Исследование процессов окислительной модификации препарата БСА при его инкубации в условиях, моделирующих физиологические

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АА-МБА - акриламид-метилен-бис-акриламид

АКМ - активированные кислородные метаболиты

АО, АОС - антиоксиданты, антиоксидантная система

Асн, Асп - аспарагин, аспарагиновая кислота

АФК - активные формы кислорода

БСА - бычий сывороточный альбумин

Глн, Глу - глутамин, глутаминовая кислота

ДДС-Na - додецилсульфат натрия

ДНФГ - 2,4-динитрофенилгидразин

ДТНБК - 5,5'-дитиобис(2-нитробензойная) кислота

ДТТ - дитиотреитол

ЛАГ - легкогидролизуемые амидные группы

МДА - малоновый диальдегид

ОМБ - окислительная модификация белков

ОФА - орто-фталевый альдегид

ПААГ - полиакриламидный гель

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ППЦ - полипептидная цепь

ПСА - персульфат аммония

ПТМ - посттрансляционные модификации

ПЭГ - полиэтиленгликоль

CA - сывороточный альбумин

САГ - суммарные амидные группы

СОД - супероксиддисмутаза

CP - свободные радикалы

СРО, СРП - свободнорадикальное окисление, свободнорадикальные процессы

ТАГ - трудногидролизуемые амидные группы

ТНС - тиолдисульфидное соотношение

ТНФА - тионитрофенильный анион

ТХУ - трихлоруксусная кислота

ЭТЦ - электронтранспортная цепь

AGE - Advanced Glycosylation End product

GSH -глутатион

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Амидированность и окислительные модификации белков тканей крыс и сывороточного альбумина при модельном и физиологическом старении»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Старение - это комплексный биологический процесс, связанный с прогрессивным снижением физиологических и биохимических функций индивидуальных тканей или органов. Старение характеризуется «тетрадой»: поражением мембран, инактивацией ферментов, нарушением клеточного деления и накоплением балластных полимеров, включая нуклеиновые кислоты, липиды и белки (Обухова Л.К., 1983). Особое значение в процессе старения приобретает окислительный стресс, так как он носит прогрессирующий и нарастающий характер. Согласно свобоно-радикальной теории старения нарушение биологического механизма ингибирования свободно-радикального окисления может быть пусковым фактором для развития различных возраст-ассоциированных патологий и процессов старения. Анализ тканевых повреждений показывает, что в условиях возрастного дисбаланса про- и антиоксидантных систем белки являются одной из первичных мишеней для окислительного стресса. Окисленные модифицированные белки вовлекают в последующие процессы липиды клеточных мембран, что приводит к необратимым повреждениям клетки (Болдырев A.A., 2003).

В клетках активные кислородные метаболиты (АКМ) вызывают различные повреждения белковых молекул, такие как окисление аминокислотных остатков, образование белок-белковых сшивок, фрагментация молекул. Взаимодействие белков со свободными радикалами и активными формами кислорода (АФК) приводит к образованию гидроперекисей, альдегидов и других реакционных соединений. Присутствующие в клетках ферменты репарации белков (протеиназы, протеазы, пептидазы) расщепляют поврежденные молекулы до аминокислот и низкомолекулярных продуктов с целью их повторного использования или выведения из организма. Содержание окислено модифицированных белковых соединений в клетках, органах или целом организме представляет собой удобный показатель для оценки развития окислительного стресса (Зенков Н.К., 2003).

Предполагают, что встроенные в полипептидную цепь остатки аспарагина и глутамина действуют как «молекулярные часы», определяющие продолжительность функционирования белковой молекулы (Robinson A.B., 2001). Было показано, что амиды дикарбоновых аминокислот вовлечены в процесс старения. Изменение степени амидированности влечет за собой локальные нарушения структурных и физико-химических характеристик белков и является причиной возникновения новых модифицированных белков с «дефектными» биологическими функциями (Белизи С.,

2001; Бибов М.Ю., 2004; Назарова И.Н., 2005; Robinson N.E., 2002). Можно предположить, что между генетически преопределенными посттрансляционными модификациями (ПТМ) и интенсивностью индуцированных окислительных процессов, участвующих в молекулярных механизмах развития старения, существуют сложные многосторонние связи.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось установление взаимосвязи окислительных модификаций и степени амидированности тканевых и индивидуальных белков в условиях физиологического и модельного старения.

В работе решались следующие задачи:

1. Изучить динамику степени амидированности суммарных белков тканей мышц, сердца, мозга, печени, селезенки и тестикул белых крыс на различных этапах постнатального онтогенеза (2,4, 16, 18, 20 и 24 мес.).

2. Исследовать возрастную динамику окислительных модификаций суммарных белков по образованию карбонильных групп и уровню сульфгидрильных групп в различных тканях белых крыс.

3. Разработать модифицированный способ получения очищенного препарата сывороточного альбумина (СА) крыс.

4. Определить степень амидированности и окислительных модификаций по образованию карбонильных групп, содержанию сульфгидрильных групп, изменению собственной флуоресценции и флуоресценции остатков тирозина и триптофана сывороточного альбумина молодых (2 мес.) и старых (20 и 24 мес.) крыс.

5. Изучить динамику амидированности и окислительных модификаций по образованию карбонильных групп, уровню сульфгидрильных групп, изменению флуоресценции остатков тирозина и триптофана бычьего сывороточного альбумина (БСА) сразу и при инкубации в течение 7, 14 и 28 суток в условиях, моделирующих физиологическое старение (0,9% раствор NaCl, рН 7,0, 37°С).

6. Исследовать влияние концентрации компонентов среды Фентона и времени инкубации на интенсивность окислительных модификаций и степени деструкции БСА по образованию карбонильных групп, изменению собственной флуоресценции белка и остатков тирозина и триптофана и электрофоретической гетерогенности.

7. Изучить влияние металл-катализируемых окислительных модификаций, индуцированных системой Фентона, на степень амидированности БСА.

Научная новизна работы: Впервые сопоставлена тканевая специфика степени амидированности и окислительных модификаций суммарных белков тканей мышц, сердца, мозга, печени, селезенки и тестикул белых крыс разного постнатального возраста

(2, 4, 16, 18, 20 и 24 мес.). Разработана новая, простая и экономичная модификация метода выделения высокоочищенного препарата сывороточного альбумина крыс. Впервые установлена зависимость степени амидированности сывороточного альбумина от условий индуцированного металл-катализируемого окисления в среде Фентона. Определены корреляционные связи между интенсивностью окислительных модификаций и степенью амидированности сывороточного альбумина в условиях физиологического и модельного старения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Динамика степени амидированности и окислительной модификации суммарных белков при старении белых крыс индивидуальна для каждой из исследованных тканей.

2. Инкубация в среде Фентона изменяет в БСА не только уровень окислительной модификации, но и содержание амидных групп.

