Алгоритмы дифференциальной диагностики наследственных болезней обмена веществ, сопровождающихся нарушениями метаболизма аминокислот и ацилкарнитинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Байдакова, Галина Викторовна

• Байдакова, Галина Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Байдакова, Галина Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Наследственные болезни обмена веществ

1.2. Тандемная масс-спектрометрия

1.2.1. Принцип метода

1.2.1.1. Тандемный масс-спектрометр с ионизацией в электроспрее

1.2.1.2. Основные процессы, происходящие при анализе

1.2.1.3. Количественный масс-спектрометрический анализ

1.2.2. Тандемная масс-спектрометрия аминокислот

1.2.3. Тандемная масс-спектрометрия ацилкарнитинов

1.2.3.1. Нарушение окисления жирных кислот

1.2.3.2. Органические ацидемии

1.3. Применение тандемной масс-спектрометрии в диагностике наследственных болезней обмена

1.3.1. Аминоацидопатии, органические ацидурии, дефекты окисления жирных кислот

1.3.1.1. Аминокислоты

1.3.1.2.Ацилкарнитины

1.3.1.2.1. Ацилкарнитины жирных кислот

1.3.1.2.2.Ацилкарнитины органических кислот

1.3.2. Лизосомные болезни накопления

1.3.3. Другие наследственные болезни обмена веществ

1.4. Массовый скрининг новорожденных

1.4.1. Тандемная масс-спектрометрия в массовом скрининге новорожденных

1.4.2. Заболевания, выявляемые методом тандемной масс-спектрометрии

1.5. Селективный скрининг

1.6. Методы подтверждения диагноза

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Тандемная масс-спектрометрия высушенных пятен крови

2.1.1. Образцы

2.1.2. Пробоподготовка

2.1.3. Масс-спектрометрический анализ

2.1.4. Расчет концентраций

2.2. Методы подтверждающей диагностики

2.2.1. высокоэффективная жидкостная хроматография -тандемная масс-спектрометрия органических кислот мочи

2.2.1.1. Определение сукцинилацетона

2.2.1.2. Определение оротовой кислоты

2.2.1.3. Определение глутаровой кислоты

2.2.2. Газовая хроматография - масс-спектрометрия органических кислот мочи

2.2.3. Определение активности биотинидазы

2.2.4. Молекулярно-генетические методы исследования

2.2.4.1. Выделение геномной ДНК

2.2.4.2. Метод полимеразной цепной реакции

2.2.4.3. Выявление частых мутаций с помощью анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ-анализ)

2.2.4.3.1. Выявление частой мутации А^402Тгр при глутаровой ацидурии тип 1

2.2.4.3.2. Выявление частой мутации Ьуз304С1и при недостаточности среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот

2.2.4.3.3. Выявление частой мутации 01и47401п при недостаточности длинноцепочечной 3-гидрокси-ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот

2.2.4.3.4. Выявление частой мутации Ал^ 174Тегш при тирозинемии тип 1

2.2.4.3.5. Выявление частой мутации т 6-1 g/t при тирозинемии тип 1

2.2.4.3.6. Выявление частой мутации ivs 12+5 g/a при тирозинемии тип 1

2.2.4.3.7. Выявление частой мутации Pro342Leu при тирозинемии тип 1

2.2.4.4. Электрофорез в полиакриламидном геле

2.3. Методы статистического анализа

Глава 3. Результаты и обсуждение

3.1. Определение концентраций аминокислот и ацилкарнитинов в контроле

3.1.1. Сравнение разных возрастных групп

3.1.2. Определение референсных значений

3.2. Спектр аминокислот и ацилкарнитинов при патологии

3.2.1. Нарушения обмена аминокислот

3.2.1.1. Фенилкетонурия

3.2.1.2. Другие нарушения обмена аминокислот

3.2.2. Органические ацидурии

3.2.3. Дефекты митохондриального (3-окисления

3.2.4. Анализ соотношений метаболитов

3.2.4.1. Недостаточность ДЦГАД

3.2.4.2. Недостаточность СПАД

3.3. Подтверждающая диагностика

3.3.1. Определение активности биотинидазы

3.3.2. Газовая хромамтография - масс-спектрометрия органических кислот мочи

3.3.3. Высокоэффективная жидкостная хроматография -

тандемная масс-спектрометрия

3.3.3.1. Определение концентрации сукцинилацетона

3.3.3.2. Определение концентрации оротовой кислоты

3.3.3.3. Определение концентрации глутаровой кислоты

3.4. Молекулярно-генетическая характеристика заболеваний, выявленных в ходе исследования

3.4.1. Спектр мутаций у пациентов с аминоацидопатиями

3.4.1.1. Тирозинемия тип 1

3.4.1.2. Лейциноз

3.4.1.3. Недостаточность орнитинтранскарбамилазы

3.4.2. Спектр мутаций у пациентов с органическими ацидуриями

3.4.2.1. Метилмалоновая ацидурия

3.4.2.2. Глутаровая ацидурия тип 1

3.4.3. Спектр мутаций у пациентов с дефектами р-окисления

3.4.3.1. Недостаточность среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназы

