Аллельный и гаплотипический полиморфизм HLA-генов доноров гемопоэтических стволовых клеток регистра, самоопределившихся как русские тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Леонов Евгений Андреевич

• Леонов Евгений Андреевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Леонов Евгений Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Публикации

Объем и структура диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1Система HLA - главный комплекс гистосовместимости человека

1.1.1 Строение комплекса HLA-генов и HLA-молекул

1.1.2 Полиморфизм генов HLA-комплекса

1.1.3 Номенклатура системы HLA

1.2 Распространенные и хорошо-документированные (common and well-documented) аллели HLA-генов

1.3 HLA-гаплотипы

1.4 HLA-типирование при проведении алло-ТГСК

1.5 Популяционный полиморфизм HLA в Европе и России

1.6 HLA-генотипирование методом секвенирования следующего поколения на платформе Illumina Miseq

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Объекты исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Выделение геномной ДНК

2.2.2 Типирование генов HLA методом секвенирования следующего поколения

2.3 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Аллели ИЬА-генов, установленные методом секвенирования следующего поколения, у доноров регистра «НМИЦ гематологии», самоопределившихся как русские

3.2 ИЬА-гаплотипы у доноров регистра «НМИЦ гематологии», самоопределившихся как русские

3.3 Генетические дистанции по ИЬА-генам на уровне высокого разрешения между донорами регистра «НМИЦ гематологии» с самоидентификацией как русские и другими российскими и зарубежными популяциями

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аллельный и гаплотипический полиморфизм HLA-генов доноров гемопоэтических стволовых клеток регистра, самоопределившихся как русские»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Среди всех человеческих генов, гены, кодирующие молекулы HLA, демонстрируют особенно высокий уровень полиморфизма [41; 50; 69; 72; 96; 116; 127; 130-131; 137; 141; 153; 155]. Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является одним из этапов программного лечения многих злокачественных заболеваний системы крови и наследственных заболеваний [1-2; 6; 21; 29]. Важнейшим фактором, обусловливающим успех алло-ТГСК, остается совместимость больного и донора по HLA-генам [80; 83; 8586; 97; 101; 117; 121; 132; 135; 148; 158; 163]. Только для 25-30 % пациентов, нуждающихся в алло-ТГСК, удается подобрать HLA -идентичного родственного донора-сиблинга [4; 163]. При отсутствии HLA -идентичного родственного донора, как правило, донором следующего выбора является неродственный донор из регистра, совместимый с больным по 10 (или 9) из 10 генов HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1 на уровне высокого разрешения [34; 71; 145; 152; 163].

Варианты HLA-генов - HLA-аллели могут быть идентифицированы с разной степенью разрешения. Типирование HLA-генов с высоким разрешением должно определять аллели, обладающие одинаковой аминокислотной последовательностью антигенсвязывающего сайта, который образован доменами 1 и 2 у аллелей HLA-генов класса I (кодируются экзонами 2 и 3, соответственно) и доменом 1 у аллелей HLA-генов класса II (кодируются экзоном 2), а также исключать нулевые аллели (т.е. аллели, не выраженные на поверхности клетки) [71; 145; 152; 163].

Секвенирование следующего поколения (NGS - next generation sequencing) позволяет проводить полногенное секвенирование HLA-генов класса 1 с разрешением на уровне отдельного аллеля, например, А*01:01:01:01, B*44:03:02, или C*04:09N. Подбор донора и реципиента при алло-ТГСК с разрешением, выявляющим генетические полиморфизмы вне экзонов, кодирующих антигенсвязывающие сайты HLA-молекул, повышает выживаемость больных

после алло-ТГСК по сравнению с выживаемостью больных, подбор донора у которых проводился на уровне рутинного высокого разрешения [66; 143]. Вероятно, что полиморфизмы в некодирующих областях HLA-генов являются маркерами HLA-гаплотипов, также известно, что полиморфизмы вне антигенсвязывающего сайта могут создавать детерминанты, влияющие на связывание HLA-молекул с такими иммунорецепторами как, например, KIR, и влиять на экспрессию HLA-молекул [66; 143].

Данные о частотах HLA-гаплотипов используются при анализе результатов HLA-типирования с целью верификации возможных гаплотипов при выборе оптимально совместимого донора при алло-ТГСК. Совпадение больного и неродственного донора при алло-ТГСК не только по HLA-генам, но и по HLA-гаплотипам снижает вероятность развития острой РТПХ [117].

Анализ HLA-популяционного разнообразия Европы показывает, что европейские популяции, проживающие в разных регионах Европы, значительно отличаются по HLA-генам. Например, у большинства европейских популяций наиболее распространённый HLA-гаплотип - А*01-В*08; у финнов - А*03-В*35; у популяций Юго-Восточной Европы - A*02-B*51 [156].

Северо-восточный регион Европы, к которому относится Россия, недостаточно исследован и представлен в международных базах данных, собирающих информацию о частотах HLA-аллелей [50; 155], не определены возможные отклонения в частоте некоторых HLA-аллелей и HLA-гаплотипов, характерных для русских, по сравнению с другими популяциями Европы. Вероятно, из-за относительно низкой частоты встречаемости HLA-аллелей и HLA-гаплотипов, характерных для российских популяций, для пациентов из России не всегда удается подобрать совместимого донора в международных регистрах [50; 155]. К тому же выживаемость больных, которым алло-ТГСК выполнена от отечественного донора, выше, чем выживаемость у больных с донором из зарубежного регистра [85].

NGS (методы секвенирования нового поколения) в наибольшей степени соответствуют современным требованиям для выполнения массовых

исследований по НЬА-типированию потенциальных доноров гемопоэтических стволовых клеток и позволяют проводить НЬА-типирование на уровне, как минимум, высокого разрешения, а также с разрешением, превышающим высокое.

В доступной литературе отсутствуют сведения об исследовании ИLA-генетического полиморфизма какой-либо российской популяции с разрешением на уровне отдельного HLA-аллеля. Ни у одной российской популяции не изучено распределение HLA-гаплотипов при типировании HLA-генов на уровне аллельного разрешения. Отсутствуют сведения о генетических дистанциях по HLA-генам между русскими и другими российскими и зарубежными популяциями, НЬА-типированными на уровне высокого разрешения и выше, - не известно, соответствуют ли сведения, полученные ранее на уровне низкого разрешения, данным, основанным на более высоком уровне разрешения.

Таким образом, изучение HLA-генетического полиморфизма у доноров гемопоэтических стволовых клеток, включая вариации в регионах ИLA•-генов, не исследуемых в рутинной практике, изучение у них распределения и структуры разнообразия HLA-гаплотипов, а также исследование генетических дистанций, установленных по частотам HLA-генов, типированных на уровне высокого разрешения, между донорами, самоопределившимися как русские, и другими популяциями представляется актуальной задачей.

Цель диссертационного исследования - изучить с помощью секвенирования следующего поколения полиморфизм генов НЬА, включая вариации в регионах генов, не исследуемых в рутинной практике, а также сцепление генов в гаплотипах у доноров гемопоэтических стволовых клеток регистра ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, самоопределившихся как русские.

Задачи исследования:

1. Изучить распределение и структуру разнообразия аллелей генов НЬА-А, -В, -С, ^КВ1, -DQB1 в репрезентативной популяции доноров гемопоэтических стволовых клеток регистра ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, самоопределившихся как русские;

2. Установить в данной популяции распространенные (с частотой более 0,1%), редкие (с частотой менее 0,1%) аллели НЬА--генов; потенциально новые НЬА-аллели, отсутствующие в базе данных аллелей НЬА-генов - IPD-ШОТ/НЬА;

3. Изучить распределение и структуру разнообразия двухлокусных НЬА-гаплотипов и ассоциации НЬА-аллелей в гаплотипах;

4. Исследовать распределение и структуру разнообразия пятилокусных НЬА-гаплотипов (A-C-B-DRB 1 ^В1);

5. Изучить генетические дистанции по НЬА-генам, типированным на уровне высокого разрешения, между исследованной популяцией и другими российскими и мировыми популяциями.

Научная новизна исследования

1. Впервые у российской популяции (доноров гемопоэтических стволовых клеток регистра ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, самоопределившихся как русские) на репрезентативной выборке (>1500 человек) определены частоты вариантов генов НЬА - А, -В, -С на уровне отдельного аллеля (до 4-го поля включительно) и установлено значительное разнообразие как НЬА-аллелей, так и НЬА-гаплотипов, а также не известные ранее ассоциации НЬА-генов в гаплотипах.

2. Установлено, что НЬА-генетическое разнообразие связано с присутствием значительного пула («длинного хвоста») НЬА-аллелей и НЬА-гаплотипов с низкой частотой встречаемости в популяции.

3. Однонуклеотидные замены являются основным механизмом формирования новых HLA-аллелей в исследуемой популяции.

