Алкогольный цирроз печени: морфофункциональные изменения сердца с оценкой легочной гипертонии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Романова Вера Анатольевна

• Романова Вера Анатольевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Романова Вера Анатольевна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Алкоголь и заболевания сердечно - сосудистой системы

1.2 Поражение сердца, обусловленное циррозом печени

цирротическая кардиомиопатия

1.2.1. Систолическая дисфункция

1.2.2 Диастолическая дисфункция

1.2.3.Электрофизиологические нарушения

1.2.4. Значение уровня натрийуретических пептидов при

ЦП

1.3. Легочная гипертензия, ассоциированная с портальной

гипертензией

Глава 2. Материал и методы

2.1. Клиническая характеристика исследуемых пациентов

2.2. Методы исследования

2.2.1. Лабораторные методы обследования

2.2.2.Инструментальные методы обследования

2.3. Статистические методы анализа материала

Глава 3. Результаты

3.1.Клинико-морфологическая характеристика исследуемых 66 групп пациентов

3.2.Гемодинамические изменения у исследуемых пациентов 70 основной и контрольной групп

3.3.Анализ вентиляционной функции легких у больных ЦП

3.4. Анализ электрокардиографических показателей пациентов 71 основной и контрольной групп

3.5. Сравнительный анализ эхокардиографических изменений 71 у больных ЦП и лиц, злоупотребляющих алкоголем без ЦП

3.5.1. Систолическое давление в легочной артерии

3.6. Анализ лабораторных данных

Глава 4. Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованной литературы

Список сокращений

ANP - atrial natriuretic peptide CO - carbon oxide NO - nitric oxide

NT-proBNP N-terminal pro brain natriuretic peptide TIPS

АГ- артериальная гипертензия АКМП - алкогольная кардиомиопатия АМФ - аденозинмонофосфат АТФ- аденозинтрифосфат ВОЗ - всемирная организация здравоохранения ИБС - ишемическая болезнь сердца КДО- конечно- диастолический объем КСО - конечно-систолический объем ЛАГ - легочная артериальная гипертензия ЛГ - легочная гипертензия ЛП - левое предсердие ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности МЖП - межжелудочковая перегородка НЖТ - наджелудочковая тахикардия ПЖ - правый желудочек ППГ- портопульмональная гипертензия РААС - ренин-ангиотензин- альдостероновая система СВ - сердечный выброс

СДЛА- систолическое давление в легочной артерии ТТ- Эхо-КГ - трансторакальная эхокардиография ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии УО - ударный объем

ФП - фибрилляция предсердий

ХГ - хронический гепатит

ХГС - хронический гепатит С

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦП - цирроз печени

ЭОС- электрическая ось сердца

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Алкогольный цирроз печени: морфофункциональные изменения сердца с оценкой легочной гипертонии»

Актуальность проблемы

Злоупотребление алкоголем и связанное с ним поражение печени являются острой проблемой современного здравоохранения. Избыточное употребление алкоголя связано с высоким уровнем смертности и резким ухудшением качества жизни трудоспособного населения [193]. При ведении больных с циррозом печени (ЦП) основную роль отводят широко известным синдромам: портальной гипертензии, печеночно- клеточной недостаточности, печеночной энцефалопатии, не принимая во внимание практически всегда имеющиеся изменения со стороны сердечно- сосудистой системы.

Наличие цирротической кардиомиопатии может стать причиной декомпенсации сердечной деятельности вплоть до летального исхода у больных с гемодинамическими стрессами различной этиологии (начиная от кровотечений из варикозно- расширенных вен пищевода и заканчивая постановкой портосистемных шунтов и трансплантацией печени) [132].

Трансплантация печени несет в себе значительный риск развития послеоперационных кардиальных осложнений у 25-70% больных в пери- и послеоперационном периоде, в том числе и с летальным исходом у 3,9% [49,52,174].

Эти данные подтверждают необходимость тщательной оценки сердечной функции у пациентов с планируемыми оперативными вмешательствами [57].

Является актуальной проблема ранней диагностики кардиомиопатии, в том числе и с помощью современных эхокардиографических методик, для лучшего отбора пациентов для оперативного лечения. Представляет интерес роль натрийуретических пептидов, в частности NT-pшBNP, уровень которого является маркером хронической сердечной недостаточности (ХСН). Известно, что уровень NT-proBNP повышается при ЦП [81], однако причины этого, как и вопрос, может ли NT-proBNP использоваться для диагностики кардиальной дисфункции, обсуждается, что требует дальнейших исследований.

Также нарушение систолической функции левого желудочка (ЛЖ) может быть ассоциировано с более высоким риском развития гепаторенального синдрома, являющегося одной из основных причин смерти больных ЦП [160].

Помимо ухудшения систолической и диастолической функции, электрофизиологических нарушений, у больных ЦП может происходить развитие легочной гипертензии, что ассоциировано со значительно худшей выживаемостью, а также развитием осложнений после проведения трансплантации печени. Причиной смерти больных может быть как прогрессирующая правожелудочковая недостаточность, так и прямые осложнения ЦП, что подтверждает важность мультидисциплинарного подхода к ведению таких пациентов [145].

Кроме того, у больных алкогольным ЦП не представляется возможным провести грань между поражением сердца, ассоциированным с циррозом, и с приемом алкоголя. Как в отечественной, так и зарубежной литературе, исследования функции сердечно - сосудистой системы у больных с ЦП проходили с использованием в качестве группы сравнения здоровых добровольцев, что не позволяло полностью исключить вклад алкоголя в кардиальные нарушения.

Научная новизна

При сравнении больных алкогольным ЦП и злоупотребяющих алкоголем пациентов без цирроза показан собственный вклад ЦП в развитии нарушений гемодинамики и структурных изменений сердца, в то время как в подавляющем большинстве предыдущих работ в качестве контрольной группы были исследованы здоровые добровольцы, что не позволяло исключить алкоголь как одну из причин поражения сердца.

Впервые при оценке вклада алкогольного ЦП в развитие нарушений гемодинамики и структурных изменений сердца у лиц с сопоставимой давностью злоупотребления алкоголем и без анамнеза сердечно- сосудистых заболеваний показано, что имеющее более чем в 1/3 случаев место ремоделирование сердца в виде дилатации левого предсердия (ЛП) и гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) не связано с ЦП.

С ЦП и тяжестью его проявления связан более высокий уровень частоты сердечных сокращений (ЧСС), отражающий, вероятно, напряженность симпатоадреналовой системы, которая может быть обоснована также выявлением более частого и выраженного удлинения интервала QТc у данной категории больных.

С алкогольным ЦП связано более частое нарушение диастолической функции ЛЖ преимущественно в виде нарушения релаксации, а также снижение глобальной продольной деформации ЛЖ при сохранной фракции выброса (ФВ).

Продемонстрирована редкая частота развития легочной гипертензии (в 13% случаев) и ее легкий характер при алкогольным ЦП. Выраженность легочной гипертензии возрастает при сочетании ЦП с алкогольной кардиомиопатией (АКМП).

У большинства (80%) больных алкогольным ЦП без клинических признаков ХСН уровень NT-proBNP повышен пропорционально тяжести

заболевания и в основном связан с увеличением минутного объема сердца и снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Цель работы

Изучить вклад ЦП в формирование поражения сердца у больных, злоупотребляющих алкоголем.

Задачи

1) Изучить частоту и выраженность электрокардиографических изменений (удлинение интервала QTc) у больных алкогольным ЦП разной степени тяжести по сравнению со злоупотребляющими алкоголем лицами без ЦП.

2) Изучить структурно - функциональные изменения сердца у больных алкогольным ЦП разной степени тяжести по сравнению со злоупотребляющими алкоголем лицами без ЦП.

3) Оценить частоту и выраженность легочной гипертензии (ЛГ) у больных алкогольным циррозом печени разной степени тяжести по сравнению со злоупотребляющими алкоголем лицами без ЦП.

4) Оценить уровень NT-proBNP у больных алкогольным ЦП и его связь с тяжестью печеночной патологии и структурно - функциональными изменениями сердца.

Практическое значение

Установленный факт более частого и выраженного удлинения интервала QT c у пациентов с алкогольным ЦП пропорционально тяжести заболевания, вероятно, связанного с повышением активности симпатической нервной системы, обосновывает необходимость назначения бета- адреноблокаторов данной категории пациентов.