3. Старение БСА в условиях, моделирующих физиологические, приводит к изменению посттрансляционных модификаций и конформационным последствиям, сопоставимым с изменениями в СА крыс при их физиологическом старении.

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные в работе результаты имеют существенное значение для понимания молекулярных механизмов, происходящих при старении белков как in vitro, так и in vivo.

В ходе старения животных наблюдается разнонаправленный характер изменений как степени амидированности, так и окислительных модификаций суммарных белков различных тканей крыс. Однако четкой зависимости между посттрансляционными модификациями суммарных белков различных тканей и их способностью к обновлению не выявлено.

В отличие от разнонаправленных динамик содержания амидных, карбонильных и сульфгидрильных групп в суммарных белках, отличающихся тканевой спецификой, посттрансляционные модификации индивидуального белка (сывороточного альбумина) имеют сходную картину как при физиологическом, так и при модельном старении.

Важным в теоретическом плане является установление взаимосвязи между степенью амидированности и окислительными модификациями белков, выявляемые по содержанию карбонильных групп, битирозиновых сшивок и окислению триптофана.

Полученные в работе результаты свидетельствуют о сопряжении спонтанных и индуцированных посттрансляционных модификаций, являющихся пусковым механизмом конформационных изменений белков, приводящих к нарушению их функциональной активности и накоплению во времени их аномальных, модифицированных форм.

Обнаруженная взаимосвязь между окислительной модификацией белка и степенью его амидированности имеет принципиальное значение, поскольку позволяет объяснить наблюдавшееся ранее увеличение амидированности белков в некоторых тканях при состояниях организма, сопряженных с окислительным стрессом.

Разработка модифицированного способа выделения высокоочищенного препарата сывороточного альбумина крыс позволяет упростить и сократить во времени базовый метод, не нанося ущерба степени чистота и гомогенности препарата.

Материалы, полученные в работе, используются на кафедре биохимии и микробиологии Южного федерального университета при чтении спецкурсов «Биология старения» и «Химия белка с основами биокатализа».

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на 4-м съезде Российского общества биохимиков и молекулярных биологов с международным участием, (Новосибирск, 2008); 8-м Международном симпозиуме «Биологические механизмы старения» (Харьков, 2008); Научно-практической конференции «Новые технологии в экспериментальной биологии и медицине» (Ростов-на-Дону, 2008); 3-й Международной конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины» (Ростов-на-Дону, 2009); 9-м Международном симпозиуме «Биологические механизмы старения» (Харьков, 2010); 14-й Международной Пущинской школе-конференции молодых ученых. «Биология - Наука 21-го века» (Пущино, 2010); 2-й Международной конференции «Физико-химическая биология» (Новосибирск, 2011); Юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы геронтологии и гериатрии» (Санкт-Петербург, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 2 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Дурканаева, Ольга Анатольевна

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 3.1. Возрастные изменения содержания амидных, сульфгидрильных и карбонильных групп в суммарных белках разных тканей белых крыс

Задачей данного раздела работы явилось установление общих закономерностей и тканевой специфики изменений амидированности, содержания сульфгидрильных и карбонильных групп в суммарных белках скелетных мышц, сердца, больших полушарий мозга, печени, селезенки и тестикул крыс разного возраста. Избранные ткани отличаются, функциями, белковым составом и интенсивностью обмена белков. По приведенной в обзоре литературы классификации избранные ткани содержали постмитотические необновляемые (мышцы, сердце, мозг) и постмитотические обновляемые (печень, селезенка, тестикулы) клетки.

Для тканей, за исключением мозга, исследованы возрастные группы 2, 4, 16, 18 и 24 месячных животных. Возрастные изменения рассматривались относительно 2-х месячного возраста. Ткань мозга исследована у молодых (2 мес.) и старых (20 и 24 мес.) животных. Возрастные группы избраны на основе данных таблицы 1 обзора литературы.

Выбор 2-х месячных животных в качестве контроля обусловлен увеличением скорости возрастных изменений в большинстве органов и тканей позвоночных с наступлением половой зрелости. Экспериментально установлено, что интенсивность накопления возрастных изменений значительна не в старости, а в более ранние возрастные периоды (Фролькис В.В., 1992).

3.1.1. Изменение содержания амидных групп суммарных белков тканей белых крыс при старении

Основной причиной образования аномальных по структуре и функциям белков являются их постсинтетические изменения. Немаловажное значение в постсинтетических изменениях структуры белковой молекулы играет неферментативное дезамидирование Асн и Глн. Неферментативное дезамидирование - гидролитическая реакция, требующая для образования продукта только наличие воды (Wright Н.Т., 1991). Оба продукта этой гидролитической реакции - природные аминокислоты аспартат (Асп) и глутамат (Глу) (Robinson А., 2001; Robinson N., 2004; Назарова И.Н., 2005).

Из двух амидов Асн является более легкогиролизуемым аминокислотным остатком и относится к фракции ЛАГ, в то время как Глн образует фракцию ТАГ. Дезамидирование Асн для ППЦ белка имеет двойственную природу. Во-первых, процесс потери амидных групп Асн создает дополнительные сайты (Асп) для атаки каспазами, протеолитическими ферментами систем включения апоптоза. Во-вторых, именно химическая предпочтительность дезамидирования Асн «запускает» процесс автофрагментации белка (Олехнович Л.П., 1985).

Однако при окислительных воздействиях активными формами кислорода и свободными радикалами на белковую молекулу происходит окисление боковых частей глутамильных и аспартильных остатков и гистидина, что может рассматриваться как одна из причин нарастания уровня амидных групп (Berlett B.S., 1997).

Гидролиз амидов генетически предопределен и рассматривается как «молекулярные часы», определяющие продолжительность функционирования белка в тканях (Robinson N.E., 2001). Универсальный процесс посттрансляционного дезамидирования является началом структурных преобразований, облегчающих атаку белка протеолитическими ферментами (Лукаш А.И., 1994).

Белки скелетных мышц

В табл. 5 (см. рис. 10) представлены результаты, демонстрирующие динамику изменения содержания САГ, ЛАГ и ТАГ в препаратах суммарных белков мышц крыс при их физиологическом старении. Уровень суммарной амидированности исследуемых образцов 2 месячных крыс составил 205,6 мкМ амидного азота на 1 грамм белка. Распределение амидов по фракциям ЛАГ и ТАГ произошло таким образом: 123,9 мкМ ЛАГ и 81,7 мкМ ТАГ на 1 грамм белка.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Дурканаева, Ольга Анатольевна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Альперович Д.В. Взаимосвязь дезамидирования, деструкции и иммунологической активности препаратов иммуноглобулинов: Дис. ... канд. биол. наук. Ростов-на-Дону, 1986.-С. 10-31.

2. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. - СПб.: Наука, 2003.-468 с.