4. Впервые показано, что HLA-аллели некоторых аллельных групп, отличающиеся только по 3 или 4-му полю (т.е., с функционально не значимыми различиями, не выявляемыми при типировании по высокому разрешению), входят в состав разных гаплотипов

Теоретическая и практическая значимость

Охарактеризовано HLA-генетическое разнообразие доноров гемопоэтических стволовых клеток регистра ФГБУ «НМИЦ гематологии» с самоидентификацией как русские на уровне отдельного аллеля для HLA-генов класса I и на уровне высокого разрешения HLA-генов класса II, а также двух - и пятилокусных HLA-гаплотипов. Все результаты НЬА-типирования доноров, включенных в исследование, экспонированы в объединенной российской базе доноров bmds.info и рутинно используются при поиске доноров для больных с показаниями к проведению алло-ТГСК. Данные о частотах HLA-аллелей и гаплотипов, полученные при проведении исследования, экспонированы в открытом доступе в базе данных ^N0 [50; 155] и могут быть использованы для проведения дальнейших научных исследований. Полученные знания об ИLA-генетическом разнообразии у русской популяции следует учитывать для оптимизации поиска донора для трансплантации аллогенных стволовых клеток.

Положения, выносимые на защиту

• Доноры гемопоэтических стволовых клеток, самоопределившиеся как русские, характеризуются значительным HLA-генетическим разнообразием;

• ИLA-генетическое разнообразие исследованной популяции связано с наличием значительного пула HLA-аллелей и HLA-гаплотипов с низкой частотой встречаемости, характерного для «распределения с длинным хвостом»;

• Однонуклеотидные замены являются основным механизмом формирования новых HLA-аллелей в исследуемой популяции;

• По ассоциации в двухлокусных гаплотипах HLA-аллели делятся на аллели, присутствующие только в составе определенных гаплотипов, и на аллели, широко представленные в составе многих гаплотипов.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов проведенного исследования подтверждается изучением достаточного объёма научной литературы, репрезентативностью выборки, использованием современных методов исследования и обработки результатов, соответствующих целям и задачам диссертации.

Результаты работы представлены на отечественных и зарубежных конгрессах и конференциях в формате устных и стендовых докладов, тезисов (13th East-West Immunogenetics Conference (EWIC), Zagreb, Croatia, 2019; V-й конгресс гематологов России, Москва, 2020; VII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Проблемы иммуногенетики в трансплантации органов, тканей и гемопоэтических стволовых клеток», Санкт-Петербург г. Пушкин, 2021; Joint 34th European Immunogenetics and

Histocompatibility and 31st British Society for Histocompatibility and Immunogenetics Conference, Glasgow, UK, 2021).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ, также опубликованы 10 тезисов (5 сообщения на русском языке и 5 - на английском).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, обсуждения, заключения, выводов, списка сокращений и списка

литературы (165 источника). Список литературы включает 43 отечественный и 122 зарубежный источник. Иллюстративный материал представлен 18 рисунками, 15 таблицами и 2 формулами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Система HLA - главный комплекс гистосовместимости человека

1.1.1 Строение комплекса HLA-генов и HLA-молекул

Понятие об антигенах тканевой совместимости сформировалось во второй половине 1950-х годов, когда в работах нескольких ученых, первым из которых считается J.Dausset [63], при исследовании сывороток крови людей, перенесших трансфузии компонентов крови, или много рожавших женщин была показана способность этих сывороток к агглютинации лейкоцитов других людей. Отсюда происходит название комплекса - HLA (от англ. Human leukocyte antigen). К настоящему времени показано, что главный комплекс генов гистосовместимости человека - HLA-комплекс является одним из самых сложных и полиморфных регионов в геноме человека [11; 13; 31-33; 36; 88; 113].

Комплекс HLA-генов располагается на коротком плече 6-й хромосомы (Рисунок 1) [88],( Рисунок 2)[88].

Рисунок 1. Карта расположения HLA-генов на 6 хромосоме человека [88].

Гены HLA-комплекса подразделяют на три класса— I, II и III. Гены HLA класса I наиболее удалены от центромеры, отличаются очень высоким полиморфизмом и кодируют синтез молекул HLA класса I, участвующих в иммунном ответе, представляя антиген цитотоксическим Т-клеткам. HLA-A, HLA-B, HLA-C - «классические» гены класса I, «неклассические» гены класса I - HLA-E, HLA-F, HLA-G, а также имеются псевдогены (не экспрессирующиеся гены) -HLA-H, HLA-J, HLA-K, HLA-L, HLA-N, HLA-P, HLA-S, HLA-T, HLA-U, HLA-V, HLA-W, HLA-X, HLA-Y (Рисунок 1) [88],( Рисунок 2)[88].

Chromosome 6

Tel Long arm Сел Short arm Tel

(111 11И И ТУ ПИ I )

-Il—s-Il-

DP DM DQ DR C4 C2Hsp70TNF ВС E A G F

lllllll Hill III 11 II III 11'"—hh

Рисунок 2. Упрощенная схема расположения генов в НЬА регионе [88].

Гены НЬА класса II расположены наиболее близко к центромере и кодируют синтез молекул НЬА класса II, участвующих в иммунном ответе, представляя антиген Т-хелперам. Область НЬА-генов класса II имеет сложное строение. Она содержит три локуса — DR, DQ, DP, каждый из которых включает переменное количество генов а- и Р-цепей. Самым полиморфным локусом является HLA-DRB, который в свою очередь состоит из гена HLA-DRB1 и в зависимости от

гаплотипов генов может также включать гены: DRB3, и

псевдогены: НЬЛ^Ш2, НЬЛ^Шб, НЬЛ^Ш7, НЬЛ^Ш8, НЬЛ^Ш9 (Рисунок 3) [159].

Рисунок 3. Строение региона НЬЛ^Ш в зависимости от гаплотипов (знак «у» маркирует псевдогены) [159].

В регионе между генами НЬЛ класса I и НЬА класса II расположены гены класса III, не относящиеся к молекулам гистосовместимости и осуществляемой ими функции презентации антигенов. Гены класса III кодируют молекулы врожденного иммунитета (компоненты комплемента С2, С4, ФНО, лимфотоксин, фактор В, вовлекаемый в альтернативный путь активации комплемента, белки теплового шока и др.) [11; 13; 31-33; 36; 88; 113].

Молекулы НЬА I класса являются трансмембранными гетеродимерами (Рисунок 4) [47]. Каждый ген НЬЛ I класса кодирует полипептидную цепь, обозначаемую а, с молекулярной массой около 45 кДа, состоящую примерно из 325 аминокислот. Цепь а имеет 3 внеклеточных домена (а1, а2, а3),

трансмембранный участок, состоящий из 25 аминокислот, и цитоплазматический участок, состоящий из 30 аминокислот. С внеклеточными а3-доменом нековалентно связана легкая неполиморфная полипептидная цепь с молекулярной массой порядка 12 кДа, называемая р2-микроглобулином, не имеющая трансмембранного участка. Гены, кодирующие микроглобулин р2, не сцеплены с МНС и располагаются на 15 хромосоме.

МНС Class I МНС Class П

Peptide Binding Peptide Binding

Рисунок 4. Структуры молекул НЬА классов I и II. Молекулы НЬА класса I состоят из тяжелой цепи, образованной тремя полипептидными доменами (а1, а2, а3) и нековалентно связанной легкой цепи, р2 микроглобулина. Молекулы НЬА класса II являются гетеродимерами а и в цепей с очень сходной с НЬА класса I общей структурой и связывающей пептид поверхностью. [47].

Домены а1 и а2 образуют щель размером около 2,5 нм. Это углубление называется антигенпрезентирующим сайтом или пептидсвязывающей бороздкой (щелью) - антигенсвязывающим сайтом, в котором располагается пептид-антиген, предназначенный для распознавания цитотоксическими Т-клетками [11; 13; 31-33; 36; 88; 113]. Молекулы НЬА класса I связывают пептиды длиной 8—10 аминокислот, фиксируя пептид по обоим концам молекулы — С- и №. Молекулы НЬА разных аллелей связывают пептиды с определенными аминокислотами в

якорных позициях: это первая С - концевая аминокислота, 2-я или 5-я с N-конца. Каждый конкретный вариант молекулы HLA связывает пептиды с определенными, а не якорными аминокислотами. Другой вариант молекулы HLA будет иметь химическое сродство к иным якорным остаткам аминокислот [11; 13; 31-33; 36; 88; 113].

Молекулы HLA класса II представляют из себя антипараллельные гетеродимеры из двух трансмембранных гликопротеинов: а-цепи с молекулярной массой 34 кДа и Р-цепи с молекулярной массой 29 кДа. Внеклеточная часть каждой цепи имеет два домена. Антигенпрезентирующую бороздку формируют а1- и р1-домены. В отличие от пептидсвязывающей бороздки молекул HLA класса I бороздка HLA класса II открыта с обеих сторон, что позволяет связывать более длинные пептиды, чем в случае HLA класса I, — до 30 аминокислот (как правило, 13—17 аминокислот). Якорные аминокислоты для большинства изученных вариантов HLA класса II находятся в 1-й, 4-й, 6-й и 9-й позициях [11; 13; 31-33; 36; 88; 113].