Выявленные у половины пациентов с алкогольным ЦП и, вероятно, ассоциированные с ним нарушения глобальной продольной деформации ЛЖ при сохранной ФВ свидетельствуют о наличии начальных нарушений систолической функции ЛЖ, что должно учитываться при формировании тактики лечения пациентов, особенно в части рекомендаций по периоперационному ведению.

Установлено, что уровень NT-proBNP повышается пропорционально тяжести алкогольного цирроза печени, без четкой ассоциации с выраженностью цитолиза и показателями печеночно-клеточной недостаточности, и напрямую связан с минутным объемом сердца, что, вероятно, должно рассматриваться как проявление перенапряжения регуляции кровообращения.

Положения, выносимые на защиту

1) У лиц, злоупотреляющих алкоголем без ЦП и анамнеза сердечнососудистых заболеваний, имеет место ремоделирование сердца в виде дилатации ЛП и ГЛЖ, частота и выраженность которых не зависит от наличия ЦП.

2) У больных алкогольным ЦП в сравнении с лицами без ЦП, имеющих сопоставимый алкогольный анамнез, выше уровень ЧСС при более низких значениях систолического АД, наблюдается более частое удлинение интервала QTc при одинаковом электролитном составе крови и более выражены структурно-функциональные изменения сердца в виде диастолической дисфункции и нарушения глобальной продольной деформации ЛЖ, оцененной с помощью speckle-tracking эхокардиографии при сохранной фракции выброса ЛЖ.

3) Алкогольный ЦП у больных без сердечной недостаточности и систолической дисфункции ассоциирован с незначительным повышением систолического давления в легочной артерии (СДЛА) в 13% случаев, а степень легочной гипертензии не зависит от тяжести ЦП. Высокая легочная гипертензия у больных ЦП связана с наличием алкогольной кардиомиопатии (АКМП).

4) У большинства больных алкогольным ЦП (80%) без явлений сердечной недостаточности отмечается повышение уровня NT-proBNP, которое прямо коррелирует с тяжестью цирроза печени по Чайлд-Пью и по MELD, повышением минутного объема сердца, а также снижением СКФ. У больных АКМП наблюдаются более высокие значения NT-proBNP.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 114 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 17 отечественных и 176 зарубежных источников. Работа содержит 11 таблиц и 17 рисунков.

1. Литературный обзор

1.1. Алкоголь и заболевания сердечно - сосудистой системы

Злоупотребление алкоголем - важная медико-социальная проблема современности. В 2012 году причиной около 3,3 миллионов смертей стало избыточное употребление алкоголя. [7, 193]

Влияние алкоголя на органы-мишени подробно описано в литературе и может затрагивать большинство органов и систем.

Связь между употреблением алкоголя и заболеваниями сердечно -сосудистой системы широко известна и имеет разнонаправленный характер.

В 70-х годах в литературе впервые появились данные о снижении сердечно- сосудистой смертности при употреблении умеренного количества красного вина. В 1984 г Marmot был сделан вывод о том, что умеренное потребление алкоголя ассоциировано со снижением смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) [118].

Этот феномен получил название «французского парадокса» в связи с тем, что во Франции болезни сердца имеют меньшую распространенность, несмотря на высокое содержание жира в рационе французов, это явление было объяснено высоким уровнем потребления ими красного вина [40].

Кардиопротективные эффекты малых доз алкоголя связаны с его способностью снижать в плазме крови уровень холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и повышать уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [159].

Также было показано, что алкоголь в малых дозах снижает уровень фибриногена, тканевого активатора плазминогена и агрегацию тромбоцитов [82].

Наряду с существующим мнением о том, что употребление небольшого количества алкоголя может оказывать кардиопротективный эффект, в целом его влияние на сердце и сосуды можно назвать преимущественно негативным [2].

С избыточным употреблением алкоголя ассоциированы такие заболевания сердечно - сосудистой системы, как алкогольная кардиомиопатия (АКМП), нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия и геморрагический инсульт [96].

Алкогольная кардиомиопатия. АКМП - заболевание миокарда, развивающееся вследствие избыточного употребления алкоголя в отсутствие клапанной патологии, ИБС, болезней легких и перикарда и характеризующееся развитием тяжелой ХСН [3, 17].

Впервые связь между избыточным употреблением алкоголя и развитием тяжелой сердечной патологии была описана в конце XIX- начале XX столетия. В 1894 году Bollinger описал «пивное сердце мюнхенца» в виде выраженной гипертрофии и дилатации полостей сердца [96].

William MacKenzie (1902) описал сердечную недостаточность на фоне приема алкоголя, используя термин «алкогольная болезнь сердца» [96].

Алкоголь и его метаболиты, в частности ацетальдегид, оказывают как прямое кардиотоксическое действие, так и влияние на липидный обмен, ставятся причиной дислипидемии, вызывают дефицит витаминов, нарушение углеводного и минерального обмена [177].

Также есть мнение, что поражение сердца при АКМП носит иммуновоспалительный характер. Гончаров А.С. показал зависимость структурно-функционального состояния сердца и выраженностью иммунововспалительных изменений (повышение ИЛ-8, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-а) [8].

В исследовании Urbano-Marquez была продемонстрирована связь между продолжительностью употребления алкоголя и структурно-функциональными изменениями скелетной и сердечной мускулатуры. Показано, что структурные изменения сердца развиваются на фоне приема 120 г алкоголя в день на протяжении 20 лет. В более поздних исследованиях была отмечена большая чувствительность женщин и генетически предрасположенных лиц к приему

алкоголя, а так же положительный клинический эффект на фоне уменьшения дозы алкоголя и полной абстиненции [178].

В основе клинической картины основная роль принадлежит расширению всех полостей сердца с развитием тяжелой сердечной недостаточности по обоим кругам.

Наджелудочковые аритмии. Единовременный прием больших доз алкоголя вызывает структурно-функциональные нарушения кардиомиоцитов и является причиной нарушения сократительной способности миокарда, а также способствует увеличению концентрации катехоламинов в плазме крови и снижению концентрации калия, что может стать причиной нарушения ритма сердца. Широко известен «феномен праздничного сердца», под которым подразумевают развитие суправентрикулярных аритмий, наиболее часто фибрилляции предсердий. Часто развивается у пациентов молодого возраста, без предшествующего анамнеза сердечно- сосудистых заболеваний [56, 62, 128].

Среди пациентов, злоупотребляющих алкоголем (шесть или более дринков в день), в сравнении с пациентами, употребляющими менее 3 дринков в сутки, показан вдвое больший риск фибрилляции предсердий (ФП), трепетания предсердий, наджелудочковой тахикардии (НЖТ) [48].

Артериальная гипертензия. Впервые связь между злоупотреблением алкоголем и артериальной гипертензией (АГ) была показана среди мужчин среднего возраста в 1915 году [39].

Более пристальное внимание этой проблеме было уделено в 1970-х годах, когда по результатам большого количества эпидемиологических исследований была подтверждена связь алкоголя и развития АГ, независимо от пола, этнической принадлежности, статуса питания, приема поваренной соли, курения и социально-экономического статуса. [95, 97, 123].

В экспериментальных исследованиях на людях и животных было показано, что в ответ на прием алкоголя не происходит острого повышения

артериального давления (АД), а АГ развивается постепенно, в течение недель и месяцев [97, 123].

Также было показано, что алкоголь может снизить эффект антигипертензивных средств [152].

Причиной развития АГ при злоупотреблении алкоголем считают увеличение тонуса симпатической нервной системы [50, 144].

В исследовании Жирова И.Г. и соавт. проводилось исследование суточного профиля АД у пациентов, регулярно злоупотребляющих алкоголем (>80 мл этанола в сутки). Выявлено, что в фазу наркотического действия алкоголя АД не повышалось, а снижение уровня алкоголя до фоновых значений сопровождалось артериальной гипертензией с нормализацией на третьи сутки абстиненции [5].

Увеличение частоты развития ФП и АКМП у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, приводит к возрастанию риска кардиоэмболического инсульта у этой категории пациентов. С другой стороны, антитромботический эффект алкоголя может способствовать увеличению риска геморрагического инсульта.

В исследовании, в котором проводилось сравнение частоты сердечнососудистых событий у умеренно пьющих и непьющих медсестер Nurses' HealthStudy было показано увеличение риска субарахноидального кровоизлияния в сравнении с ишемическим инсультом [167].