3. Анисимов В.Н. Физиологические функции эпифиза (геронтологический аспект) // Российский физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 1998. - Т. 83. - № 8. - С. 1 - 3.

4. Анисимов В.Н. Современные представления о природе старения // Успехи современной биологии. - 2000. - Т. 120, № 2. - С. 146.

5. Анисимов В.Н. Экспериментальная геронтология: цели, задачи и приоритетные направления исследований. // Геронтология in silico: становление новой дисциплины: Математические модели, анализ данных и вычислительные эксперименты: сборник науч. тр./ Под ред. Г.И. Марчука, В.Н. Анисимова, A.A. Романюхи, А.И. Яшина. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. - С. 10-52.

6. Анисимов В.Н., Арутюнян A.B., Опарина Т.И., Бурмистров С.О., Прокопенко В.М., Хавинсон В.Х. Возрастные изменения активности свободнорадикальных процессов в тканях и сыворотке крови крыс // Рос. физиол. журн. Им. И.М. Сеченова. - 1999. -Т. 85.- №4.-С. 502-507.

7. Белизи С., Назарова И.Н., Прокофьев В.Н. Сорокина И.А., Пушкина Н.В., Лукаш А.И. Изменение антиоксидантных свойств лактоферина из женского молока при его дезамидировании // Биохимия. - 2001. - Т. 66. - № 5. - С. 576 - 580

8. Белоногов Р. Н., Титов Н. М., Дыхно Ю. А., Лапешин П. В., Кудряшова Е. В., Савченко А. А. Окислительная модификация белков и липидов плазмы крови, больных раком легкого//Сибирский онкологический журнал. - 2009. - №4 - С. 48 -51.

9. Бибов М.Ю. Влияние неферментативного дезамидирования на некоторые биохимические и физико-химические свойства препарата лактоглобулина: Дис. ... канд. биол. наук, 2004. - С. 120 - 125.

10. Бибов М.Ю., Вачаев Б.Ф., Сорокина И.А., Лукаш А.И., Синичкин A.A., Яговкин Э.А. Влияние неферментативного посстрансляционного дезамидирования на активность белков препарата иммунной лактосыворотки // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2004. - №1. - С. 56 - 59.

П.Болдырев A.A., Юнева М.О., Сорокина E.B. и др. Антиоксидантные системы в тканях мышей с ускоренным темпом старения (SAM, Senescence Accelerated Mice) // Биохимия. - 2001. - Т. 66. - С. 1157 - 1163.

12. Болдырев A.A. Роль активных форм кислорода в функции нейронов // Успехи физиологических наук. - 2003. - Т. 34. - С. 21 - 34.

13. Бондаренко Т.И., Майборода Е.А., Михалева И.И., Прудченко И.А. Механизм реализации геропротекторной активности дельта-сон индуцирующего пептида // Успехи геронтологии. - 2011. - Т. 24, №1. - С. 80 - 93.

14. Веревкина И.В., Точилин А.И., Попова H.A. Современные методы в биохимии. Под ред. В.Н. Ореховича. М.: Медицина, 1977. - С. 223 - 231.

15. Гаврилов JI.A., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни. М.: Наука, 1991.-280 с.

16. Гершенович З.С., Кричевская A.A. Амидные и карбоксильные группы белков мозга при кислородной интоксикации. - Биохимия. - 1960. - Т. 25, Вып. 2. - С. 310 - 317.

17. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М.: Изд. Практика, 1998. -459 с.

18. Голубев А.Г. Биология продолжительности жизни и старения. СПБ.: Изд. H-JI, 2009.-287 С.

19. Губский Ю.И., Беленичев И.Ф., Левицкий Е.Л. и др. Токсикологические последствия окислительной модификации белков при различных патологических состояниях // Росс, биомед. журнал. - 2000. - Т. 1. - С. 59 - 64.

20. Губский Ю.И., Левицкий Е.Л., Волков Г.Л. Жирокислотный состав фракций хроматина печени крыс в условиях стимуляции перекисного окисления липидов// Укр. биохим. журн. - 1991. - Т. 63, №1. - С. 87 - 91.

21. Гусев В.А. Свободнорадикальная теория старения в парадигме геронтологии // Успехи геронтологии. - 2000. - № 4. - С. 41 - 49.

22. Гусев В.А., Панченко Л.Ф. Супероксидный радикал и супероксиддисмутаза в свободно-радикальной теории старения (обзор) // Нейрохимия. - 1997. - Т. 14, № 1. -С. 8-25.

23. Демченко А.П., Орловская H.H. Изменения структуры и функции белков при старении и их возможные механизмы // Успехи современной биологии. - 1981. - Т. 92, Вып. 2 (5).-С. 180-197.

24. Джафаров Э.С., Алиев Л.А. Структура и конформационные особенности сывороточного альбумина. - Баку: ЭЛМ, 1990.

25. Доклад о состоянии здравоохранения в мире, 1998 г.: Жизнь в 21-м столетии - что нас ожидает (Доклад Генерального директора ВОЗ). Женева: ВОЗ, 1998. - 273 с.

26. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты. - СПб.: Издательство Медицинская пресса, 2006. - 400с.

27. Дубинина Е.Е., Бурмистров С.О., Ходов Д.А., Поротов Г.Е. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека. Методы ее определения // Вопросы мед. химии. - 1995. - Т. 41, № 1. - С. 24 - 26.

28. Дубинина Е.Е., Гавровская C.B. и др. ОМБ: окисление триптофана и образование битирозина в очищенных белках с использованием системы фентона // Биохимия. -2002. - Т. 67, Вып. 3. - С. 413 - 421.

29. Дубинина Е.Е., Морозова М.Г. и др. Окислительная модификация белков плазмы крови больных психическими расстройствами // Вопросы медицинской химии. -2000.-Т. 4.-С. 67-75.

30. Дубинина Е.Е., Шугалей И.В. Окислительная модификация белков // Усп. совр. биол.- 1993.-№ 113.-С. 71-81.

31.3айнуллин В.Г., Москалев A.A.: Роль апоптоза в возрастных патологиях // Онтогенез. - 2001. - Т.32, №4. - С. 245 - 251.

32. Зенков Н.К., Кандалинцева Н.В., Панкин В.З., Меньшикова Е.Б., Просенко А.Е. Фенольные биоантиоксиданты. - Новосибирск: СО РАМН, 2003. - С. 70 - 73.

33. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Ткачев В.О. Некоторые принципы и механизмы редокс-регуляции // Кислород и антиоксиданты. - 2009. - Вып. 1. - С. 3 - 64.

34. Зоров Д.Б., Банникова С.Ю., Белоусов В.В. и др. Друзья или враги. Активные формы кислорода и азота // Биохимия. - 2005. - Т. 70. - Вып. 2. - С 265 - 272.

35. Канунго М. Биохимия старения. М.: Мир, 1982. - 294 С.