Таким образом, все молекулы HLA содержат 2 примембранных домена и 2 дистальных домена. Дистальные домены в молекулах HLA класса I образованы одной цепью (а), а в молекулах HLA класса II— разными цепями (а и Р). Именно эти домены молекул HLA связывают антигенные пептиды и играют ключевую роль в формировании лиганда для Т-клеточного рецептора (TCR). Молекулы HLA класса I экспрессируются на всех ядросодержащих клетках организма и связывают эндогенные пептиды, транспортируемые в эндоплазматический ретикулум (место синтеза MHC) из цитозоля. Они презентируют антиген для TCR на CD8+ цитотоксических Т-клетках, обладающих сродством к молекулам HLA класса I [11; 13; 31-33; 36; 88; 113]. Также молекулы HLA I класса играют важную роль при взаимодействии с иммуноглобулинподобными рецепторами натуральных киллерных (NK) клеток - KIR, экспрессируемыми на NK-клетках. Собственные HLA молекулы класса I распознаются ингибирующими KIR-рецепторами натуральных киллерных (NK) клеток, таким образом, исключается повреждение здоровых тканей [109; 115; 142].

Молекулы HLA класса II экспрессируются на антигенпрезентирующих клетках (В-клетки, дендритные клетки, макрофаги) и связывают пептиды экзогенного происхождения, попадающие в клетку в результате эндоцитоза, и презентируют антиген для TCR на CD4+ Т-хелперах, обладающих сродством к молекулам HLA II класса [11; 13; 31-33; 36; 88; 113].

Каждый конкретный вариант молекулы HLA связывает пептиды с определенными якорными аминокислотами. Другой вариант молекулы HLA связывает иные пептиды с иными якорными аминокислотами. Человеческая популяция в целом состоит из индивидов, HLA-молекулы которых презентируют пептиды необычайно огромного спектра.

1.1.2 Полиморфизм генов HLA-комплекса

Классические гены HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1 и HLA-DPB1 являются наиболее полиморфными из всех известных на сегодняшний день генов человека. Появление и использование высокоразрешающих методов HLA-типирования сопровождается постоянным открытием новых аллелей [67; 102-105; 144; 160-161] и, соответственно, увеличением их числа. Так, в настоящее время общее количество аллелей в генах HLA I и II классов превышает 30 тысяч (данные на март 2021), Рисунок 5[88]. Хотя только 7,3 - 13,5% этих аллелей относится к распространенным и хорошо-документированным - CWD-аллелям (common and well-documented), т.е. тем аллелям, которые были выявлены несколько раз у неродственных индивидов и/или в различных популяциях [57-60; 90].

Информация о HLA-генах, их аллелях, кодируемых ими протеинах и неэкспрессируемых аллелях содержится в базе данных IMGT/HLA [110-111].

Рисунок 5. График, показывающий рост числа известных аллелей, с 1987 до марта 2021 года [88].

1.1.3 Номенклатура системы HLA

Современная номенклатура генов, принятая в 2010 году, отражает многообразие аллелей генов HLA [130]. HLA-номенклатура неоднократно претерпевала изменения и дополнения, что связано с переходом от серологического типирования поверхностных клеточных антигенов к молекулярным исследованиям полиморфных последовательностей ДНК, а также постоянным открытием новых HLA-аллелей. Установления полиморфизмов в экзонах, интронах и UTR- (untranslated region) -областях генов HLA, различия в уровнях экспрессии HLA-антигенов привели к необходимости их отражения в современной номенклатуре.

Каждый аллель HLA имеет уникальный номер, состоящий максимально из четырех групп цифр, разделенных двоеточиями. Все аллели имеют, по меньшей мере, четырехзначное имя, состоящее из первых двух групп цифр, разделенных двоеточием. Суффикс может входить в название для указания экспрессии HLA-аллеля (Рисунок 6) [131]. Наименования новым открытым HLA-аллелям присваивает Номенклатурный Комитет Всемирной Организации Здравоохранения по факторам системы HLA. Комитет регулярно публикует список новых аллелей и их последовательности, а также ошибки и уточнения по ранее опубликованным аллелям и их последовательностям [130-131]. Информация о последовательностях всех HLA-аллелей хранится в базе данных IPD-IMGT/HLA Database (международная иммуногенетическая информационная система) [110-111].

Hyphen used to separate Suffix used to denote

gene name from HLA prefix changes in expression

HLA-A*02:101:01:02N

Рисунок 6. Современная номенклатура HLA [131].

В таблице 1. представлены обозначения, встречающиеся в современной номенклатуре НЬА [131]. Помимо представленных в таблице 1 существуют еще

два суффикса. Суффикс 'C' присваивается аллелям, которые экспрессируют белки, присутствующие в цитоплазме 'Cytoplasm', а не на поверхности клетки. Суффикс 'А' указывает на аберрантную экспрессию 'Aberrant', когда есть сомнения относительно того, действительно ли экспрессируется белок. Однако по состоянию на апрель 2010 года, ни одному аллелю не были присвоены данные суффиксы.

Таблица 1. Современная номенклатура HLA [131].

Обозначение Что означает

HLA Комплекс HLA--генов на шестой хромосоме

HLA-A Конкретный ген (антиген) HLA (например, HLA-A)

HLA-A2 Серологически выявляемый антиген HLA-A2

HLA-A*02 (одно поле) Группа аллелей, кодирующая последовательность A2 антигена

HLA-A*02:01 (два поля) HLA--аллели с соответствующей одинаковой определенной аминокислотной последовательностью

HLA-A*02:01:02 (три поля) Аллель имеет синонимичную (не приводящую к замене синтезируемого белка) нуклеотидную замену по сравнению с А*02:01:01

HLA-A*02:01:01:03 (четыре поля) Аллель имеет нуклеотидную замену в некодирующей области (интроне/UTR) по сравнению с A*02:01:01:01

HLA-A*24:09N Нулевой аллель, не экспрессирующийся на клеточной поверхности ('Null')

HLA-A*30:14L Аллель, кодирующий белок со сниженной экспрессией на клеточной поверхности ('Low')

HLA- Б*44:02:01^ Аллель кодирует белок, который экспрессируется только как секреторная молекула ('Secreted')

Аллель имеет мутацию, которая оказывает влияние на экспрессию, однако выраженность экспрессии остается под вопросом ('Questionable')

Также в настоящее время в рутинной практике широко используются понятия P- и G-групп аллелей. Аллели с одинаковыми нуклеотидными последовательностями антигенсвязывающего сайта обозначаются суффиксом 'G' - например, группа A*02:07:01G включает аллели A *02:07:01:01/A *02:07:01:02/A *02:07:01:03/A *02:07:02/A *02:07:03/A *02:07:04/A *02:07:05/A *02:07:07/A *02:07:19/A *02:07:20/A *02:15N/A *02:265/A *02:426/A *02:4 52/A *02:822/A *02:924/A *02:935/A *02:973/A *02:981.

Аллели с нуклеотидными последовательностями, кодирующие одинаковую белковую последовательность для антигенсвязывающего сайта, обозначаются суффиксом 'P', например, группа A*02:07P включает аллели A *02:07:01:01/A *02:07:01:02/A *02:07:02/A *02:07:03/A *02:07:04/A *02:07:05/A *02 :07:06/A *02:07:07/A *02:07:08/A *02:07:09/A *02:07:10/A *02:07:11/A *02:07:12/A *02 :07:13/A *02:07:14/A *02:07:15/A *02:07:16/A *02:07:17/A *02:265/A *02:426/A *02:45 2/A*02:822/A*02:924/A*02:935/A*02:973/A*02:981, исключая тем самым нулевые аллели, в отличие от G-групп.

1.2 Распространенные и хорошо-документированные (common and well-

documented) аллели HLA-генов

Учитывая постоянно растущее число HLA-аллелей, иммуногенетиками предпринимались попытки классифицировать аллели на основе их частот. Первая система классификации, которая ввела понятия common (С)-распространенные аллели и well-documented (WD) - хорошо документированные аллели (CWD-аллели), была представлена Американским Обществом Гистосовместимости и Иммуногенетики (American Society for Histocompatibility and Immunogenetics -ASHI) в 2007 году[58] и обновлена в 2012 [59]. Эти усилия были реплицированы и другими группами иммуногенетиков, в первую очередь Европейской Федерацией Иммуногенетики (European Federation for Immunogenetics - EFI) [57], а также

Китайской Программой Донорства костного мозга (China Marrow Donor Program) [90].