Таким образом, несмотря на потенциально кардиопротективный эффект алкоголя, его действие на сердце является негативным, и выражается в формировании АКМП с застойной ХСН, наджелудочковой аритмии, АГ, повышении риска геморрагического инсульта.

1.2. Поражение сердца, обусловленное циррозом печени -цирротическая кардиомиопатия.

Одним из главных органов-мишеней, поражающихся при избыточном употреблении алкоголя, является печень, с развитием алкогольной болезни печени, включающей и ЦП.

В структуре заболеваний, обусловленных алкоголем, распространенность ЦП составляет 48,7% и 26,1% среди мужчин и среди женщин соответственно [193].

В клинической картине большинства пациентов с ЦП преобладают явления портальной гипертензии, печеночно-клеточной недостаточности, холестаза, в то время как поражение сердечно-сосудистой системы в течение длительного времени протекает бессимптомно и клинически манифестирует только в ответ на стрессовые воздействия (различные фармакологические нагрузки, установка портовенозных шунтов, трансплантация печени или другой гемодинамический стресс- кровотечение, сепсис и др.) [132].

Изначально считалось, что от сердечно-сосудистых заболеваний пациенты с ЦП защищены, в частности, вследствие имеющейся коагулопатии.

Впервые наличие гемодинамических изменений при ЦП было показано Kowalsky и соавт. в 1953 году у 22 больных с алкогольным ЦП без кардиального анамнеза. Было выявлено увеличение сердечного выброса, снижение периферического сосудистого сопротивления и удлинение интервала QTc, независимо от наличия асцита [99].

При попытке продолжить изучать изменения сердца при циррозе в связи с физической активностью, Abelman и соавт. исследовали 11 пациентов с алкогольным циррозом печени до и после умеренной физической нагрузки. и обнаружили, что после нагрузки у пациентов также увеличивался сердечный выброс, но потребление кислорода у этих пациентов повышалось непропорционально [19].

Указанные изменения в течение долгого времени связывали с алкогольной этиологией ЦП и считали латентной АКМП.

Мюррей и соавт. показали наличие гипердинамического кровообращения у больных неалкогольным ЦП. Авторы сравнивали здоровых людей и пациентов с билиарным ЦП, у больных ЦП отмечалось значимое увеличение сердечного выброса, сниженное системное артериальное сопротивление и гиперволемия. Принимая величину сердечного выброса (СВ) как маркер сократительной способности миокарда, пациенты без предшествующих заболеваний сердца, независимо от этиологии цирроза, демонстрировали гипердинамический тип кровообращения в покое и после физической нагрузки, выраженность которого зависела от тяжести ЦП [136].

10 лет спустя появились доказательства сниженной ответной реакции миокарда на фармакологический стресс.

Regan и соавт. показали ответ миокарда ЛЖ у пациентов с алкогольным ЦП на вазоконстриктор ангиотензин. В норме ангиотензин, являясь мощным вазоконстриктором, увеличивая постнагрузку, провоцирует увеличение ударного объема (УО) в результате увеличения сократительной способности ЛЖ. У пациентов же с ЦП в сравнении со здоровыми лицами, было продемонстрировано значительное увеличение конечно-систолического давления (КСО) и конечно- диастолического давления (КДО) без возрастания УО [156].

В то же время Gould (1969) и Limas (1974) выявили значительное уменьшение УО и СВ при сопутствующем увеличении конечно-диастолического давления во время физиологического и фармакологического стресс-теста [69, 112].

Явные противоречия результатов этих исследований могли быть связаны с разными формами и тяжестью фармакологических и физических нагрузок и вызвали вопрос: были ли гемодинамические нарушения вызваны употреблением алкоголя или их причиной явилось наличие ЦП.

На этот вопрос частично дал ответ Caramelo, который вводил солевой раствор крысам с ЦП, индуцированным тетрахлоридом углерода, и показал снижение СВ на 50% и увеличение периферического сосудистого сопротивления на 112%. Это исследование показало, что кардиальная дисфункция, развивающаяся у больных ЦП является результатом по большей части ЦП, чем злоупотребления алкоголем [41].

Большое количество исследований, как на животных, так и людях, проведенных впоследствии, продемонстрировали нарушение ответа на стресс и пациентов как с алкогольным, так и неалкогольным ЦП [32, 109, 117].

Гистологические изменения сердца при циррозе печени. Наличие гистологических изменений сердца при ЦП впервые было описано более 50 лет назад в ряде аутопсийных исследований. В этих исследованиях было показано наличие гипертрофии миокарда и ряд ультраструктурных изменений, таких как отек кардимиоцитов, фиброз, экссудация, вакуолизация ядра и его необычная пигментация [73, 115, 166].

В связи с тем, что большинство этих исследований были проведены на больных алкогольным ЦП, изменения были связаны с начальными проявлениями АКМП. Lunseth в тщательно спланированном исследовании выявил гипертрофию миокарда ЛЖ у 32% пациентов, умерших от ЦП, а также дилатацию ЛЖ, при этом степень гипертрофии ЛЖ не коррелировала с тяжестью цирроза (у больных с тяжелым ЦП выраженной ГЛЖ обнаружено не было). Указанные изменения авторами были обозначены как идиопатическая кардиомиопатия [116].

В работе Caramelo было показано, что масса миокарда у крыс, больных ЦП, индуцированным тетрахлоридом угдерода, выше, чем у здоровых животных. Однако, электронно-световая микроскопия не выявила аналогичных людям ультраструктурных изменений кардиомиоцитов [41].

В исследовании Ма также не было показано гистологических изменений кардиомиоцитов у крыс после перевязки желчных протоков [121].

По-видимому, это связано с разной давностью цирроза у животных и людей, и указанные изменения не успевают сформироваться у крыс.

Интерес к изменениям гемодинамики при ЦП усилился в 1980-х гг, когда появились сообщения о неожиданных летальных исходах вследствие сердечной недостаточности, последовавших после трансплантации печени, установки трансюгулярного портосистемного шунта (ТИПС) и портокавальных шунтов [106, 154].

Патогенетические механизмы цирротической кардиомиопатии. Автономная сердечно - сосудистая дисфункция.

Сократимость сердца регулируется преимущественно симпатической нервной системой через бета- адренергические рецепторы. Автономная сердечно-сосудистая дисфункция часто встречается при тяжелом ЦП. Частота автономной нейропатии варьирует от 35 до 80% и ассоциирована с тяжестью печеночного поражения [26, 28, 74, 75].

Автономная и кардиальная дисфункция включают в себя нарушение чувствительности барорецепторов и вариабельность сердечного ритма [63,130].

Нарушение функции рецепторов кардиомиоцитов

Измененение текучести мембран может наблюдаться как у больных ЦП, так и в экспериментальных моделях животных. Было показано, что изменяются свойтва плазменной мембраны эритроцитов у пациентов с ЦП: снижается текучесть, мембрана становится более ригидной и проницаемой, увеличивается содержание холестерола [85].

Эти метаболические изменения в плазменной мембране кардиомиоцитов могут сочетаться с активацией бета-адренорецепторов и кальциевых каналов, встроенных в мембрану [119].

Снижение текучести мембраны и аномальная экспрессия гена бета-адренергической системы на пострецепторном уровне у крыс с перевязанными желчными протоками ассоциировано со снижением уровня Gs протеина,

который предполагает ослабление аденилатциклазы с последующей продукцией цАМФ после введения изопротеренола [46, 120].

Изменения в структуре мембраны за счет увеличения холестерола может способствовать изменению активности ферментов сердечной сарколеммы: Na+-

| Л | Л | Л | |

K АТФазые, Mg АТФазы, Ca АТФазы and Ca -зависимые K каналы и Na+/Ca2+ насос [90].

Moreau et al. продемонстрировали изменения контроля тонуса сосудов с помощью Ca2+ and K+ каналов [135].

Указанные изменения свойств мембран играют важную роль в электрофизиологических изменениях при ЦП. Снижение текучести мембраны также могут нарушать стимуляцию сердечных мускариновых ацетилхолиновых рецепторов, что изменяет пейсмейкерную активность через I/ and IKACh,-каналы, ухудшает атриовентрикулярную проводимость и может напрямую или опосредованно влиять на сократительную способность. На экспериментальных моделях цирроза было показано изменения ответа мускариновых рецепторов 2 типа и нарушение передачи сигнала к цАМФ [83].