36. Каркищенко H.H. Основы биомоделирования. М.: ВПК, 2004. - 608 С.

37. Ковалевский K.JI. Лабораторное животноводство под редакцией А.И. Метелкина. М.: Медгиз. 1958. - С. 95 - 97.

38. Коханов A.B. Иммунохимические показатели в клинической оценке черепно-мозговой и скелетной травмы: Автореф. дис... докт. мед. наук. - М., 2009. - 49 с.

39. Кричевская A.A., Лукаш А.И, Пушкина Н.В. Значение дезамидирования в посттрансляционных модификациях белков // СКНЦ ВШ. Естевственные науки. -1980. -№3.- С 22.

40. Кричевская A.A., Лукаш А.И., Пушкина H.B. Биохимические основы старения белков. Тез. докл IV-й Всесоюз. съезд геронтологов и гериатров, Кишинев. - Киев, 1982.-С. 200.

41. Кричевская A.A., Лукаш А.И., Пушкина Н.В., Шепотиновская И.В., Шерстнев К.Б. Посттрансляционное дезамидирование белков хрусталика глаза при старении животного // Биологические науки. - 1984. - № 7. - С. 23 - 28.

42. Кричевская A.A., Лукаш А.И., Пушкина Н.В., Шерстнев К.Б., Менджерицкий A.M., Вовченко И.Б. Вопросы биохимии мозга - 1979. № 13. - С. 127.

43. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация молекул: польза, вред и защита // Соросовский образовательный журнал. - 1999. -№ 1.-С. 3-7.

44. Куренова Е.В., Мейсон Д.М. О функциях теломер // Биохимия. - 1997. - № 62. -1453 -1466.

45. Ланкин В.З., Зенков Н.К. Окислительный стресс: биохимические и патофизиологические аспекты. - М.: Наука/Интерпериодика, 2001. - 342 с.

46. Левицкий Е.Л., Губский Ю.И. Свобонорадикальные повреждения ядерного генетического аппарата клетки // Укр. биохим. Журн. - 1994. - Т. 66, №4. - с. 18 -30.

47. Лукаш А.И., Пушкина Н.В., Климова H.A., Назарова H.H. Роль посттрансляционных модификаций белков в регуляции скорости старения клеток дрожжей Saccaromyces paradoxus // Биополимеры и клетка. - 1994. Т. 10, № 1. - С. 53-57.

48. Лущак В.И. Багнюкова Т.В. Окислительный стресс и механизмы защиты от него у бактерий // Укр. биохим. журн. - 2004. - Т. 76. - С. 136 - 141.

49. Лущак В.И. Свободнорадикальное окисление белков и его связь с функциональным состоянием организма // Биохимия. - 2007. - Т. 72, Вып. 8. - С. 995 - 1017.

50. Лысенко A.B., Арутюнян A.B., Козина Л.С. Пептидная регуляция адаптации организма к стрессорным воздействиям. - СПб.: «Изд-во BMA», 2005. - 208 с.

51. Лысенко A.B., Руденко Т.Н., Фатеева Л.В., Менджерицкий A.M. Применение пептидов для коррекции структурно-функциональных нарушений при гипокинезии // Нейрохимия. - 2003. - Т. 20, №4. - С. 18 - 24.

52. Льюин Б. Гены. М.: БИНОМ, 2011. - С. 619 - 649.

53. Лэмб М. Биология старения М.: Мир, 1980. -206 С.

54. Меныцикова Е.Б., Ланкин В.З. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты. - М.: Слово, 2006. - 553 с.

55. Москалев A.A. Старение и ген. СПб.: Наука, 2008. - С. 237 - 238.

56. Муравлева JI.E., Молотов-Лучанский В.Б., Клюев Д.А. и др. Окислительная модификация белков: проблемы и перспективы исследования // Фундаментальные исследования. - 2010. - № 1. - С. 74 - 78.

57. Назарова H.H., Сорокина И.А., Лукаш А.И., Пушкина Н.В. Взаимодействие неферментативных процессов дезамидирования и гликирования и их влияние на устойчивость к протеолизу и функциональную активность алкогольдегидрогеназы // Известия ВУЗов. Северо-Кавказвкий регион. Естественные науки. - 2005. -Спецвыпуск. - С. 48 - 51.

58. Ноздрачева А.Д. Анатомия крысы (Лабораторные животные). Учебник для ВУЗов. Специальная литература. СПб.: Изд-во «Лань», 2001.-464 С.

59. Обухова Л.К., Эмануэль Н.М. Роль свободнорадикальных реакций окисления в молекулярных механизмах старения живых организмов // Успехи химии. - 1983. -Т. LII. - Вып. 3. - С. 353 - 372.

60. Октябрьский О.Н., Смирнова Т.В. Редокс-регуляция клеточных функций // Биохимия. - 2007. - Т. 72, Вып. 2. - С. 158 - 174.

61.0лехнович Л.П., Пушкина Н.В., Жданов А.Ю., Лукаш А.И., Кричевская Л.А., Алахов Ю.Б. Аспарагинзависимая селективная автофрагментация белка на примере рибонуклеазы // Доклады АН СССР. - 1985. - Т. 281, № 1. - С. 217 - 220.

62. Оловников A.M. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов. // Докл. Акад. Наук, 1971. - Т. 201, с. 1496 -1499.

63. Парина Е.В., Калиман П.А. Механизмы регуляции ферментов в онтогенезе. Харьков: Вища школа, 1978. - 204 С.

64. Программированная клеточная гибель / Под ред. Новикова B.C. СПб.: Наука, 1996. - 276 с.

65. Пушкина Н.В. Амидированность белков при старении организма // Укр. Биохим. Журн. - 1979. - Т.51, №6. - С. 280.

66. Пушкина Н.В. Неферментативное дезамидирование и автофрагментация белков в условиях, моделирующих физиологические // Укр. Биох. ж. - 1988. - Т. 60, № 4. -С. 9-14.

67. Пушкина Н.В. Шепотиновская И.В., Климова И.А., Назарова И.Н., Лукаш А.И. Гипогликемическая активность инсулина при его неферментативном гликировании и дезамидировании // Проблемы старения и долголетия. - Киев. - 1992. - № 4. -С.465 - 474.

68. Пушкина Н.В., Лукаш А.И. Легко- и трудногидролизуемые амидные группы в белках // Изв. Северо-Кавказ. науч. Центра высшей школы. Естеств. науки. - 1976. - №2. - С. 95-97.

69. Пушкина Н.В., Цыбульский И.Е., Лукаш А.И. Амидированность белков крови в условиях гипергликемии при экспериментальном сахарном диабете // Вопр. Мед. Химии. - 1987. - №4. - С. 52 - 55.

70. Резяпкин В.И. Основы молекулярной биологии. Гродно: ГрГУ, 2009. - С. 101 - 196.