Хотя в этих исследованиях точные определения С- и WD-аллелей несколько различаются, в целом HLA-аллели классифицируются как С, если они наблюдаются в нескольких популяциях с частотой более 1 на 1000 в группе по крайней мере из 1500 неродственных индивидуумов. WD-аллели более ограничены в их распределении, но должны наблюдаться по крайней мере пять раз при типировании с помощью ДНК-секвенирования, или, как минимум, быть определены не менее трех раз в общем HLA-гаплотипе. Остальные аллели классифицируются как не CWD-аллели, т.е. редкие аллели.

На основании данных более чем 8 млн доноров из 20 регистров костного мозга, представленных в WMDA (World Marrow Donor Association) в 2020 г. был опубликован каталог, в котором Р- и G-группы аллелей были отнесены в одну из 4-х категорий: C - common(распространенные) частотой >1 in 10 000, I -intermediate (промежуточные) - >1 in 100 000, WD (хорошо документированные) -наблюдаемые более 5 раз, и аллели, не являющиеся CIWD [60].

Следует отметить, что в выше упомянутых исследованиях (кроме китайского) превалируют данные из США и ФРГ. Данные по частоте CWD-аллелей в других странах (и этносах) могут значительно различаться, поскольку частота HLA-аллелей в разных популяциях с большой вероятностью отражает их эволюционную историю [45].

К сожалению, сведения о частотах CWD-аллелей российских популяций в открытой печати практически отсутствуют. Между тем, знание фактической частоты HLA-аллелей имеет большое практическое значение. Например, иммуногенетикам, занимающимися HLA-типированием эти знания необходимы для валидирования результатов их генотипирования, для оценки встречаемости выявленных HLA-аллелей в разных мировых популяциях при выборе донора для трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) [52-

53], при проведении изучения ассоциаций генов НЬА с различными заболеваниями [98], а также при популяционных исследованиях [49].

1.3 ИХЛ-гаплотипы

НЬА-гаплотип - совокупность НЬА-генов, лежащих на одной хромосоме и наследующихся целиком как отдельный менделевский признак. Два НЬА-гаплотипа составляют НЬА-генотип человека. У потомков одних и тех же родителей возможны 4 варианта наследования гаплотипов (Рисунок 7) [99], поэтому вероятность найти НЬА-геноидентичного донора в семье составляет ~ 25%.

Segregation of Haplotypes in Family

Father

I I A:;:01013-0702.PRE 1:;:0401 ! А*02<н,в*0801 .PRBl:f0101

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Леонов Евгений Андреевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ трансплантационной активности в РФ за 2018 Г. (отчет межрегионального регистра) / Л. П. Менделеева, В. Г. Савченко, Е. Н. Паровичникова [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2020. - Т. 65. - № S1. - С. 180.

2. Афанасьев, Б. В. Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в терапии взрослых больных острыми лейкозами / Б. В. Афанасьев, Л. С. Зубаровская // Онкогематология. - 2006. - Т. 1. - № 1-2. - С. 70-85.

3. Балановский, О.П. Генофонд Европы. / О.П. Балановский // Москва: Товарищество научных изданий КМК — 2015. — 354 с.

4. Вероятность нахождения НЬА-идентичного родственного донора для больных с заболеваниями системы крови из семей с разным числом детей / Е. Г. Хамаганова, Е. П. Кузьминова, Е. Н. Паровичникова [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2017. - Т. 62. - № 1. - С. 29-32.

5. Вклад в генофонд НЬА регистра доноров стволовой клетки различных национальностей, проживающих в Челябинской области / Т. А. Суслова, Г. А. Рудакова, Е. Б. Хромова [и др.] // Вестник Челябинского государственного университета. - 2015. - № 21(376). - С. 28-35.

6. Выполнение трансплантаций аллогенных гемопоэтических стволовых клеток от неродственных доноров из Российского и зарубежного регистров в одном трансплантационном центре / В. А. Васильева, Л. А. Кузьмина, Е. Н. Паровичникова [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2020. - Т. 65. - № 3. - С. 299-311.

7. Генетические дистанции по НЬА-генам между донорами гемопоэтических стволовых клеток регистра ФГБУ "НМИЦ гематологии" Минздрава России и другими российскими и мировыми популяциями / Е. Г. Хамаганова, Е. П. Кузьминова, А. Р. Абдрахимова [и др.] // Трансфузиология. - 2018. - Т. 19. - № 1. - С. 13-26.

8. Генетические особенности HLA-аллелей у бурят, проживающих на территории Иркутской области / С. С. Кутявина, М. А. Логинова, В. В. Черанев [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2017. - Т. 62. - № 3. - С. 147-152.

9. Генетические особенности популяции, проживающей на территории Республики Башкортостан / М. А. Логинова, И. В. Парамонов, В. Н. Павлов, Г. Ш. Сафуанова // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2016. -Т. 18. - № 1. - С. 58-66.

10. Генетические портреты семи кланов северо-западных башкир: вклад финно-угорского компонента в генофонд башкир / Е. В. Балановская, Ю. М. Юсупов, Р. А. Схаляхо [и др.] // Вестник Московского университета. Серия 23: Антропология. - 2017. - № 3. - С. 94-103.

11. Главный комплекс тканевой совместимости человека (HLA) и клиническая трансплантология / М. А. Пальцев, Р. М. Хаитов, Л. П. Алексеев, М. Н. Болдырева // Молекулярная медицина. - 2009. - № 2. - С. 3-13.

12. Зайцева, Г.А. Популяционно-генетическая характеристика регистра типированных доноров КНИИГПК / Г.А. Зайцева // Вестник службы крови России. - 1997. - №1. - С.21-25.

13. Зарецкая, Ю. М. Иммунология и иммуногенетика человека / Ю. М. Зарецкая, Е. Г. Хамаганова, М. И. Губарев. - Москва : Триада-фарм, 2002. - 136 с.

14. Зарецкая, Ю.М. Объединенный регистр типированных доноров. Особенности деятельности / Ю.М. Зарецкая // Новое в трансфузиологии. - 1994. - №4. - С.54-58.

15. Иммуногенетическая характеристика потенциальных доноров гемопоэтических стволовых клеток Поволжья / И. Е. Павлова, Т. В. Глазанова, Ю. Е. Рыжевнина [и др.] // Трансфузиология. - 2018. - Т. 19. - № 3. - С. 25-38.

16. Иммуногенетический профиль (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1) популяции русских Челябинской области / Т. А. Суслова, М. Н. Вавилов, Д. С. Сташкевич [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2015. - Т. 60. - № 3. - С. 28-35.

17. Кузьминова, Е. П. Иммуногенетический профиль (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1) популяции осетин Северного Кавказа / Е. П. Кузьминова, Р. С. Чапова, Е. Г. Хамаганова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2017. - № 12-2. - С. 287-291.

18. Особенности распределения HLA-аллелей и гаплотипов в популяции калмыков / М. А. Логинова, С. С. Кутявина, Д. Н. Смирнова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2019. - Т. 64. - № 4. - С. 243-249.

19. Оценка эффективности деятельности регистра потенциальных доноров гемопоэтических стволовых клеток / М. А. Логинова, Н. А. Малышева, Н. В. Минаева, И. В. Парамонов // Гематология и трансфузиология. - 2020. - Т. 65. -№ 3. - С. 291-298.

20. Проблемы организации регистров доноров гемопоэтических стволовых клеток в России / Л. Н. Бубнова, И. Е. Павлова, Т. В. Глазанова [и др.] // Трансфузиология. - 2016. - Т. 17. - № 1. - С. 4-10.

21. Протоколы трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток / Е. Н. Паровичникова, В. А. Васильева, М. В. Довыденко [и др.]. - Москва : Практика, 2020. - 319 с.

22. Развитие регистра неродственных доноров костного мозга в Российской Федерации: опыт НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой / А. Л. Алянский, О. А. Макаренко, Н. Е. Иванова [и др.] // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2016. - Т. 3. - № 2. - С. 68-74.

23. Разработка и верификация тест-системы для высокопроизводительного HLA-генотипирования потенциальных доноров гемопоэтических стволовых клеток / М. А. Логинова, А. Е. Павлов, М. А. Зайцева [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2018. - Т. 63. - № 12. - С. 788-792.

24. Разработка системы "HLA-эксперт" для типирования генов HLA с высоким разрешением методом NGS. Опыт использования / Т. Э. Янкевич, Ю. Д. Трофимов, М. Н. Болдырева [и др.] // Вестник гематологии. - 2018. - Т. 14. - № 2. - С. 56.

25. Распределение HLA-A*-B*-C-*DRB1*-DQB1* гаплотиповв регистре доноров костного мозга ПСПБГМУ им. И. П. Павлова.анализ результатов высокоразрешающего Н^А типирования / Е. В. Кузьмич, А. Л. Алянский, В. В. Ермолина [и др.] // Вестник гематологии. - 2018. - Т. 14. - № 2. - С. 31-32.

26. Распределение генов, гаплотипов Н^А в популяции башкир, проживающих в Челябинской области / Т. А. Суслова, А. Л. Бурмистрова, М. С. Чернова [и др.] // Иммунология. - 2011. - Т. 32. - № 2. - С. 65-68.