Наконец, к кардиальной дисфункции может привести изменение содержания кальция в кардиомиоцитах. Снижение числа кальциевых каналов L-типа было показано в экспериментальных моделях крыс с ЦП, в то время как внутриклеточная кальциевая система оставалась интактной [180].

Роль бета-адренорецепторов

Система бета- адеренорецепторов крайне важна в модуляции сократительной способности кардиомиоцитов. Активация бета-адренорецепторов происходит путем соединения эпинефрина и норэпинефрина с Gs-белком и ведет к стимуляции мембранной аденилатциклазы с последующим высвобождением цАМФ. Gs белок также участвует в прямой активации кальциевых каналов сарколеммы. Второй мессенджер активирует цАМФ зависимую протеинкиназу А, которая в свою очередь фосфорилирует несколько внутриклеточных белков, таких как кальциевые каналы L-типа,

тропонин I, что приводит к проникновению ионов кальция внутрь клетки и к взамодействю белков актина и миозина и к сокращению кардиомиоцита. [23, 132, 185, 192].

На экспериментальных моделях цирроза показано, что кардиомиоциты обладают сниженной сократительной способностью вследствие снижения функции бета-адренорецепторов (нарушения регуляции, снижение чувствительности, снижение плотности рецепторов) [121].

Gerbes et al. показал, что лимфоциты пациентов с декомпенсированным циррозом имеют меньшую плотность бета- адренорецепторов, что коррелирует с сократительной способностью [68].

Гуморальные кардиодепрессивные факторы

Эндоканнабиноиды — липиды, являющиеся эндогенными лигандами для каннабиноидных рецепторов. Подтип SB 1 экспрессирован в мозге и некоторых периферических тканях, включая сердце, клетки эндотелия, гладкомышечную мускулатуру. Подтип SB2 экспрессируется на клетках иммунной системы [148].

Исследование на крысах с холестатическим ЦП показало, что увеличение содержания эндоканнабиноидов снижает ответ желудочков сердца на адренергическую стимуляцию [66].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Романова Вера Анатольевна, 2017 год

Список литературы

1. Аришева О.С., Гармаш И.В., Кобалава Ж.Д. Моисеев В.С. Методы диагностики фиброза печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013. - № 7.- C. 49-55.

2. Белялов Ф.И. Алкоголь и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиология. - 2004. - № 4. - C. 78-82.

3. Грудцын Г.В. Поражение сердца у больных хроническим алкоголизмом. -Автореферат дисс. докт. мед. наук:14.00.06.- М., 1989.-23 с.

4. Дроздова А.С. Поражение легких при хроническом активном гепатите и циррозе печени. - Автореферат дисс. канд. мед. наук:14.00.05.- М., 1989.-23 с.

5. Жиров И. В., Огурцов П. П. Изменение суточного профиля артериального давления под влиянием систематического потребления алкоголя // Вестник РУДН. - Медицина. - 2000. - № 3.

6. Конышева А.А., Сагинова Е.А., Моисеев С.В., Краснова Т.Н., Абдурахманов Д.Т. Ранняя диагностика кардиомиопатии у больных вирусными гепатитом и циррозом // Клиническая фармакология и терапия. - 2012. - № 3 (21). - C. 5862.

7. Маев И.В., Абдурахманов Д.Т. Алкогольная болезнь печени: современное состояние проблемы // Терапевтический архив. - 2014.- № 4.

8. Моисеев В.С., Гончаров А.С., Панченко Л.Ф. Иммуно-воспалительные изменения (миокардит?) при хронической сердечной недостаточности у больных, злоупотребляющих алкоголем. // Терапевтический архив.- 2013.- № 12.

9. Моисеев В.С., Шелепин А.А. Алкоголь и болезни сердца. // ГЭОТ АР-Медиа. 2009.

10. Моисеев В.С. Алкогольная болезнь. Поражение внутренних органов. / В.С. Моисеев.- 2014.- 480 c.

11. Морозов С.В., Труфанова Ю.М., Павлова Т.В., Исаков В.А. Применение эластографии для определения выраженности фиброза печени: результаты

регистрационного исследования в России. // Экспер. клин. гастроэнтерол. -2008.- № 2.- C. 40-49.

12. Огурцов П.П., Жиров И.В. Под ред. член.-корр. РАМН Моисеева В.С. Неотложная алкогольная патология (пособие для врачей многопрофильного стационара). Москва. - 2001.

13. Прибылов С.А. Дисфункция миокарда у больных циррозом печени: клиническое значение предшественника мозгового натрийуретического пептида // Кардиология.- 2006.- 7. - C. 67-72.

14. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. М: Медиа сфера. - 2002.- 312 с.

15. Морозов С.В., Кучерявый Ю.А. Непрямая ультразвуковая эластография печени: от диагностики фиброза печени — к контролю над лечением // Доказательная гастроэнтерология. - 2013. - № 2. - C. 31-37.

16. Калачева Т.П., Чернявская Г.М. Формирование легочной гипертензии у больных циррозом печени // Бюллетень сибирской медицины. - 2009. - № 2 (4). - C. 45-50.

17. Тареев Е.М. Мухин А.С. Алкогольная болезнь сердца (алкогольная кардиомиопатия) // Кардиология. - 1977.- № 12.- C. 17-31.

18. Abbasi A., Joharimoqaddam A., Faramarzi N., Khosravi M., Jahanzad I. Opioid receptors blockade modulates apoptosis in a rat model of cirrhotic cardiomyopathy. // Ann Med Health Sci Res. - 2014. - № 4. - C. 404-409.

19. Abelmann W., Kowalski H. The hemodynamic response to exercise in patients with Laennec's cirrhosis. // J Clin Invest. -1955. - № 34. - C. 690-695.

20. Adigun, A.Q., Pinto, A.G., Flockhart, D.A., Gorski, J.C., Li, L., Hall S.D. et al. Effect of cirrhosis and liver transplantation on the gender difference in QT interval. // Am J Cardiol. - 2005. - № 95. - C. 691-694.

21. Ahmed, S.S., Howard, M., Hove, Wt., Leevy, C.M., Regan T.J. Cardiac function in alcoholics with cirrhosis: absence of overt cardiomyopathy - myth or fact? // JACC. 1984. - № 3.- C. 696-702.

22. Alexander J. Cirrhotic cardiomyopathy: Indian scenario // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2007. - № 3 (22). - C. 395-399.

23. Alqahtani S., Fouad T. Cirrhotic cardiomyopathy. // Semin Liver Dis.- 2008. - № 28. - C. 59-69.

24. Arroyo, J., Rodes R. Ascites and renal dysfunction in liver disease. // Blackwell Publishing Ltd. - 2005. - C. 43-54.

25. Arroyo V., Terra C., Ruiz-del-Arbol L. Pathogenesis, Diagnosis and Treatment of Ascites in Cirrhosis Oxford, UK: Blackwell Publishing Ltd, 666-710 c.

26. Ates F., Topal E., Kosar F., Karincaoglu M., Yildirim B., Aksoy Y., Aladag M., Harputluoglu M.M., Demirel U. The relationship of heart rate variability with severity and prognosis of cirrhosis. // Dig Dis Sci. - 2006.- № 51. - C. 1614-1618.

27. Batkai S., Mukhopadhyay P., Harvey-White J., Kechrid R. Endocannabinoids acting at CB1 receptors mediate the cardiac contractile dysfunction in vivo in cirrhotic rats. // Am J Physiol Heart Circ Physiol.- 2007. - № 293. - C. 1689-95.

28. Bajaj B.K., Agarwal M.P. Autonomic neuropathy in patients with hepatic cirrhosis. // Postgrad Med J. 2003. № 79. C. 408-411.

29. Bal, J.S., Thuluvath P.J. Prolongation of QTc interval: relationship with etiology and severity of liver disease, mortality and liver transplantation. // LiverInt. - 2003. -№ 23. - C. 243-248.

30. Baudouin S. V. Oedema and cor pulmonale revisited // Thorax. - 1997. - № 5 (52). -C. 401-402.

31. Benjaminov F.S. Portopulmonary hypertension in decompensated cirrhosis with refractory ascites // Gut. - 2003.- № 9 (52). - C. 1355-1362.

32. Bernardi M, Trevisani F, Santini C, Zoli G, Baraldini M et al. Plasma norepinephrine, weak neurotransmitters, and renin activity during active tilting in liver cirrhosis: relationship with cardiovascular homeostasis and renal function. // Hepatology. - 1983. (3). - C. 56-64.