71.Рыжак Г.А., Коновалов С.С. Геропротекторы в профилактике возрастной патологии. СПб.: прайм-ЕВРОЗНАК, 2004. - 160 с.

72. Рязанов А.Г.: Рибосома и секрет долголетия // Молекулярная биология, 2001. -Т.35. -№ 4. - С. 727-730.

73. Сагакянц А.Б., Синичкин A.A., Макляков Ю.С. Сывороточный альбумин и иммобилизационный стресс // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2005. - Спецвыпуск. - С. 53 - 56.

74. Серами Э., Влассара X., Браунли М. Глюкоза и старение // В мире науки. - 1987. -№ 7. - С. 23 - 226.

75. Синичкин A.A., Сагакянц А.Б., Сумряков Б.И. Исследование цистеин-содержащих белков сыворотки крови и тканей крыс при острой гипероксии и постсудорожном состоянии // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. -2005. - Спецвыпуск. - С. 57 - 60.

76. Соколовский В.В., Гончарова Л.Л., Покровская Л.А. Тиоловые соединения и ацетилхолинэстераза эритроцитов при экспериментальном иммобилизационном стрессе // Межд. мед. обзоры - 1993. - №3. - С. 194 - 196.

77. Соколовский В.В. Тиолдисульфидное соотношение крови как показатель состояния неспецифической резистентности организма. СПб, 1996. - 30 с.

78. Соколовский В.В. Тиоловые соединения в биохимических механизмах биологических процессов / Под ред. В.В. Соколовского. Л., СПб, 1979. - 88 с.

79. Соколовский В.В. Тиоловые антиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифической резистентности организма на экстремальное воздействие // Вопр. мед. химии. - 1998. - Т. 6, №34. - С. 2 - 11.

80. Степанов В.М. Молекулярная биология. Структура и функции белков. - М.: Высшая школа, 1996. - с. 20.

81. Степанов В.М. Молекулярная биология. Структура и функции белков: учебник / В.М. Степанов. - 3-е изд. - М.: Изд-во Моск. ун-та: Наука, 2005. - С. 256 - 286.

82. Степанов В.М. Молекулярная биология. Структура и функция белков. М.: Наука, 2005.С 105 - 124.

83. Троицкий Г.В. Деффектные белки. Постсинтетическая модификация. Киев: Наукова думка. 1991. - С. 51 - 141.

84. Троицкий Г.В. Постсинтетическая модификация белков // Укр. Биохим. Журн. -1985. - Т. 57, №3. - С. 81 - 98.

85. Турпаев К.Т. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов // Биохимия. - 2002. - Т. 67. - С. 339 - 352.

86. Уманская Н.Я. Влияние дезамидирования и гликирования на активность некоторых белков с антиоксидантными свойствами: Автореф. дис. ... канд. биол. наук. -Ростов-на-Дону, 1995. - 134 с.

87. Фрайнфельдер Д. Физическая биохимия. М.: Мир, 1980. - С. 421 -423.

88. Фролькис В.В. Регулирование, приспособление и старение. - Л., 1970. - 432 с.

89. Фролькис В.В. Старение и увеличение продолжительности жизни. СПб.: Наука. 1988.-237 С.

90. Фролькис В.В. Старение, филогенез и этагенез // Проблемы старения и долголетия. 1991.-Т. 1.-С. 92-104.

91. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Старение, эволюция и продление жизни. Киев: Наук, думка, 1992.-336 с.

92. Хавинсон В.Х., Баринов В.А. и др. Свободнорадикальное окисление и старение. -СПб.: Наука, 2003. - 327 с.

93. Цыбульский И.Е. Изменение свойств и функций некоторых белков при дезамидировании: Дис. ...канд. биол.наук. Ростов-на-Дону, 1985. - с. 192.

94. Шепотиновская И.В. Дезамидирование белков в процессе старения // Дис. ... канд. биол. наук. - 1982. - 207 с.

95. Шепотиновская И.В. Назарова И.Н., Уманская Н.В. Флюорометрический метод определения амидных групп белков // Клинич. лаб. Диагностика. - 1995. - №3. - С. 18-20.

96. Штаркман И.Н., Гудков С.В., ЧерниковА.В., Брусков В.И. Влияние аминокислот на образование перекиси водорода и гидроксильных радикалов в воде и 8-оксогуанина в ДНК при воздействии рентгеновского излучения // Биохимия. -2008. - Т. 73. - Вып. 4. - С. 576 - 586.

97. Янковский О.Ю. Токсичность кислорода и биологические системы (эволюционные, экологические и медико-биологические аспекты). - СПб, 2000. -294 с.

98. Agarwal S., and Sohal R. S. Differential oxidative damage to mitochondrial proteins during aging.// Mech. Ageing Dev. - 1995. - V. 85. - P.55 - 63.

99. Ames B.N., Shigenaga M.K., Hagen T. M. Oxidants, antioxidants, and degenerative diseases of aging.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - V. 90. - P. 7915 - 7922.

100. Angal S., Dean P.D.G. The Effect of matrix on the Binding of Albumin to Immobilized Cibacron Blue // J. Biochem. - 1977 - V. 167. - P. 301 - 303.

101. Anisimov V. N. Carcinogenesis and aging. Boca Raion, FL // CRC Press. - 1987. -Vol. l.-P. 168.

102. Anisimov V.N. Carcinogenesis and aging // Adv. Cancer Res. - 1983. - V. 40. - P. 265.

103. Anisimov V.N. // Comprehensive geriatric oncology / Eds. Balducci L., Ershler W.B., Lyman G. Amsterdam: Harwood Acad. Publ. - 1998. - P. 157.

104. Arking R., Force A.G., Dugas S.P., Buck S., Baker G.T. Factors contributing to the plasticity of the extended longevity phenotypes of Drosophilia // Exp. Gerontol. - 1996. -V. 31.-P. 623.

105. Aruoma O.I., Grootreld M., Bahorun T. Free radicals in biology and medicine: from inflammation to biotechnology // Biofactors. - 2006. - Vol. 27, №14. - P. 1 - 3.

106. Babusikova E., Jesenak M., Dobrota D. et al. Age-dependent effect of oxidative stress on cardiac sarcoplasmic reticulum vesicles // Physiol. Res. - 2008. - Vol. 57 (Suppl. 2). -P. 49-54.

107. Baron C., Refsgaard H. Oxidation of bovine serum albumin initiated by the Fenton reaction - effect of EDTA, tert-butylhydroperoxide and tetrahydrofuran// Free Radical Research - 2006, April, No. 40(4). -P. 409 - 417.

108. Berlett B.S., Stadtman E.R. Protein oxidation in aging, disease, and oxidative stress // The Journal of Biological chemistry. 1997. -Vol. 272, № 33. - P. 20313 - 20316.

109. Bohr V.A., Anson R.M. DNA damage, mutation and fine structure DNA repair in aging // Mutat. Res. 1995. - V. 338. - P. 25.