27. Распределение частот Н^А аллелей и гаплотипов в регистре доноров костного мозга ПСПбГМУ им. И. П. Павлова / А. Л. Алянский, Е. В. Кузьмич, О. А. Макаренко [и др.] // Вестник гематологии. - 2015. - Т. 11. - № 2. - С. 5-6.

28. Регистры доноров гемопоэтических стволовых клеток / Л. Н. Бубнова, И. Е. Павлова, Т. В. Глазанова [и др.] // Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. - 2015. - Т. 16. - № 3. - С. 751-758.

29. Румянцев, А. Г. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей : Руководство для врачей / А. Г. Румянцев, А. А. Масчан. - Москва : Медицинское информационное агентство, 2003. - 912 с.

30. Татары Евразии: своеобразие генофондов крымских, поволжских и сибирских татар / Е. В. Балановская, А. Т. Агджоян, М. К. Жабагин [и др.] // Вестник Московского университета. Серия 23: Антропология. - 2016. - № 3. -С. 75-85.

31. Хаитов, Р. М. ^А полиморфизм и репродукция / Р. М. Хаитов, Л. П. Алексеев, М. Н. Болдырева // Физиология и патология иммунной системы. -2012. - Т. 16. - № 8. - С. 23-32.

32. Хаитов, Р.М. Иммунология: Учебник./ Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович - Москва: Медицина, 2002. - 432 с.

33. Хаитов, Р.М. Система генов Н^А и регуляция иммунного ответа / Р.М. Хаитов, Л.П. Алексеев // Аллергия, астма и клиническая иммунология. - 2000. -№ 8. - С. 7-16.

34. Хамаганова, Е. Г. Оценка Н^А-совместимости и требования к Н^А-типированию больного и донора при трансплантации аллогенных

гемопоэтических стволовых клеток / Е. Г. Хамаганова, Л. А. Кузьмина // Гематология и трансфузиология. - 2019. - Т. 64. - № 2. - С. 175-187.

35. Частоты генов НЬА-А, В, DR в популяции татар Челябинской области в сравнении с другими этносами региона / Т. А. Суслова, А. Л. Бурмистрова, Е. Б. Хромова [и др.] // Вестник Челябинского государственного университета. -2013. - № 7(298). - С. 14-17.

36. Ярилин, А. А. Иммунология / Ярилин А. А. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

37. HLA-A*/B*/C*/DRB1*/DQB1*-гены и гаплотипы у доноров костного мозга регистра ФГБУ "гематологический научный центр" Минздрава России, самоопределившихся как русские / Е. Г. Хамаганова, Е. П. Кузьминова, Р. С. Чапова [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2017. - Т. 62. - № 2. - С. 6570.

38. Н^А-генетические дистанции между донорами регистра "НМИЦ гематологии", российскими и некоторыми зарубежными популяциями / Е. Г. Хамаганова, Е. П. Кузьминова, А. Р. Абдрахимова [и др.] // Вестник гематологии. - 2018. - Т. 14. - № 2. - С. 51-52.

39. ^А-генетическое разнообразие населения России и СНГ. I. Русские / М. Н. Болдырева, Л. П. Алексеев, Р. М. Хаитов [и др.] // Иммунология. - 2005. - Т. 26.

- № 5. - С. 260-263.

40. ^А-генетическое разнообразие населения России и СНГ. II. Народы европейской части / М. Н. Болдырева, И. А. Гуськова, О. В. Богатова [и др.] // Иммунология. - 2006. - Т. 27. - № 4. - С. 198-202.

41. Н^А-генетическое разнообразие российских доноров гемопоэтических стволовых клеток / Е. Г. Хамаганова, Е. А. Леонов, А. Р. Абдрахимова [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2020. - Т. 65. - № S1. - С. 107-108.

42. Н^А-гены и Н^А-гаплотипы у потенциальных доноров гемопоэтических стволовых клеток двух этнических групп из Забайкальского края / Е. А. Леонов, Е. Г. Хамаганова, А. Р. Абдрахимова [и др.] // Трансфузиология. - 2019. - Т. 20.

- № 3. - С. 207-222.

43. NGS: высокопроизводительное секвенирование : Научное издание. 2-е изд. (эл.). / Д. В. Ребриков, Д. О. Коростин, Е. С. Шубина, В. В. Ильинский. -Москва : ООО "Издательство "БИНОМ. Лаборатория знаний", 2015. - 235 с.

44. A comparative study of HLA-A and HLA-В antigens and haplotype distribution among donors of hematopoietic stem cells from Russian and German regions / L. N. Bubnova, G. A. Zaitseva, L. V. Erokhina [et al.] // Cellular Therapy and Transplantation. - 2008. - Vol. 1. - No 1. - P. 28-34.

45. A genomic perspective on HLA evolution / D. Meyer, V. R. Vitor, B. D. Bitarello [et al.] // Immunogenetics. - 2018. - Vol. 70. - No 1. - P. 5-27.

46. A perspective on the selection of unrelated donors and cord blood units for transplantation / S.R. Spellman, M. Eapen, B.R. Logan [et al.] // Blood. - 2012. -Vol. 120. - No 2. - P. 259-265.

47. Adaptive Immunity: Histocompatibility Antigens and Immune Response Genes Part 1. [Electronic resource]. Available at: http://what-when-how.com/acp-medicine/adaptive-immunity-histocompatibility-antigens-and-immune-response-genes-part-1/ (data of the application 02.07.2021).

48. Advances in DNA sequencing technologies for high resolution HLA typing / N. Cereb, H.R. Kim, J. Ryu, S.Y. Yang // Human Immunology. - 2015. - Vol. 76. - No 12. - P. 923-927.

49. Allele and haplotype frequencies of HLA-DPA1 and -DPB1 in the population of Guadeloupe / C. E. M. Voorter, M. Groeneweg, C. Meertens [et al.] // Tissue Antigens. - 2014. - Vol. 83. - No 3. - P. 147-153.

50. Allele frequency net 2015 update: new features for HLA epitopes, KIR and disease and HLA adverse drug reaction associations / F.F. Gonzalez-Galarza, L.Y. Takeshita, E.J. Santos[et al.] // Nucleic Acids Research. - 2015. - Vol. 43. - P.784-788.

51. AllType NGS Assay On the Illumina MiSeq System Application Note [Electronic resource]. - Available at: https://www.onelambda.com/en/products-services/products/molecular-typing/alltype.html (data of the application 07.07.2021).

52. BSHI guideline: HLA matching and donor selection for haematopoietic progenitor cell transplantation / A.M. Little, A. Akbarzad- Yousefi, A. Anand [et al.] // International journal of immunogenetics. - 2021. - Vol. 48. - No 2. - P. 75-109.

53. BSHI guideline: HLA matching and donor selection for haematopoietic progenitor cell transplantation / A.M. Little, A. Green, J. Harvey [et al.] // International journal of immunogenetics. - 2016. - Vol. 43. - No 5. - P. 263-286.

54. Buermans, H. P. J. Next generation sequencing technology: Advances and applications / H. P. J. Buermans, J. T. Den Dunnen // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)/Molecular Basis of Disease. - 2014. - Vol. 1842. - No 10. - P. 1932-1941.

55. Buhler, S. HLA class I molecular variation and peptide-binding properties suggest a model of joint divergent asymmetric selection / S. Buhler, J. M. Nunes, A. Sanchez-Mazas // Immunogenetics. - 2016. - Vol. 68. - No 6-7. - P. 401-416.

56. Chechens from Chechen Republic, Russia / M. Loginova, D. Smirnova, S. Kutyavina [et al.] // HLA. - 2020. - Vol. 96. - No 1. - P. 83-84.

57. Common and well-documented HLA alleles over all of Europe and within European sub-regions: A catalogue from the European Federation for Immunogenetics / A. Sanchez-Mazas, J. M. Nunes, S. Buhler [et al.] // HLA. - 2017. - Vol. 89. - No 2. - P. 104-113.

58. Common and Well-Documented HLA Alleles. Report of the Ad-Hoc Committee of the American Society for Histocompatiblity and Immunogenetics / P. Cano, M. Fernández-Viña, W. Klitz [et al.] // Human Immunology. - 2007. - Vol. 68. - No 5. -P. 392-417.

59. Common and well-documented HLA alleles: 2012 update to the CWD catalogue / S. J. Mack, J. A. Hollenbach, E. Trachtenberg [et al.] // Tissue Antigens. - 2013. -Vol. 81. - No 4. - P. 194-203.

60. Common, intermediate and well-documented HLA alleles in world populations: CIWD version 3.0.0. / C.K Hurley., J Kempenich., K. Wadsworth [et al.] // HLA. -2020. - Vol. 95. - No 6. - P.516-531.