33. Bernardi, M., Calandra, S., Colantoni, A., Trevisani, F., Raimondo, M.L., Sica G. et al. Q-T interval prolongation in cirrhosis: prevalence, relationship with severity,

and etiology of the disease and possible pathogenetic factors. // Hepatology.- 1998. № 27. C. 27-34.

34. Bold A. de Atrial natriuretic factor: a hormone produced by the heart // Science. 1985.- № 4727 (230).- C. 767-770.

35. Bold A.J. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats // Life Sciences. - 1981. - № 1 (28). - C. 89-94.

36. Bossone E. Echocardiography in Pulmonary Arterial Hypertension // Chest. -2007. - № 2 (131). - C. 339-341.

37. Bossone E. Echocardiography in Pulmonary Arterial Hypertension: from Diagnosis to Prognosis // Journal of the American Society of Echocardiography. -

2013. - № 1 (26). - C. 1-14.

38. Budhiraja R., Hassoun P.M. Portopulmonary Hypertension // Chest. - 2003. - № 2 (123).- C. 562-576.

39. Lian C. L'alcoholisme cause d'hypertension arterielle. 1915; 74: 525-8. // Bull Acad Med. - 1915. - № 74. - C. 525-8.

40. Wu C. Is alcohol the key to the French paradox? // Sci. News. - 1999. - № 10.- C. 10-12.

41. Caramelo C., Fernandez-Munoz D., Santos J.C., Blanchart A., Rodriguez-Puyol D .Effect of volume expansion on hemodynamics, capillary permeability and renal function in conscious, cirrhotic rats. // Hepatology. - 1986. - (6). - C. 129-134.

42. Cartin-Ceba R., Krowka M.J. Portopulmonary Hypertension // Clinics in Liver Disease. - 2014.- № 2 (18). - C. 421-438.

43. Castro M. Frequency and Clinical Implications of Increased Pulmonary Artery Pressures in Liver Transplant Patients // Mayo Clinic Proceedings. - 1996. - № 6 (71). - C. 543-551.

44. Cavasi A., Cavasi E. Relationship between NT-proBNP and Cardio-Renal Dysfunction in Patients with Advanced Liver Cirrhosis // J Gastrointestin Liver Dis. -

2014. - № 1 (23). - C. 51-56.

45. Cazzaniga, M., Salerno, F., Pagnozzi, G., Dionigi, E., Visentin, S., Cirello I..

Diastolic dysfunction is associated with poor survival in cirrhotic patients with transjugular intrahepatic portosystemic shunt // gut. - 2007. - № 56. - C. 869-875.

46. Ceolotto G., Papparella .I, Sticca A., Bova S., Cavalli M., Cargnelli G., Semplicini A., Gatta A. An abnormal gene expression of the beta-adrenergic system contributes to the pathogenesis of cardiomyopathy in cirrhotic rats. // Hepatology.-2008.- № 48. - C. 1913-1924.

47. Choi J.-O. Longitudinal 2D strain at rest predicts the presence of left main and three vessel coronary artery disease in patients without regional wall motion abnormality // European Journal of Echocardiography. - 2009. - № 5 (10). - C. 695701.

48. Cohen E.J., Klatsky A.L. Alcohol use and supraventricular arrhythmia. // Am J Cardiol. - 1988.- № 62.- C. 971-3.

49. Coss E., Watt K.D., Pedersen R., Dierkhising R., Heimbach J.K. Predictors of cardiovascular events after liver transplantation; A role for pretransplant serum troponin levels. // Liver Transpl. - 2011. - (17). - C. 23-31.

50. Cox K., Puddey I.B., Morton A.R., Vandongen R. Controlled comparison of effects of exercise and alcohol on blood pressure and serum high density lipoprotein cholesterol in sedentary males. // Clin Exp Pharmacol Physiol. - 1990. - (7). - C. 2515.

51. Day, P.C., James, F.W.O., Butler, J.T., and Campbell R. Q-T prolongation and sudden cardiac death in patients with alcoholic liver disease. // Lancet. - 1993. - № 341. - C. 1423-1428.

52. Dec G.W., Kondo N., Farrell M.L., Dienstag J. Cardiovascular complications following liver transplantation. // Clin Transplant. - 1995.- (9).- C. 463-471.

53. Edwards B.S. Coexistent pulmonary and portal hypertension: Morphologic and clinical features // Journal of the American College of Cardiology. - 1987. - № 6 (10). - C. 1233-1238.

54. Elliott C.G. Worldwide Physician Education and Training in Pulmonary Hypertension // Chest.- 2010. - № 6 (137). - C. 85S-94S.

55. Epstein M. Relationship of increased plasma atrial natriuretic factor and renal sodium handling during immersion-induced central hypervolemia in normal humans. // Journal of Clinical Investigation. - 1987. - № 3 (79).- C. 738-745.

56. Ettinger P.O., Wu C.F., De La Cruz C., Weisse A.B., Ahmed S. Arrhythmias and the "holiday heart": alcoholassociated cardiac rhythm disorders. // Am Heart J.-1978. - № 95. - C. 555-62.

57. Fede G., Privitera G., Tomaselli T., Spadaro L. P. Cardiovascular dysfunction in patients with liver cirrhosis // Ann Gastroenterol.- 2015. - (28). - C. 31-40.

58. Fernandez-Munoz D, Caramelo C, Santos JC, Blanchart A H. Systemic and splanchnic hemodynamic disturbances in conscious rats with experimental liver cirrhosis without ascites. // Am J Physiol.- 1985. - № 249. - C. 316-20.

59. Fields, N.G., Yuan, B.X., Leenen F.H. Sodium-induced cardiac hypertrophy. Cardiac sympathetic activity versus volume load // Circ Res. - 1991.- № 68.- C. 745-755.

60. Finucci, G., Desideri, A., Sacerdoti, D., Bolognesi, M., Merkel, C., Angeli P. Left ventricular diastolic function in liver cirrhosis // Scand J Gastroenterol. - 1996. - № 31. - C. 279-284.

61. Florence Wong, Samuel Siu. Brain natriuretic peptide: is it a predictor of cardiomyopathy in cirrhosis? // Clinical Science.- 2001. - № 101. - C. 621-628.

62. Friberg J., Jensen G. Alcohol consumption and risk of atrial fibrillation in men and women. The Copenhagen City Heart Study. // Circulation. - 2005. - № 112. - C. 1736-42.

63. Frith J. N.Autonomic dysfunction in chronic liver disease. // Liver Int. - 2009. -№ 29. - C. 483-489.

64. Galasko G. What is the normal range for N-terminal pro-brain natriuretic peptide? How well does this normal range screen for cardiovascular disease? // European Heart Journal.- 2005.- № 21 (26). - C. 2269-2276.

65. Galie N. Corrigendum to: «Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension» [European Heart Journal (2009) 30, 2493-2537]. The Task

Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and // European Heart Journal. - 2011. - № 8 (32). - C. 926-926.

66. Gaskari S.A., Liu H., Moezi L., Baik S.K. Role of endocannabinoids in the pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in bile duct-ligated rats // Br J Pharmacol. -2005. - № 146.- C. 315-23.

67. Genovesi, S., Prata Pizzala, D.M., Pozzi, M., Ratti, L., Milanese, M., Pieruzzi F. QT interval prolongation and decreased heart rate variability in cirrhotic patients: relevance of hepatic venous pressure gradient and serum calcium. // ClinSci. - 2008.-№ 116. - C. 851-859.

68. Gerbes A.L., Remien J., Jüngst D., Sauerbruch T. Evidence for down-regulation of beta-2-adrenoceptors in cirrhotic patients with severe ascites. // Lancet. - 1986. -№ 1. C. 1409-1411.

69. Gould L, Zahir M, Shariff M. Cardiac hemodynamics in alcoholic heart disease. // Ann Intern Med.- 1969. - № 71. - C. 543-554.

70. Goyal S.K. Assessment of the Model for End-stage Liver Disease (MELD) Score in Predicting Prognosis of Patients with Alcoholic Hepatitis // Journal of Clinical and Experimental Hepatology. - 2014.- № 1 (4). - C. 19-24.

71. Gupta D. Prevalence of hepatopulmonary syndrome in cirrhosis and extrahepatic portal venous obstruction // The American Journal of Gastroenterology. - 2001.- № 12 (96). - C. 3395-3399.