110. Bokov A., Chaudhuri A., Richardson A. The role of oxidative damage and stress in aging // Mech. Ageing Develop. - 2004. - Vol. 125. - P. 811 - 826.

111. Bourdon E., Loreau N., Blache D. Glucose and free radicals impair the antioxidant properties of serum albumin // FASEB J. - 1999. - Vol. 13. - P. 233 - 244.

112. Burnet F.M. The concept of immnuological surveillance // Progr. Exp. Tumor Res. -1970.-Vol. 13.-P. 1.

113. Cao L.C., Leers-Sucheta S., Azhar S. Aging alters the functional expression of enzymatic and non-enzymatic anti-oxidant defense systems in testicular rat Leyding cells // J. Steroid Biochem Molec. Biol. - 2004. - Vol. 88 - P. 61 - 67.

114. Catania J., Fairweather D.S. DNA methylation, and cellular aging // Mutat. Res. -1991.-Vol. 256.-P. 283.

115. Cerami A. Hypothesis: glucose as a mediator of aging // J. American. Geriatr. Soc. -1985. - Vol. 33. - P. 626 - 634.

116. Cerami A., Vlassara H., Brownlee M. Role of nonthzymatic glycosylation in tye atherogenesis // J. Cell Biochem. - 1986. - T. 30, № 2. - P. 11 - 120.

117. Chakravati B. Oxidative modifications of proteins: age-related changes// Gerontology. - 2007. - No. 53. - P. 128 - 139.

118. Chao C-C, Shan Ma Y.-S., Stadtman E. Modification of protein surface hydrophobicity and methionine oxidation by oxidative systems // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94. - P. 2969 - 2974.

119. Chen H., Luo L., Zirkin B.R. Leyding cells structure and function. In: Knobil. E., Neil J., eds. The Physiology of Reroduction. New York, NY: Raven Press; 1998. - P 221 - 226.

120. Cheung H.T., Nadakavukarec M.J. Age-dependent changes in the cellularity and ultrastructure of the spleen of Fisher F344 rats // Mech. Aging Dev. - 1983. - Vol. 22. -P. 23-33.

121. Choksi K.B., Papaconstantinou J. Age-related alterations in oxidatively damaged proteins of mouse heart mitochondrial electron transport chain complex // Free Radic Biol Med . - 2008. - Vol. 44. - P. 1795 - 1805.

122. Clarke S. Aging as war between chemical and biochemical processes: Protein methylation and the recognition of age-damaged proteins for repair // Ageing Research Reviews. - 2003. - P. 263 - 285.

123. Clarke S. Propensity for spontaneous succinimide formation from aspartyl and asparaginyl residues in cellular proteins // Int. J. Pept. Protein Res. - 1987. - Vol. 30. - P. 808-821.

124. Counter C.M. The roles of telomers and telomerase in cell life span // Mutation Res. -1996.-Vol. 366.-P. 56-63.

125. Dalle-Donne I., Rossi R. Protein carbonyl groups as biomarkers of oxidative stress// Clinica Chimica Acta - 2003. - Vol. 329. - P. 23 -38.

126. Daneshvar B., Frandsen H., Autrup H. y-Glutamyl semialdehyde and 2-amino-adipic semialdehyde: biomarkers of oxidative damage to protein // Biomarkers. - 1997. - Vol. 11, №2.-P. 117-123.

127. Davies K. Protein damage and degradation by oxygen radicals // The Journal of Biological Chemistry - 1987. - Vol. 262, No. 20. - P. 9902 - 9907.

128. Dean R., Fu S. Biochemistry and pathology of radical-mediated protein oxidation// Biochem. J. - 1997, Vol. 324. - P. 1 - 18.

129. Dini B., Dolfi C., Santucci V. et al. Effects of aging and increased haemolysis on the levels of dolichol in rat spleen //J. Experimental gerontology. - 2001. - Vol. 37. - P. 99 -105.

130. Dolle M.E.T., Giese H., Hopkins C.L. Rapid accumulation of genome rearrangements in liver but not in brain of old mice // Nature Genetics. - 1997. - Vol. 17. - P. 431.

131. Dunn I., Patridi I., Thorpe S., Baynes I. Oxidation of Glycated Proteins: Age-Dependent Accummulstion of N-(Carboxymethyl-Lysine) in lens Proteins // Biochemystry. - 1989. - 28(24). - P. 9464 - 9468.

132. Floyd R.A. Oxidative stress in brain aging // PSEBM. - 1999. -V. 222. - P. 236 - 245.

133. Floyd R.A., Hensley K. Oxidative stress in brain aging. Implications for therapeutics and neurodegenerative diseases // Neurobiol Aging. - 2002. - 23 (5). - P. 795 - 807.

134. Ganesan Murali, Chinnakkannu Panneerselvam. Age-Associated Oxidative Macromolecular Damages in Brain Regions: Role of Glutation Monoester // Journal of Gerontology. - 2007. - Vol. 62A, No 8. - P. 824 - 830.

135. Geiger T., Glarke S. Deamidation, Isomerisation, and Racemization at asparaginyl Aspartyl Residues in Peptides // J. Biol. Chem. - 1987. - Vol. 262. - P. 785 - 794.

136. Gilmer L.A., Ansari M.A., Roberts K.N., Scheff S.W. Age-related changes in mitochondrial respiration and oxidative damage in the cerebral cortex of Fisher 344 Rat //Mech Aging Dev.-2010.-131(2).-P. 133- 143.

137. Gladilin S., Bidmon. H.J., Divanaev A. et al. Ebselen lowers plasma interleukin-6 levels and glial heme oxyganase-1 expression after focal photothrombotic brain ishemia // Arch. Biophys. - 2000. - V. 320, №2. - P. 237 - 242.

138. Greider C.W., Blackburn E.H. A telomeric sequence in the RNA of Tetrahymena telomerase required for telomere repeat synthesis. // Nature. - 1989. - Vol. 337. - P. 331 -337.

139. Greider C.W., Blackburn E.H. Identification of specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts. // Cell. - 1985. - Vol. 43. - P. 405 - 413.

140. Goldspink D.F., Burniston J.G. Cardiomycyte death and aging heart // experimental Physiology. - 2003. - Vol. 88.3. - P. 447 - 458.

141. Groebe K. Nonenzymatic posttranslational protein modifications in ageing// Experimental gerontology - 2008. - Vol. 43. - P. 247 - 257.

142. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Free Radicals in Biology and Medicine. - Oxford Science Publications (Oxford). - 2007. - 120 P.

143. Hande Oarildar-Karpuzoglu, Guldal Mechmetcik, Gul Ozdemirler-Erata. Effect of taurine treatment on pro-oxidant-antioxidant balance in livers and brains of old rats // Pharmacological Reports. - 2008. - Vol. 60. - P. 673 - 678.