61. Comparison of sequence-specific oligonucleotide probe vs next generation sequencing for HLA-A, B, C, DRB1, DRB3/B4/B5, DQA1, DQB1, DPA1, and

DPB1 typing: Toward single-pass high-resolution HLA typing in support of solid organ and hematopoietic cell transplant programs / A.G. Smith, S Pereira., A. Jaramillo [et al.] // HLA. - 2019. - Vol. 94. - No 3. - P. 296-306.

62. Cost-efficient high-throughput HLA typing by MiSeq amplicon sequencing / V. Lange, I. Bohme, J. Hofmann [et al.] // BMC genomics. - 2014. - Vol. 15. - No 63.

- P. 1-11.

63. Dausset, J. Iso-leuco-anticorps / J. Dausset // Acta Haematol. - 1958. - Vol. 20. -No 1-4. - P. 156-166.

64. Dawkins, R.L. MHC Genomics and Disease: Looking Back to Go Forward / R.L. Dawkins, S.S. Lloyd // Cells. - 2019. - Vol. 8. - No 9. - P. 1-10.

65. Determining performance characteristics of an NGS-based HLA typing method for clinical applications / J.L. Duke, C. Lind, K. Mackiewicz [et al.] // HLA. - 2016.

- Vol.87. - No 3. - P.141-152.

66. Direct HLA Genetic Comparisons Identify Highly Matched Unrelated Donor-Recipient Pairs with Improved Transplantation Outcome / I. Vazirabad, S. Chhabra, J. Nytes [et al.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2019. - Vol. 25. -No 1. - P. 921-931.

67. Discovery of the novel HLA-C*06:195 allele in a Singaporean unrelated hematopoietic stem cell donor / L. Cho, Z.-J. Seng, N. Cereb [et al.] // HLA. - 2021.

- Vol. 97. - No 6. - P.563-564.

68. Distinguishing functional polymorphism from random variation in the sequences of > 10,000 HLA-A, -B and -C alleles / J. Robinson, L.A. Guethlein, N. Cereb [et al.] // PLOS Genetics. - 2017. - Vol. 13. - No 6. - P. 1-28.

69. Distribution of human leucocyte antigen-A, -B and -DR alleles and haplotypes at high resolution in the population from Jiangsu province of China / Q.P. Qin, F. Su, Y.W. Xiao [et al.] // International journal of immunogenetics. - 2011. - Vol. 38. - No 6. - P. 475-481.

70. Diverging effects of HLA-DPB1 matching status on outcome following unrelated donor transplantation depending on disease stage and the degree of matching for

other HLA alleles / B.E. Shaw, N.P. Mayor, N.H. Russell [et al.] // Leukemia. -2010. - Vol. 4. - No 1. - P. 58-65.

71. EFI Standards for histocompatibility and immunogenetics testing. Version 8/0. Effective from January 1st 2020 [Electronic resource]. Available at: https://efi-web.org/fileadmin/EfL_web/Standardv8_280819.pdf (data of the application 02.07.2021).

72. Estimation of high-resolution HLA-A, -B, -C, -DRB1 allele and haplotype frequencies based on 8862 German stem cell donors and implications for strategic donor registry planning / A.H. Schmidt, D. Baier, U.V. Solloch [et al.] // Human Immunology. - 2009. - Vol. 70. - No 11. - P. 895-902.

73. Evaluation of HLA matching in unrelated hematopoietic stem cell transplantation for nonmalignant disorders / J. Horan, T. Wang, M. Haagenson // Blood. - 2012. -Vol. 120. - No 14. - P. 2918-2924.

74. Excoffier, L. Arlequin suite ver 3.5: a new series of programs to perform population genetics analyses under Linux and Windows / L. Excoffier, H.E. Lischer // Molecular ecology resources. - 2010. - Vol. 10. - No 3. - P. 564-567.

75. Genetic affinities among Mongol ethnic groups and their relationship to Turks / H. K. G. Machulla, D. Batnasan, F. Steinborn [et al.] // Tissue Antigens. - 2003. -Vol. 61. - No 4. - P. 292-299.

76. Grada, A. Next-Generation Sequencing: Methodology and Application / A. Grada, K. Weinbrecht // Journal of Investigative Dermatology. - 2013. - Vol. 133. -No 8. - P. 1-4.

77. HapLogic: A Predictive Human Leukocyte Antigen-Matching Algorithm to Enhance Rapid Identification of the Optimal Unrelated Hematopoietic Stem Cell Sources for Transplantation / J. Dehn, M. Setterholm, K. Buck [et al.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2016. - Vol. 22. - No 11. - P. 2038-2046.

78. Heather, J. M. The sequence of sequencers: The history of sequencing DNA / J. M. Heather, B. Chain // Genomics. - 2016. - Vol. 107. - No 1. - P. 1-8.

79. High resolution HLA haplotype frequencies of stem cell donors in Germany with foreign parentage: How can they be used to improve unrelated donor searches? / J.

Pingel, U.V. Solloch, J.A. Hofmann [et al.] // Human Immunology. - 2013. - Vol. 74. - No 3. - P. 330-340.

80. High risk HLA alleles for severe acute graft-versus-host disease and mortality in unrelated donor bone marrow transplantation / S. Morishima, K. Kashiwase, K. Matsuo // Haematologica. - 2016. - Vol. 101. - No 4. - P. 491-498.

81. High-resolution analysis of the HLA-A, -B, -C and -DRB1 alleles and national and regional haplotype frequencies based on 120 926 volunteers from the Italian Bone Marrow Donor Registry / N. Sacchi, M. Castagnetta, V. Miotti [et al.] // HLA.

- 2019. - Vol. 94. - No 3. - P. 285-295.

82. High-resolution characterization of allelic and haplotypic HLA frequency distribution in a Spanish population using high throughput next-generation sequencing / G. Montero-Martín, K.C. Mallempati, S. Gangavarapu [et al.] // Human Immunology. - 2019. - Vol. 80. - No 7. - P. 429-436.

83. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation / S.J. Lee, J. Klein, M. Haagenson [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 110. - No 13. - P. 4576-4583.

84. High-resolution HLA alleles in the Samara population of Russia / A. Toropovskiy, D. Kluchnikov, L. Trusova [et al.] // Tissue Antigens. - 2011. - Vol.77.

- №5. - P. 412.

85. High-resolution HLA matching in hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective collaborative analysis / D. Fürst, C.R. Müller, V. Vucinic [et al.] // Blood. - 2013. - Vol. 122. - No 18. - P. 3220-3229.

86. High-resolution HLA phased haplotype frequencies to predict the success of unrelated donor searches and clinical outcome following hematopoietic stem cell transplantation / S. Buhler, S. Ferrari-Lacraz, J. M. Tiercy [et al.] // Bone Marrow Transplantation. - 2019. - Vol. 54. - No 10. - P. 1701-1709.

87. HLA alleles and haplotypes observed in 263 US families / K. Osoegawa, K.C. Mallempati, S. Gangavarapu [et al.] // Human Immunology. - 2019. - Vol. 80. - No 9. - p. 644-660.

88. HLA Alleles. [Electronic resource]. Available at: http://hla.alleles.org/alleles/index.html (data of the application 02.07.2021).

89. HLA antigen, allele and haplotype frequencies and their use in virtual panel reactive antigen calculations in the Finnish population / K. Haimila, J. Perasaari, T. Linjama [et al.] // Tissue Antigens. - 2013. - Vol. 81. - No 1. - P.35-43.

90. HLA common and well-documented alleles in China / Y. He, F. Zhu, J. Li [et al.] // HLA. - 2018. - Vol. 92. - No 4. - P. 199-205.

91. HLA genotyping using the Illumina HLA TruSight next-generation sequencing kits: A comparison / T. Profaizer, E. Lazar-Molnar, J. C. Delgado [et al.] // International Journal of Immunogenetics. - 2017. - Vol. 44. - No 4. - P. 164-168.

92. HLA Haplotypes In 250 Families: The Baylor Laboratory Results And A Perspective On A Core NGS Testing Model For The 17th International HLA And Immunogenetics Workshop / M. Askar, L. Zhrebker, A. Willis [et al.] // Human Immunology. - 2019. - Vol. 80. - No 11. - P. 897-905.

93. HLA in Georgians (Caucasus) and their relationship with Eastern Mediterraneans / D. Rey, C. Areces, J. Alonso-Rubio [et al.] // Molecular biology reports. - 2013. -Vol. 40. - No 10. - P. 5523-5530.

94. HLA match likelihoods for hematopoietic stem-cell grafts in the U.S. registry / L. Gragert, M. Eapen, E. Williams [et al.] // The New England journal of medicine. -2014. - Vol. 371. - No 4. - P. 339-348.

95. HLA supertype variation across populations: new insights into the role of natural selection in the evolution of HLA-A and HLA-B polymorphisms / R. Dos Santos Francisco, B. D. Bitarello, D. Meyer [et al.] // Immunogenetics. - 2015. - Vol. 67. -No 11-12. - P. 651-663.