72. Hadengue A., Lebrec D., Benhamou J.-P. Pulmonary Arterial Hypertension in Patients with Portal Hypertension Tokyo: Springer Japan, 1991. 401-411 c.

73. Hall E.M., Olson A.Y. D.F.E. Portal cirrhosis: clinical and pathological review of 782 cases from 16,600 necropsies. // Am J Pathol. - 1953. - № 29. - C. 993-1027.

74. Hendrickse M.T, Thuluvath P.J. Natural history of autonomic neuropathy in chronic liver disease. // Lancet. - 1992. - № 339. - C. 1462-1464.

75. Hendrickse M.T. Peripheral and cardiovascular autonomic impairment in chronic liver disease: prevalence and relation to hepatic function. // Hepatology. - 1992.- №

16. C. 177-183.

76. Henriksen, J.H., Bendtsen, F., Hansen, E.F., M0ller S. Acute non-selective beta-adrenergic blockade reduces prolonged frequency-adjusted Q-T interval (QTc) in patients with cirrhosis // Hepatology. - 2004. - № 40. - C. 239-246.

77. Henriksen, J.H., Fuglsang, S., Bendtsen, F., Christensen, E., and M0ller S. Dyssynchronous electrical and mechanical systole in patients with cirrhosis // Hepatology.- 2002. - № 36. - C. 513-520.

78. Hervé P. Increased plasma serotonin in primary pulmonary hypertension // The American Journal of Medicine. - 1995. - № 3 (99). - C. 249-254.

79. Hervé P. Pulmonary vascular disorders in portal hypertension // European Respiratory Journal. - 1998. - № 5 (11). - C. 1153-1166.

80. Huonker, M., Schumacher, Y.O., Ochs, A., Sorichter, S., Keul, J., Rôssle M. Cardiac function and haemodynamics in alcoholic cirrhosis and effects of the transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt // gut. - 1999. - № 44. - C. 743748.

81. Henriksen J.H, G0tze J. P., Fuglsang S. Increased circulating pro-brain natriuretic peptide (proBNP) and brain natriuretic peptide (BNP) in patients with cirrhosis: relation to cardiovascular dysfunction and severity of disease // Gut. - 2003. - № 52. - C. 1511-1517.

82. Ruf J.C. Wine and polyphenols related to platelet aggregation and atherothrombosis. // DrugExp. AndClin. Res.- 1999. - № 2-3 (25). - C. 125-31.

83. Jaue D.N., Ma Z. Cardiac muscarinic receptor function in rats with cirrhotic cardiomyopathy. // Hepatology. - 1977. - № 25. - C. 1361-1365.

84. Kahn D., Esquivel C.O., Madrigal-Torres M., Todo S. An Analysis of the Causes of Death After Pediatric Liver Transplantation. // Transplant Proc. - 1988. - № 20.-C. 613-615.

85. Kakimoto H., Imai Y., Kawata S., Inada M., Ito T. Altered lipid composition and differential changes in activities of membrane-bound enzymes of erythrocytes in hepatic cirrhosis. // Metabolism. - 1995.- № 44. - C. 825-832.

86. Kamath P. Hepatic Localization of Endothelin-1 in Patients With Idiopathic Portal Hypertension and Cirrhosis of the Liver // Liver Transplantation. - 2000.- № 5 (6). - C. 596-602.

87. Kamath P.S., Kim W.R. The model for end-stage liver disease (MELD) // Hepatology. - 2007. - № 3 (45).- C. 797-805.

88. Kawut S.M. Clinical risk factors for portopulmonary hypertension // Hepatology. - 2008. - № 1 (48).- C. 196-203.

89. Kazankov K., Holland-Fischer P., Andersen N.H. Resting myocardial dysfunction in cirrhosis quantified by tissue Doppler imaging. // Liver Int.- 2011.- № 31. - C. 534-540.

90. Keller M., Pignier C., Niggli E. Mechanisms of Na+-Ca2+ exchange inhibition by amphiphiles in cardiac myocytes: importance of transbilayer movement. // J Membr Biol. - 2004. - № 198. - C. 159-175.

91. Keller H., Bezjak V., Stegaru B., Buss J. Ventricular function in cirrhosis and portosystemic shunt: a two-dimensional echocardiographic study // Hepatology. -1988. - № 8. - C. 658-662.

92. Kempler, P., Varadi, A., Kadar, E., Szalay F. Autonomic and peripheral neuropathy in primary biliary cirrhosis: evidence of small sensory fibre damage and prolongation of the QT interval. // Hepatology. - 1994.- № 21. - C. 1150-1151.

93. Kia L. Role of Pretransplant Echocardiographic Evaluation in Predicting Outcomes Following Liver Transplantation // American Journal of Transplantation. -2013. - № 9 (13). - C. 2395-2401.

94. Kisch B. Electron microscopy of the atrium of the heart. I.Guinea pig. // Exp Med Surg. - 1956. - № 14.- C. 99-112.

95. Klatsky A.L. Alcohol and hypertension. - 2006. - C. 108-17.

96. Klatsky A.L. Alcohol and cardiovascular diseases: where do we stand today? // Journal of Internal Medicine.- 2015. - № 3 (278).- C. 1365-2796.

97. Kodavali L. Alcohol and its relationship to blood pressure. // Curr Hypertens Rep.- 2006. - № 8. - C. 338-44.

98. Kovacs, A., Schepke, M., Heller, J., Schild, H.H., Flacke S. Short-term effects of transjugular intrahepatic shunt on cardiac function assessed by cardiac MRI: Preliminary results. // CardiovascInterventRadiol.- 2010. - № 33. - C. 290-296.

99. Kowalski H.J. The cardiac output at rest in Laennec's cirrhosis. // J Clin Invest. -1953. - (32). - C. 1025-1033.

100. Krag A., Bendtsen, F., Henriksen, J.H., M0ller S. Low cardiac output predicts development of hepatorenal syndrome and survival in patients with cirrhosis and ascites // Gut. - 2010. - № 59.- C. 105-110.

101. Krowka M. Pulmonary Hemodynamics and Perioperative Cardiopulmonary-Related Mortality in Patients With Portopulmonary Hypertension Undergoing Liver Transplantation // Liver Transplantation. - 2000. - № 4 (6). - C. 443-450.

102. Krowka M.J. Hepatopulmonary syndrome. Clinical observations and lack of therapeutic response to somatostatin analogue. // CHEST Journal. - 1993. - № 2 (104). - C. 515.

103. Krowka M.J. Portopulmonary hypertension: Results from a 10-year screening algorithm // Hepatology. - 2006. - № 6 (44). - C. 1502-1510.

104. Krowka M.J., Edwards W.D. A spectrum of pulmonary vascular pathology in portopulmonary hypertension // Liver Transplantation.- 2000. - № 2 (6).- C. 241242.

105. Lazzeri, C., Lavilla, G., Laffi, G., Vecchiarino, S., Gambilonghi, F., Gentilini P. Autonomic regulation of heart rate and QT interval in nonalcoholic cirrhosis with ascites. // Digestion. - 1997. - № 58. - C. 580-586.

106. Lebrec D., Giuily N., Hadenque A., Vilgrain V., Moreau P. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt: comparison with paracentesis in patients with cirrhosis and refractory ascites: a randomized trial. // Hepatology. - 1996. - (25).- C. 135-144.

107. Lebrec D. Management of refractory ascites by the transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS). // Gastroenterol Clin Biol.- 2008. - № 32.- C. 717-720.

108. Lee S.S. Cardiac abnormalities in liver cirrhosis. // WestJMed. - 1989.- № 151.

- C. 530-535.

109. Lee S.S., Hadengue A., Moreau R., Sayegh R., Hillon P. Postprandial hemodynamic responses in patients with cirrhosis. // Hepatology. - 1988.- (8). - C. 647-651.

110. Lewis F.W., Adair O.R. Arterial vasodilation is not the cause of increased cardiac output in cirrhosis. // Gastroenterology. - 1992.- № 102. - C. 1024-1029.

111. Licata A. NT- pro BNP Plasma Level and Atrial Volume Are Linked to the Severity of Liver Cirrhosis // PLoS ONE.- 2013.- № 8 (8). - C. 68364.