144. Harman D. Extending functional life span // Exp. Gerontol. - 1998. - Vol. 33. - P. 95 -112.

145. Harman D. Free radical theory of aging: an update: increasing the functional life span // Ann. N. Y.Acad. Sci. - 2006. - Vol. 1067.-P. 10-21.

146. Hayes C., Setlow P. Analysis of deamidation of small, acid-soluble spore proteins from Bacillus subtilis in vitro and in vivo // Journal of Bacteriology. - 1997. - Vol. 179, №19.

- P.6020 - 6027.

147. Hayflick L. The limited in vitro lifetime of human diploid cell strains // Exp. Cell Res.

- 1965. -Vol. 37. - P. 614 - 636.

148. Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains // Exp. Cell Res. - 1961. - Vol. 253. - P. 585 - 621.

149. Heinecke J., Li W., Daehnke H.L. et al. Dityrosine, a specific marker of oxidation, is synthesized by the myeloperoxidase-hydrogen peroxide system of human neutrophils and macrophages // J. Biol. Chem. - 1993. - V. 25, №3. - P. 8752 - 8759.

150. Heydari A.T., Wu B., Takahashi R. et al. Expression of heat shock protein 70 is altered by age and diet at the level of transcription // Mol. Cell. Biol. - 1993. - Vol. 13. - P. 2902-2918.

151. Itzhaki O., Skutelsky E., Kaptzan T. Ageing-apoptosis relation I murine spleen // Mechanisms of Ageing Development. - 2003. - Vol. 124. - P. 999 - 1012.

152. Jencks W.P. Catalysis in Chemistry and Enzymology. - New York, McGrow-Hill, 1969.-P. 523.

153. Jigisha R. Patel, Gregory J. Brewer. Age-related differencesin NKkB translocation and Bcl-2/Bax ratio caused by TNFa and Abeta 42 promote survival in middle-age neurons and death in old neurons // Exp. Neurol. - 2008. - Vol. 213 (1). - P. 93 - 100.

154. John A., Dunn J., McCance S. et al. Age-Dependent accumulation of N-Carboxymetyllysine in human Skin Collagen. Biochemyctry. - 1991. - Vol. 30. - P. 1205- 1210.

155. John A., Dunn J., Patrick S. et al. Oxidation of Glycated Proteins: Age-Dependent accumulation of N- Carboxymetyllysine in lens Proteins. Biochemyctry. - 1989. - Vol. 28. - P. 9464 - 9468.

156. Judge S., Jang Y.M., Smith A. et al. Age-associated increases in oxidative stress and antioxidant enzyme activities in cardiac interfibrillar mitochondria; implications for the mitochondrial theory of aging. // FABES. - 2005. - Vol. 19. - P. 419 - 421.

157. Kalavathi D., Anh Thao Nquyen, Le Zhang. Comparison of Liver and Brain Proteasomes for Oxidative Stress Induced Inactivation: Influence of Aging and Dietary Restriction // Free Radic. Res. - 2009. - V.43, №1. - P. 28 - 36.

158. Kanski J.,Behring a., Pelling J., Schoneich C.: Proteomic identification of 3-nitrotyrosine-containing rat cardiac proteins: effects of biological aging. // Am. J. Physiol. - 2005. - Vol. 288. - P. 371 - 381.

159. Kato M. The development of radioimmunoassy and studies of removal for advanced glycosylation endproduct // Hokkaido-Igaku-Zasschi. - 1990. - 65 (2). - P. 152 - 160.

160. Kohn R.R., Cerami A., Monnier V.M. Collagen aging in vitro by nonenzymatic glycosylation and browning // Diabetes. - 1984. - V. 33. - P. 57.

161. Laemmli U.K. Cleavage of Structural Proteins during the Assembly of the Head of Bacteriophage T4 // Nature. - 1970. - V.227, № 5259. - P.680 - 685.

162. Le Zhang, Feng Li, Edgardo Dimayuga and et al. Effects aging and dietary restriction on ubiquintination, sumoilation, and the proteasome in the spleen // FEBS Letters. -2007.-Vol. 581.-P. 5543-5547.

163. Lee H.-W., Biasco M.A., Gottlieb G.J. et al. Essential role of mouse telomerase in highly proliferative organs // Nature. - 1998. - V. 392. - P. 569.

164. Leeuwenburgh C., Wagner P., Holloszy Jo et al: Caloric restriction attenuates dityrosine ross-linking of cardiac and skeletal muscle proteins in aging mice. Arch Biochem Biophys. - 1997. -Vol. 346. - P. 74 - 80.

165. Lestradet H. Non-enzymatic glycozylation // Biology. Pathology. Pediatr. - (Paris). -1991.-38 (4).-P. 229-234.

166. Levine R.L., Barlett B.S., Moskovitz J., Monsoni L. Methionine residues may protect proteins from critical oxidative damage // Mech. Ageing and Develop. - 1999. - V.107, №3. - P. 323-332.

167. Levy S., Serre V., Hermo L., Robaire B. The Affects of Aging on the Seminiferous Epithelium and the Blood-Testis Barrier of the Brown Norway Rat // Journal of Andrology. - 1999a. - Vol. 20, № 3. - P. 356 - 365.

168. Levy S., Serre V., Robaire B. Segment-specific changes with age in the expression of junctional proteins and the permeability of the blood-epididymis barrier in rats // Biol. Reprod. - 1999b. - Vol. 60. - P. 1392 - 1401.

169. Lewis S.E.M., Goldspink D.F., Phillips J.G. et al. The effects of aging and chronic dietary restriction on whole body growth and protein turnover in the rat // Exp. Gerontol. - 1985. - V. 20. - P. 253 - 263.

170. Lindi Luo, Haolin Chen, Michael A. Trush. Aging and the Brown Norway Rat Leydig Cell Defense System // Jjurnal of Andrology. - 2006. - Vol. 27. - P. 240 - 247.

171. Lindner H., Helliger W. Age-dependent deamidation of asparagines residues in proteins // Experimental Gerontology. - 2001. -Vol. 36. - P. 1551 - 1563.

172. Lowry O.H., Rosebrought V.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with the Folin-phenol reagent. // J. Biol. Chem. - 1951, - Vol. 193. - P. 265 - 275.

173. Malgorzata I., Grazyna C., Elzbieta L. et al. Plasma levels of total, free and protein bound thiols as well as sulfane sulfur in different age groups of rats // Acta biochimica Polonica. - 2004. - Vol. 51. - P. 815 - 824.

174. Miquel J., Johnson J.E. Senescent changes in the ribosomes of animal cells in vivo and in vitro // Mech. Ageing Dev. - 1979. - V. 9. - P. 247 -266.

175. Mueller A., Hermo L., Robaire B. The effects of aging on the expression of glutatione S-transferases in the testis and epididymis of the Brown Norway rat // J. Androl. - 1998. -Vol. 19.-P. 450-465.