96. HLA-A, -B, -C, and -DRB1 allele and haplotype frequencies distinguish Eastern European Americans from the general European American population / S. J. Mack,B. Tu,A. Lazaro [et al.] // Tissue Antigens. - 2008. - Vol.73. - No 1. - P. 17-32

97. HLA-Allele Matched Unrelated Donors Compared to HLA-Matched Sibling Donors: Role of Cell Source and Disease Risk Category / A.E. Woolfrey, S.J. Lee,

T.A. Gooley [et al.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2010. - Vol. 16. - No 10. - P. 1382-1387.

98. HLA-C*18:01: A rare allele in the European Caucasian population coinciding with difficult-to-treat plaque psoriasis / M. Galluzzo, M. Andreani, M. Testi [et al.] // Molecular diagnosis and therapy. - 2016. - Vol. 20. - No 3. - P. 227-230.

99. Hurley, C.K. DNA METHODS FOR HLA TYPING. [Electronic resource] /C.K Hurley. - 2008. Available at: https://studyres.com/doc/6443673/dna-methods-for-hla-typing-a-workbook-for—ashi-u (data of the application 02.07.2021).

100. Hwang, W.Y. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation without a matched sibling donor: current options and future potential / W.Y. Hwang, S.Y. Ong // Annals of the Academy of Medicine, Singapore. - 2009. - Vol. 38. - No 4. - P. 340-346.

101. Identification of a permissible HLA mismatch in hematopoietic stem cell transplantation / M.A. Fernandez-Vina, T. Wang, S.J. Lee [et al.] // Blood. - 2014. -Vol. 123. - No 8. - P. 1270-1278.

102. Identification of HLA-A*01:01:01:76, -B*15:03:12, -B*49:01:01:14, and -C*04:01:01:115 by next-generation sequencing / L.A.M. Rubio, R. Rada, J. Ontanon // HLA. - 2021. - Vol. 97. - No 6. - P. 520-521.

103. Identification of the novel HLA-A*68:250 allele in a volunteer bone marrow donor from Sao Paulo, Brazil / E. G. R. Iacontini, G. F. Rampim, C. F. Terapin [et al.] // HLA. - 2021. - Vol. 97. - No 6. - P.541-543.

104. Identification of the novel HLA-C*01:202 allele in a Korean individual / H. Changhee, S. Hwang, B. Kye, E.S. Kang // HLA. - 2021. - Vol. 97. - No 6. - P.560-562.

105. Identification of two novel alleles, HLA-A*02:01:193 and -DQA1*02:17, in Greek individual / M. Zamanakou, S. Vatsiou, S. Stokidis [et al.] // HLA. - 2021. -Vol. 97. - No 6. - P.521-523.

106. Impact of a single human leucocyte antigen (HLA) allele mismatch on the outcome of unrelated bone marrow transplantation over two time periods. A retrospective analysis of 3003 patients from the HLA Working Group of the Japan

Society for Blood and Marrow Transplantation / Y. Kanda, J. Kanda, Y. Atsuta [et al.] // British journal of haematology. - 2013. - Vol. 161. - No 4. - P. 566-577.

107. Impact of highly conserved HLA haplotype on acute graft-versus-host disease / S. Morishima, Y. Morishima, S. Ogawa [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 115. - No 23. -P. 4664-4670.

108. Improved HLA typing of Class I and Class II alleles from next-generation sequencing data / A. Sverchkova, I. Anzar, R. Stratford, T. Clancy // HLA. - 2019. -Vol. 94. - No 6. - P. 504-513.

109. Inhibition of natural killer cell activation signals by killer cell immunoglobulin-like receptors (CD158) / E. O. Long, D. F. Barber, D. N. Burshtyn [et al.] // Immunological Reviews. - 2001. - Vol. 181. - No 1. - P. 223-233.

110. IPD-IMGT/HLA Database / J. Robinson, D.J. Barker, X. Georgiou [et al.] // Nucleic Acids Research. - 2020. - Vol. 48. - No 6. - P.948-955.

111. IPD-IMGT/HLA Database. European Bioinformatics Institute [Electronic resource]. Available at: https://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/ (data of the application 02.07.2021).

112. Kishore, A. Next-Generation Sequencing Based HLA Typing: Deciphering Immunogenetic Aspects of Sarcoidosis / A. Kishore, M. Petrek // Frontiers in genetics. - 2018. - Vol. 9. - No 503. - P. 1-8.

113. Klein, J. The HLA system. Second of two parts / J. Klein, A. Sato // N Engl J Med. - 2000. - Vol. 343. - No 11. - P. 782-786.

114. Like Wings of a Bird: Functional Divergence and Complementarity between HLA-A and HLA-B Molecules / D. Di, J.M. Nunes, W. Jiang, A. Sanchez-Mazas // Molecular biology and evolution. - 2021. - Vol. 38. - No 4. - P. 1580-1594.

115. Ljunggren, H.G. In search of the 'missing self: MHC molecules and NK cell recognition / H.G. Ljunggren, K. Kärre //Immunology Today. - 1990. - Vol. 11. - P. 237-244.

116. Maiers, M. High-resolution HLA alleles and haplotypes in the United States population / M. Maiers, L. Gragert, W. Klitz // Human Immunology. - 2007. - Vol. 68. - No 9. - P. 779-788.

117. Mapping MHC haplotype effects in unrelated donor hematopoietic cell transplantation / E.W. Petersdorf, M. Malkki, M.M. Horowitz [et al.] // Blood. -2013. - Vol. 121. - No 10. - P. 1896-1905.

118. MEGA5: molecular evolutionary genetics analysis using maximum likelihood, evolutionary distance, and maximum parsimony methods / K. Tamura, D. Peterson, N. Peterson [et al.] // Molecular biology and evolution. - 2011. - Vol. 28. - No 10. -P. 2731-2739.

119. MHC haplotype matching for unrelated hematopoietic cell transplantation / E.W. Petersdorf, M.Malkki, T.A. Gooley [et al.] // PLOS Medicine. - 2007. - Vol. 4. - No 1. - P. 59-68.

120. Multi-center study on automating holotype HLA on a Biomek 4000 / E. Melista, K. McGowan, D. Sese [et al.] // Human Immunology. - 2017. - Vol. 78. -Supplement. - P. 191.

121. Multiple mismatches at the low expression HLA loci DP, DQ, and DRB3/4/5 associate with adverse outcomes in hematopoietic stem cell transplantation / Fernandez-Vina M.A., Klein J.P. , Haagenson M. [et al.] // Blood. - 2013. - Vol. 121. - No 22. - P. 4603-4610.

122. National Marrow Donor Program HLA Matching Guidelines for Unrelated Adult Donor Hematopoietic Cell Transplants / R.A. Bray, C.K. Hurley, N.R. Kamani [et al.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2008. - Vol. 14. - No 9. - P. 45-53.

123. Nei, M. The genetic distance between populations / M. Nei // The American Naturalist. - 1972. - Vol. 106. - No 949. - P. 283-292.

124. Next generation sequencing characterizes HLA diversity in a registry population from the Netherlands / L. Hou, E. Enriquez, M. Persaud [et al.] // HLA. - 2019. -Vol.93. - No 6. - P.474-483.

125. Next generation sequencing characterizes the extent of HLA diversity in an Argentinian registry population / C.K. Hurley, L. Hou, A. Lazaro [et al.] // HLA. -2018. - Vol.91. - No 3. - P.175-186.

126. Next-generation sequencing of HLA: validation and identification of new polymorphisms in a Brazilian population / R. A. Fabreti-Oliveira, E. M. G. Vale, E. Nascimento, C. K. F. Oliveira // HLA. - 2020. - Vol. 96. - No 1. - P. 13-23.

127. Next-generation sequencing reveals new information about HLA allele and haplotype diversity in a large European American population / L.E. Creary L.E., S. Gangavarapu, K.C. Mallempati [et al.] // Human Immunology. - 2019. - Vol. 80. -No 10. - P. 807-822.

128. Next-generation sequencing: the solution for high-resolution, unambiguous human leukocyte antigen typing / C. Lind, D. Ferriola, K. Mackiewicz [et al.] // Human Immunology. - 2010. - Vol. 71. - No 10. - P. 1033-1042.

129. NGSgo-MX6-1. Instruction for Use. [Electronic resource]. - Available at: http://www.biosystems.com.ar/archivos/folletos/491/GenDx_MX 113_IFU.pdf (data of the application 07.07.2021).

130. Nomenclature for factors of the HLA system, 2010 / S. G. E. Marsh, E. D. Albert, W. F. Bodmer [et al.] // Tissue Antigens. - 2010. - Vol. 75. - No 4. - P. 291-455.

131. Nomenclature for Factors of the HLA System. Nomenclature of HLA alleles [Electronic resource]. Available at: http://hla.alleles.org/nomenclature/naming.html (data of the application 02.07.2021).