112. Limas C.J., Guiha N.H., Lekagul O.C. Impaired left ventricular function in alcoholic cirrhosis with ascites. Ineffectiveness of ouabain. // Circulation.- 1974.-(49). - C. 754-760.

113. Liu H, Song D. Role of heme oxygenase-carbon monoxide pathway in pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in the rat // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2001.- № 280.- C. 68-74.

114. Liu H. Nuclear factor-kappaB inhibition improves myocardial contractility in rats with cirrhotic cardiomyopathy // Liver Int. - 2008. - № 28. - C. 640-648.

115. Loyke H.F. The relationship of cirrhosis of the liver to hypertension: a study of 504 cases of cirrhosis of the liver. // Am J Med Sci. - 1955.- № 230. - C. 627-632.

116. Lunseth J. H., Olmstead E.G., Forks G. A. A study of heart disease in one hundred eight hospitalized patients dying with portal cirrhosis. // Arc Int Med. - 1958.

- № 102. - C. 405-413.

117. Lunzer M.R, Newman S.P., Bernard A.G., Manghani K.K., Sherlock S.P. Impaired cardiovascular responsiveness in liver disease. // Lancet.- 1975.- № 238285.

118. Marmot M. Commentary: Reflections on alcohol and coronary heart disease. // International Journal of Epidemiology.- 2001.- (30). - C. 729-734.

119. Ma Z., Lee S.S. Effects of altered cardiac membrane fluidity on beta-adrenergic receptor signalling in rats with cirrhotic cardiomyopathy. // Hepatology. - 1997. - № 26.- C. 904-912.

120. Ma Z., Meddings J.B. Membrane physical properties determine cardiac beta-adrenergic receptor function in cirrhotic rats. // Am J Physiol. - 1994. - № 267.- C. 87-93.

121. Ma Z., Miyamoto A. Role of altered ß-adrenergic receptor signal transduction in the pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy in rats. // Gastroenterology.- 1996. -№ 110.- C. 1191-1198.

122. Ma, Z. Lee S.S. Cirrhotic cardiomyopathy: getting to the heart of the matter // Hepatology. - 1996.- № 24. - C. 451-459.

123. Marchi K.C, Muniz J.J. Hypertension and chronic ethanol consumption: what do we know after a century of study? // WorldJCardiol.- 2014. - № 6.- C. 283-94.

124. Martinez G. Hepatopulmonary syndrome in candidates for liver transplantation // Journal of Hepatology.- 2001. - № 5 (34). - C. 651-657.

125. Marwick T.H. Measurement of Strain and Strain Rate by Echocardiography // Journal of the American College of Cardiology. - 2006. - № 7 (47). - C. 1313-1327.

126. McDonnell P.J., Toye P.A., Hutchins G.M. Primary Pulmonary Hypertension and Cirrhosis: Are They Related? // American Review of Respiratory Disease. -1983.- № 4 (127). - C. 437-441.

127. Merli M. Cardiac dysfunction in cirrhosis is not associated with the severity of liver disease // European Journal of Internal Medicine. - 2013. - № 2 (24). - C. 172176.

128. Metsanen H. Arrythmias and alcohol abuse in working-aged men. // Pharmacol. And Toxicol. - 1990. - № 1 (67). - C. 2.

129. Mohamed, R., Forsey, P.R., Davies, M.K., Neuberger J.M. Effect of liver transplantation on QT interval prolongation and autonomic dysfunction in end-stage liver disease // Hepatology. - 1996. - № 23. - C. 1128-1134.

130. M0ller S., Iversen J.S., Henriksen J.H. Reduced baroreflex sensitivity in alcoholic cirrhosis: relations to hemodynamics and humoral systems. // Am J Physiol Heart Circ Physiol.- 2007. - № 292. - C. 2966-2972.

131. Moller S, Sondergaard L, Mogelvang J, Henriksen O. Decreased right heart

blood volume determined by magnetic resonance imaging: evidence of central underfilling in cirrhosis. // Hepatology. - 1995. - № 22. - C. 472-478.

132. M0ller S. Cirrhotic cardiomyopathy // Hepatology. - 2010. - № 53. - C. 179190.

133. M0ller, S. and Henriksen J.H. Cardiovascular dysfunction in cirrhosis. Pathophysiological evidence of a cirrhotic cardiomyopathy // Scand J Gastroenterol. -2001.- № 36. - C. 785-794.

134. M0ller, S. and Henriksen J.H. Cardiovascular complications of cirrhosis // Gut.-

2008. - № 57. - C. 268-278.

135. Moreau R. Endogenous factors involved in the control of arterial tone in cirrhosis. // Hepatology.- 1995. - № 22. - C. 370-376.

136. Murray J.F., Dawson A.M. Circulatory changes in chronic liver disease. // AmJMed.- 1958.- № 24. - C. 358-367.

137. Murray K.F., Carithers R.L. AASLD practice guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation // Hepatology. - 2005. - № 6 (41). - C. 1407-1432.

138. Nazar, A., Sitges, M., Guevara, M., Terra, C., Marinelli, A., Villa F. Cardiomyopathy in patients with cirrhosis. Frequency, characteristics and relationship with circulatory dysfunction and prognosis. // Journal of Hepatology.-

2009. - № 50.- C. 85.

139. Nazar A. LEFT ventricular function assessed by echocardiography in cirrhosis: Relationship to systemic hemodynamics and renal dysfunction // Journal of Hepatology- 2013. - № 1 (58). - C. 51-57.

140. Neuhofer W., Gulberg V., Gerbes A.L. Endothelin and endothelin receptor antagonism in portopulmonary hypertension // European Journal of Clinical Investigation. - 2006.- № 3 (36). - C. 54-61.

141. Obbergh L., Vallieres Y.. Cardiac modifications occurring in the ascitic rat with biliary cirrhosis are nitric oxide related // Hepatology. - 1996.- № 24.- C. 747-752.

142. Ortiz-Olvera N.X., Castellanos-Pallares G., Gomez-Jimonez L.M. Anatomical cardiac alterations in liver cirrhosis: an autopsy study. // Ann Hepatol. - 2011. - № 10.

- C. 321-6.

143. Ota K. Effects of nifedipine on hepatic venous pressure gradient and portal vein blood flow in patients with cirrhosis // Journal of Gastroenterology and Hepatology. -1995. - № 2 (10). - C. 198-204.

144. Parker M., Puddey I.B., Beilin L.J. A 2-way factorial study of alcohol and salt restriction in treated hypertensive men. // Hypertension. -1990. - (6). - C. 398-406.

145. Pavec J., Souza R. Le Portopulmonary hypertension: survival and prognostic factors. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - (178). - C. 637-43.

146. Pavec J. Portopulmonary Hypertension // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine.- 2008. - № 6 (178).- C. 637-643.

147. Pellicelli A.M. Plasma Cytokines and Portopulmonary Hypertension in Patients With Cirrhosis Waiting for Orthotopic Liver Transplantation // Angiology.- 2010.-№ 8 (61). - C. 802-806.

148. Petrocellis L, Cascio M. De The endocannabinoid system: a general view and latest additions. // Br J Pharmacol. - 2004.- № 141. - C. 765-74.

149. Porres-Aguilar M. Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndrome: a clinician-oriented overview // European Respiratory Review.- 2012. - № 125 (21). - C. 223-233.

150. Porres-Aguilar M., Duarte-Rojo A., Krowka M.J. Transthoracic echocardiography screening for the detection of portopulmonary hypertension: A work in progress // Liver Transplantation. - 2013.- № 6 (19). - C. 573-574.

151. Pozzi, M., Carugo, S., Boari, G., Pecci, V., de Ceglia, S., Maggiolini S. Evidence of functional and structural cardiac abnormalities in cirrhotic patients with and without ascites // Hepatology. - 1997.- № 26.- C. 1131-1137.

152. Puddey I.B., Beilin L.J., Vandongen R., Rouse I.L. Evidence of a direct effect of alcohol consumption on blood pressure in normotensive men: a randomized controlled trial. // Hypertension. - 1985. - № 7. - C. 707-13.

153. Raevens S. Echocardiography for the detection of portopulmonary hypertension in liver transplant candidates: An analysis of cutoff values // Liver Transplantation.-

2013.- № 6 (19).- C. 602-610.

154. Rayes N., Bechstein W.O., Keck H., Blumhardt G., Lohmann R. Causes of death after liver transplantation: an analysis of 41 cases in 382 patients. // Zentralblatt Chir.- 1995.- № 120. - C. 435-438.