176. Neaves W.B., Jonson L., Petty C.S. Seminiferous tubules and daily sperm production in older adult men with varied numbers of Leydig cells // J. Biol. Reprod. - 1987. - Vol. 36. -P. 301 -308.

177. Papa S., Skulachev V.P. Reactive oxygen species, mitochondria, apoptosis and aging // Molec. Cell. Biochem. - 1997. -V. 174. - P. 305 - 319.

178. Raha S., and Robinson B. H. Mitochondria, oxygen free radicals, disease and aging.// Trends Biochem. Sci. - 2000. - Vol. 25. - P. 502 - 508.

179. Ramirez D.C., Mejiba S.E. G., Mason R.P. Copper-catalyzed Protein Oxidation and Its Modulation by Carbon Dioxide // Journal of Biological Chemistry. - 2005. - Vol. 280. -No 29.-P. 27402-27411.

180. Ratan R.R., Murphy T.H, Baraban J.M. Oxidative stress induces apoptosis in embryonic cortical neurons. // J. Neurochem. - 1994. -Vol. 62. - P. 376 - 379.

181. Richter C. Biophysical consequence of lipid peroxidation in membranes.// Chem. Phys. Lipids. - 1987. - Vol. 44. - P. 175 - 189.

182. Robinson A.B. Evolution and the distribution of glutaminyl and asparaginyl residues in proteins // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1974. - Vol. 71, №3. - P. 885 - 888.

183. Robinson A.B. Molecular clocks // PNAS. USA. - 2001. - V. 98, №3. - 944 - 949.

184. Robinson A.B., Robinson L.R. Distribution of glutamine and asparagines residues and tyeir near neighbors in peptides and proteins // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. - 1991. - Vol. 88.-P. 8880-8884.

185. Robinson N., Robinson A. Molecular clocks. Deamidation asparaginyl and glutaminyl residues in peptidues and proteins // Althouse Presse USA. - 2004. - P. 19 - 43.

186. Robinson N.E. Protein Deamidation // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. - 2002. - Vol. 99. -P. 5283 - 5288.

187. Robinson N.E., Robinson A.B. Deamidation of human proteins // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. - 2001. - Vol 98. - P. 12409 - 12413.

188. Rothstein M., Woodhead A.D., Blackett A.D., Hollaender A. Age dependent changes in mitochondria // Molecular Biology of Aging. - 1998. - P. 193.

189. Salo P.S., Pacifici R.E., Lin S.W. et al. Superoxide dismutase undergoes proteolysis and fragmentation following oxidative modification and inactivation // Biochem J. -1990. - V. 265, №20. - P. 11919 - 11927.

190. Sell D.R., Lane M.A., Jonhson W.A. et al. Longevity and the genetic determination of collagen glycoxidation kinetics in mammalian senescence // Proc. Natl Acad. Sei. USA. -1996.-V. 93.-P. 485.

191. Shacter E. Quantification and significance of protein oxidation in biological samples// Drug Metabolism Reviews. - 2000. - Vol. 32. - P. 307 - 326.

192. Shigenaga M.K., Hogen T.M., Ames. B.N. Oxidative damage and mitochondrial decay in aging // Proc. Natl Acad. Sei. - 1994. - V. 91. - P. 10771.

193. Sohal R.S., Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging // Science. -1996.-V. 273.-P. 59.

194. Stadtman E.R. Protein oxidation and aging // Science. - 1992. - V. 257. - P. 1220 -1222.

195. Stadtman E.R. Free Radicals, Oxidative Stress, and Antioxidants // Ed. Ozben, Acad. Plenum Press, N.Y., P. - 1998. - P. 51 - 64.

196. Stadtman E.R., Levin R.L. Free radical-mediated oxidation of free amino acids and amino acid residues in proteins // Amino Acids. - 2003. - Vol. 25. - P. 207 - 218.

197. Stephenson R.C., Clarke S. Succinimide Formation from Aspartyl and Asparaginyl Peptides as a Model for the Spontaneous Degradation of Proteins // Journ. Of Biol. Chem. - 1989. - Vol. 264. - № 11. - P. 6164 - 6170.

198. Strehler B.L. Genetic instability as the primary cause of human ageing // Exp. Gerontol. - 1986.-V. 21.-P. 283-319.

199. Sugawara K., Oyama F.J. // Biochem. - 1981. - Vol. 5. - P. 771 - 774.

200. Suh J.H., Shigeno E.T., Morrow J.D. et al. Oxidative stressin ageing rat heart is reversed by dietary supplementation with (R)-lipoic acid // FABES J. - 2001. - Vol. 15. - P. 700 - 706.

201. Sunil K. Kakarla, Kevin m. Rice,Anjaiah Katta, Satyanarayana Paturi. Possible Molecular Mechanism Underlying Age-Related Cardiomyocyte Apoptosis in the F344XBN rat Heart // Journal of Gerontology: Biological sciences. - 2010. - Vol. 65 A, No. 2.-P. 147- 155.

202. Syntin P. and Robaire B. Sperm Structural and Motility Changes during Aging in the brown Norway Rat // Journal of Andrology. 2001. - Vol. 22. - P. 235 - 244.

203. Tatarkova Z, Kuka S., Racay P. et al. Effects of Ageing on Activities of Mitochondrial Electron Nransport Chain Complexes and Oxidative Damage in Rat Heart // Physiological research. - 2011. - Vol. 60. - P. 281 - 289.

204. Van Remmen H., Ward W.F., Sabia K.V., Richardson A.// Handbook of Physiology. Section 11. Aging. Ed. Masoro, EJ. New York: Oxford University Press. - 1995. - P. 171-234.

205. Vanyushin B.F., Nemirovsky L.E., Klimenko V.V., Vasiliev V.K., Belozersky A.N. // Gerontologia. - 1973. - Vol. 19. - P. 138.

206. Vekshin N.L. Photonics of biopolimers. M.: Moscow State University Press. - 1999. -P. 63-71.

207. Wherret G.R., Tower D.B. Glutamyl, aspartyl and amide moieties of cerebral proteins: metabolic aspects in vitro. - J. of Neurochem. -1971. - Vol. 18. - P. 1027 - 1042.

208. Wilson M., Jones P.A. // Science. - 1983. - V. 220. - P. 1055.

209. Wright H.T. Sequence and structure determinants of the nonenzymatic deamidation of asparagines and glutamine residues in proteins // Protein Engineering. - 1991. - Vol. 4. -№3. - P. 283-294.

210. Wright H.T. Nonenzymatic deamidation of asparaginyl and glutaminyl residues in proteins // Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology. - 1991. - Vol. 26. -P. 1 - 52.

211. Yoshino Y., Elliott K.A.C. Protein bound amide groups in brain. - Can. J. Biochem. -1970. - Vol. 48. - N. 10. - P. 1175 - 1178.