132. Nonpermissive HLA-DPB1 mismatch increases mortality after myeloablative unrelated allogeneic hematopoietic cell transplantation / J. Pidala, S.J. Lee, K.W. Ahn [et al.] // Blood. - 2014. - Vol. 124. - No 16. - P. 2596-2606.

133. Origin of the Ukrainian minority of Kazakhstan as inferred from HLA-A, -B, -C, -DRB1, and -DQB1 alleles and haplotypes distribution / A. Hajjej, S. Abdrakhmanova, A. Turganbekova, W. Y. Almawi // HLA. - 2021. - Vol. 98. - No 6. - P. 525-535.

134. Performance Characteristics and Validation of Next-Generation Sequencing for Human Leucocyte Antigen Typing / Weimer E.T., Montgomery M., Petraroia R. [et al.] // The Journal of Molecular Diagnostics. - 2016. - Vol.18. - No 5. - P. 668-675.

135. Petersdorf, E. W. Genetics of graft-versus-host disease: The major histocompatibility complex / E. W. Petersdorf // Blood Reviews. - 2013. - Vol. 27. -No 1. - P. 1-12.

136. Petersdorf, E.W. Optimal HLA matching in hematopoietic cell transplantation / E.W. Petersdorf // Current Opinion in Immunology - 2008. - Vol. 20. - No 5. - P. 588-593.

137. PHYLIP (Phylogeny Inference Package). [Electronic resource]. Available at: http://watson.nih.go.jp/~jun/research/phylip/main.html (data of the application 07.07.2021).

138. Power laws for heavy tailed distributions: modeling allele and haplotype diversity for the national marrow donor program [Electronic resource]. /N. Slater, Y. Louzoun, L. Gragert [et al.] // PLoS. Computational Biology. - 2015. - Vol. 11 - No 4.-Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4406525/ (data of the application 07.07.2021).

139. QIAamp DNA Mini and Blood Mini Handbook. Fifth edition [Electronic resource]. - Available at: https://www.qiagen.com/cn/resources/download.aspx?id=62a200d6-faf4-469b-b50f-2b59cf738962&lang=en (data of the application 07.07.2021).

140. QIAcube User Manual [Electronic resource]. - Available at: http://www.qiagen.com/resources/download.aspx?id=f7d77c6e-0479-4b2b-a2e0-5ca747114e34&lang=EN&ver=2 (data of the application 07.07.2021).

141. Race, ethnicity and ancestry in unrelated transplant matching for the national marrow donor program: A comparison of multiple forms of self-identification with genetics / J. A. Hollenbach, A. Saperstein, M. Albrecht [et al.] // PLoS ONE. - 2015. - Vol. 10. - No 8. - P. 1-15

142. Rajalingam, R. Overview of the killer cell immunoglobulin-like receptor system / R. Rajalingam // Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). - 2012. - Vol. 882. -P. 223-233.

143. Recipients Receiving Better HLA-Matched Hematopoietic Cell Transplantation Grafts, Uncovered by a Novel HLA Typing Method, Have Superior Survival: A

Retrospective Study / N.P. Mayor, J.D. Hayhurst, T.R. Turner [et al.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2019. - Vol. 25. - No 1. - P. 443-450.

144. Recognition of the HLA-A*24:353 allele and its associated HLA haplotype in a Taiwanese patient / K-L. Yang, T-C. Chen, C-L. J. Teng, P-Y. Lin // HLA. - 2021. -Vol. 97. - No 6. - P.529-530.

145. Recommendations for Donor Human Leukocyte Antigen Assessment and Matching for Allogeneic Stem Cell Transplantation: Consensus Opinion of the Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) / C.A. Howard, M.A. Fernandez-Vina, F.R. Appelbaum [et al.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2015. - Vol. 21. - No 1. - P. 4-7.

146. Regional HLA Differences in Poland and Their Effect on Stem Cell Donor Registry Planning / A.H Schmidt., U.V Solloch., J. Pingel // PLOS ONE. - 2013. -Vol. 9. - No 9. - P. 1-10.

147. Relatedness among Basques, Portuguese, Spaniards, and Algerians studied by HLA allelic frequencies and haplotypes / A. Arnaiz-Villena, J. Martinez-Laso, E. Gomez-Casado [et al.] // Immunogenetics. - 1997. - Vol. 47. - No 1. - P. 37-43.

148. Risk factors and outcome of graft failure after HLA matched and mismatched unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation: A study on behalf of SFGM-TC and SFHI / T. Cluzeau, J. Lambert, K. Dessaux [et al.] // Bone Marrow Transplantation. - 2016. - Vol. 51. - No 5. - P. 687-691.

149. Sanchez-Mazas, A. A new HLA map of Europe: Regional genetic variation and its implication for peopling history, disease-association studies and tissue transplantation / A. Sanchez-Mazas, S. Buhler, J. M. Nunes // Human Heredity. -2014. - Vol. 76. - No 3-4. - P. 162-177.

150. Sanchez-Mazas, A. Does NGS typing highlight our understanding of HLA population diversity?: Some good reasons to say yes and a few to say be careful / A. Sanchez-Mazas, J.M. Nunes // Human Immunology. - 2019. - Vol. 80. -No 1. - P. 62-66.

151. Sanchez-Mazas, A. The relevance of HLA sequencing in population genetics studies / A. Sanchez-Mazas, D. Meyer // Journal of Immunology Research. - 2014. -Vol. 2014. - P.1-14.

152. Selection of unrelated donors and cord blood units for hematopoietic cell transplantation: guidelines from the NMDP/CIBMTR / J. Dehn, S. Spellman, C.K. Hurley [et al.] // Blood. - 2019. - Vol. 134. - No 12. - P. 924-934.

153. Six-locus high resolution HLA haplotype frequencies derived from mixed-resolution DNA typing for the entire US donor registry / L. Gragert, A. Madbouly, J. Freeman, M. Maiers // Human Immunology. - 2013. - Vol. 74. - No 10. - P. 13131320.

154. Taxonomic hierarchy of HLA class I allele sequences / L. M. McKenzie, J. Pecon-Slattery, M Carrington., S. J. O'Brien // Genes Immunity. - 1999. - Vol. 1. -No2. - P. 120-129.

155. The Allele Frequency Net Database [Electronic resource]. Available at: http://www.allelefrequencies.net/ (data of the application 02.07.2021).

156. The HLA-net GENE[RATE] pipeline for effective HLA data analysis and its application to 145 population samples from Europe and neighbouring areas / J. M. Nunes, S. Buhler, D. Roessli [et al.] // Tissue Antigens. - 2014. - Vol. 83. - No 5. -P. 307-323.

157. The impact of frequent HLA haplotypes in high linkage disequilibrium on donor search and clinical outcome after unrelated haematopoietic SCT / M.M. Joris, A.C. Lankester, P.A. von dem Borne [et al.] // Bone marrow transplantation. - 2013. -Vol. 48. - No 4. - P. 483-490.

158. The impact of HLA genotyping on survival following unrelated donor haematopoietic stem cell transplantation / B.E. Shaw, R. Arguello, C.A. Garcia-Sepulveda, J.A. Madrigal // British journal of haematology. - 2010. - Vol. 150. - No 3. - P. 251-258.

159. THE MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX Genetic Maps [Electronic resource]. Available at: https://lvts.fr/Pages_html/Encyclopedies/FundamentalImmunology/ramiCOMMAND

=applyStylesheet(interface.xsl,[e-mail])&p_userid=pau.html#f019_0 03 (data of the application 02.07.2021).

160. The novel allele, HLA-A*32:148, identified by next generation sequencing in a Saudi individual / A. Saber, M. Awaji, D. AlAbduladheem [et al.] // HLA. - 2021. -Vol. 97. - No 6. - P.535-537.

161. Three novel HLA alleles detected in individuals from Russia: HLA-A*26:209, -DRB1*03:01:33, and -DQB1*03:447 / M. Loginova, D. Smirnova, S. Kutyavina [et al.] // HLA. - 2021. - Vol. 97. - No 6. - P. 535-536.

162. Tiercy, J.M. / Unrelated hematopoietic stem cell donor matching probability and search algorithm / J.M. Tiercy // Bone marrow research. - 2012. - Vol. 2012. - ID 695018. - P.1-8.

163. Tiercy, J.-M. How to select the best available related or unrelated donor of hematopoietic stem cells? / J.-M. Tiercy // Haematologica. - 2016. - Vol. 101. - No 4. - P. 680-687.

164. Toward an Optimal Global Stem Cell Donor Recruitment Strategy / A.H. Schmidt, J.U. Sauter, J. Pingel, G. Ehninger // PLOS ONE. - 2014. - Vol. 9. - No 1. - P. 1-10.

165. Weimer, E.T. Clinical validation of NGS technology for HLA: an early adopter's perspective / E.T. Weimer// Human Immunology. - 2016. - Vol. 77. - No 10. - P. 820-823.