155. Altekin R., Caglar B., Karakas M., Ozel D. Evaluation of Subclinical Left Ventricular Systolic Dysfunction Using Two-Dimensional Speckle- Tracking Echocardiography in Patients with Non - Alcoholic Cirrhosis // Hellenic J Cardiol.

2014. - № 55. - C. 402-410.

156. Regan T.J., Levinson G.E., Oldewurtel H.A., Frank M.J., Weisse A.B. Ventricular function in noncardiacs with alcoholic fatty liver: role of ethanol in the production of cardiomyopathy. // J Clin Invest. - 1969. - C. 397-407.

157. Robalino B.D., Moodie D.S. Association between primary pulmonary hypertension and portal hypertension: Analysis of its pathophysiology and clinical, laboratory and hemodynamic manifestations // Journal of the American College of Cardiology. - 1991. - № 2 (17). - C. 492-498.

158. Rodriguez-Roisin R. Pulmonary-Hepatic vascular Disorders (PHD) // European Respiratory Journal. - 2004. - № 5 (24). - C. 861-880.

159. Rotondo S. The relationship between wine consumption and cardiovascular risk: from epidemiological evidence to biological plausibility. // Ital. Heart. J. - 2001. - № 1 (2). C. 1-8.

160. Ruiz-del-Arbol L. Circulatory function and hepatorenal syndrome in cirrhosis // Hepatology. - 2005. - № 2 (42). - C. 439-447.

161. Saito K. Comprehensive Evaluation of Left Ventricular Strain Using Speckle Tracking Echocardiography in Normal Adults: Comparison of Three-Dimensional and Two-Dimensional Approaches // Journal of the American Society of Echocardiography.- 2009. - № 9 (22). - C. 1025-1030.

162. Sampaio F., Pimenta J., Bettencourt N., Fontes-Carvalho R., Silva AP., Valente J., Bettencourt P., Fraga J. Systolic and diastolic dysfunction in cirrhosis: a tissue-Doppler and speckle tracking echocardiography study // Liver Int. - 2013. - № 33 (8).

-C. 1158-65.

163. Simonneau G. Updated Clinical Classification of Pulmonary Hypertension // Journal of the American College of Cardiology. - 2013. - № 25 (62). - C. D34-D41.

164. Sitbon O. Long-Term Response to Calcium Channel Blockers in Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension // Circulation. - 2005. - № 23 (111). - C. 31053111.

165. Skipper, B., Luo, W., Griffith J. Intracardiac and intrarenal renin-angiotensin systems: mechanisms of cardiovascular and renal effects. // J Investig Med. - 2007. -№ 55. - C. 341-359.

166. Spatt S.D. The incidence of hypertension in portal cirrhosis: a study of 80 necropsied cases of portal cirrhosis. // Ann Intern Med. - 1949. - № 31. - C. 479-483.

167. Stampfer M.J., Colditz G.A., Willett W.C., Speizer F.E. Prospective study of moderate alcohol consumption and the risk of coronary disease and stroke in women. // N Engl J Med. - 1988. - (319). - C. 267-71.

168. Sterk P.J. Standardized challenge testing with pharmacological, physical and sensitizing stimuli in adults // European Respiratory Journal. - 1993. - № Suppl 16 (6).- C. 53-83.

169. Sun F.-R. Relationship between model for end-stage liver disease score and left ventricular function in patients with end-stage liver disease // Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International.- 2011. - № 1 (10). - C. 50-54.

170. Swanson K.L. Survival in Portopulmonary Hypertension: Mayo Clinic Experience Categorized by Treatment Subgroups // American Journal of Transplantation. - 2008. - № 11 (8). - C. 2445-2453.

171. Swanson K.L., Krowka M.J. Arterial Oxygenation Associated With Portopulmonary Hypertension // Chest. - 2002. - № 6 (121). - C. 1869-1875.

172. Talwalkar J.A. Prevalence of Spontaneous Portosystemic Shunts in Patients With Portopulmonary Hypertension and Effect on Treatment // Gastroenterology. 2011. - № 5 (141). - C. 1673-1679.

173. Teuber G. Pulmonary dysfunction in non-cirrhotic patients with chronic viral

hepatitis // European Journal of Internal Medicine. - 2002. - № 5 (13). - C. 311-318.

174. Therapondos G., Flapan A. D., Plevris J. N.Cardiac morbidity and mortality related to orthotopic liver transplantation // Liver Transpl.- 2004. - № 10. - C. 14411453.

175. Torregrosa M., Aguade S., Dos L., Segura R., Gonzalez A. Cardiac alterations in cirrhosis: reversibility after liver transplantation // Hepatology. - 2005. - № 42. - C. 68-74.

176.Tuder R.M. Prostacyclin Synthase Expression Is Decreased in Lungs from Patients with Severe Pulmonary Hypertension // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1999. - № 6 (159). - C. 1925-1932.

177. Turnet Ch. Alcohol and cardiovascular disease: what is the relationship. // Brit.J. Addiction. - 1990. - № 7 (85). - C. 851-853.

178. Urbano-Marquez A., Estrich R., Navarro-Lopez F., Grau J.M. Effects of alcohol on cardiac and skeletal muscle. // NewEnglJMed. - 1989. - № 320. - C. 409-15.

179. Valeriano, V., Funaro, S., Lionetti, R., Riggio, O., Pulcinelli, G., Fiore P. Modification of cardiac function in cirrhotic patients with and without ascites. // Am J Gastroenterol. - 2000. - № 95. - C. 3200-3205.

180. Ward C.A., Liu H. Altered cellular calcium regulatory systems in a rat model of cirrhotic cardiomyopathy. // Gastroenterology. - 2001. - № 121. - C. 1209-1218.

181. Wehmeyer M.H. High Rate of Cardiac Abnormalities in a Postmortem Analysis of Patients Suffering From Liver Cirrhosis // Journal of Clinical Gastroenterology. -2015. - № 10 (49). - C. 866-872.

182. Whyte M. Analysis of intrapulmonary right to left shunt in the hepatopulmonary syndrome // Journal of Hepatology. - 1998. - № 1 (29). - C. 85-93.

183. Wong F., Girgrah N., Graba J., Allidina Y. The cardiac response to exercise in cirrhosis // Gut. 2001. № 49. C. 268-275.

184. Wong F, Liu P, Allidina Y. Pattern of sodium handling and its consequences in patients with preascitic cirrhosis. // Gastroenterology. - 1995. - № 108. - C. 18201827.

185. Wong F. Cirrhotic cardiomyopathy. // Hepatol Int. - 2009. - № 3.- C. 294-34.

186. Wong, F., Liu, P., Lilly, L., Bomzon, A., Blendis L. Role of cardiac structural and functional abnormalities in the pathogenesis of hyperdynamic circulation and renal sodium retention in cirrhosis. // ClinSci. - 1999. - № 97. - C. 259-267.

187. Woo J.J. N-terminal Pro B-type Natriuretic Peptide and the Evaluation of Cardiac Dysfunction and Severity of Disease in Cirrhotic Patients // Yonsei Medical Journal. - 2008. - № 4 (49). - C. 625.

188. Wronski J. Retrospective analysis of liver cirrhosis influence on heart walls thickness // Pathology - Research and Practice. - 2015. - № 2 (211). - C. 145-149.

189. Yildiz R., Yildirim B., Karincaoglu M., Harputluoglu M. Brain natriuretic peptide and severity of disease in nonalcoholic cirrhotic patients. // JgastroenterolHepatol.- 2005. - № 20. - C. 1115-20.

190. Ytting, H., Henriksen, J.H., Fuglsang, S., Bendtsen, F., M0ller S. Prolonged Q-T(c) interval in mild portal hypertensive cirrhosis // Hepatology. - 2005.- № 43. - C. 637-644.

191. Zambruni, A., Trevisani, F., Di Micoli, A., Savelli, F., Berzigotti, A., Bracci E. Effect of chronic beta-blockade on QT interval in patients with liver cirrhosis. // Hepatology. - 2008. - № 48. - C. 415-42.

192. Zardi E.M., Abbate A., Zardi D.M., Dobrina A., Margiotta D., Van Tassell B.W., Afeltra A. Cirrhotic cardiomyopathy // J Am Coll Cardiol. - 2010. - № 56. - C. 539-549.

193. Global status report on alcohol and health. 2014.