3.4.3.2. Недостаточность очень длинноцепочечной ацил-КоА дегидрогеназы

3.4.3.3. Недостаточность длинноцепочечной 3-гидрокси ацил-КоА дегидрогеназы/Недостаточность митохондриального трифункционального белка

3.4.3.4. Другие дефекты (З-окисления

3.4.4. Частота СЦАД и ДЦГАД

3.5 Алгоритмы подтверждающей диагностики

Заключение

Выводы

Список литературы

Приложение 1

Приложение 2

Приложение 3

Приложение 4

Приложение 5

Список сокращений

СЕР - потенциал входа в камеру соударений

СХР - потенциал выхода из камеры соударений

БР - потенциал фрагментации

ЕР - потенциал входа

18 - внутренний стандарт

МИМ - мониторинг множественных реакций

ЫЬ - сканирование нейтральных потерь

РАВ А - р-аминобензойная кислота

РБ - сканирование предшественников ионов

(3-РАВА - биотинил-р-аминобензойная кислота

АТФ - аденозинтрифосфат

ВММ - внутренняя митохондриальная мембрана

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ВЭЖХ - высоко эффективная жидкостная хроматография

ГА1 - глутаровая ацидурия тип

ГА2 - глутаровая ацидурия тип

ГМГЛ - З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА лиаза

ГХ - газовая хроматография

ГХ/МС - газовая хроматография - масс-спектрометрия

ДИС - диссоциация, индуцированная столкновением

ДОЖК - дефекты окисления жирных кислот

ДЦАД - длинноцепочечная ацил-КоА дегидрогеназа

ДЦГАД - длинноцепочечная 3-гидрокси-ацил-КоА дегидрогеназа

ДЦМ - дыхательная цепь митохондрий

ЖК - жирные кислоты

КАКТ - карнитин/ацилкарнитин транслоказа КПТ1 - карнитин палмитоил трансфераза 1 КПТ2 - карнитин палмитоил трансфераза 2 кр - креатинин

КЦАД - короткоцепочечная ацил-КоА дегидрогеназа

КЦГАД - короткоцепочечная 3-гидрокси-ацил-КоА дегидрогеназа

ЛБН - лизосомные болезни накопления

MAAT - митохондриальная ацетоацетил-КоА тиолаза

МГБД - 2-метил-З-гидрокси-бутирил-КоА дегидрогеназа

МКК - 3-метилкротонил-КоА карбоксилаза

МКН - множественная карбоксилазная недостаточность

ММА - метилмалоновая ацидурия

МС/МС - тандемная масс-спектрометрия

МТБ - митохондриальный трифункциональный белок

НБ - недостаточность биотинидазы

НБО - наследственные болезни обмена

НММ - внешняя митохондриальная мембрана

НЭДД - N-( 1 -нафтшфтилендиамин дигидрохлорид

ОДЦАД - очень длинноцепочечная ацил-КоА дегидрогеназа

ОТК - орнитинтранскарбамилаза

ПА - пропионовая ацидурия

ПААГ - полиакриламидный гель

СЕ - энергия столкновения (соударения)

CK - свободный карнитин

СС - селективный скрининг

СПАД - среднецепочечная ацид-КоА дегидрогеназа

ТИР - тирозин

ФА - фенилаланин

ФКУ - фенилкетонурия

ХМС - хромато-масс-спектрометрия

ЦТК - цикл трикарбоновых кислот

ЭСИ - ионизация в электроспрее

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Алгоритмы дифференциальной диагностики наследственных болезней обмена веществ, сопровождающихся нарушениями метаболизма аминокислот и ацилкарнитинов»

ВВЕДЕНИЕ

Наследственные болезни, обусловленные нарушениями обмена аминокислот и органических кислот (аминоацидопатии, органические ацидурии и дефекты митохондриального ß-окисления), представляют одну из обширных групп ИБО (более 100 нозологических единиц). Эти группы болезней в ряде исследованных популяций имеют довольно высокую суммарную частоту 1:2000 - 1:3000 живых новорожденных, при этом частота отдельных форм заболеваний низкая и колеблется от 1:8000 (ФКУ) до 1:200000 (пропионовая ацидемия). Большинство этих заболеваний манифестируют в раннем детском возрасте, характеризуются острым течением, часто сопровождаются поражением нервной системы. При этом около 20 форм болезней из этой группы поддаются лечению (диетотерапия, назначение витаминов, специальных высокотехнологичных препаратов), эффективность которого во многом зависит от сроков установления диагноза. Одним из современных методов диагностики этих групп НБО является тандемная масс-спектрометрия (MC/MC). МС/МС - аналитический метод количественного определения соединений и установления структуры и химических свойств молекул. МС/МС позволяет охарактеризовать структуру, молекулярную массу и провести количественную оценку множества соединений одновременно. За рубежом МС/МС уже многие годы применяется для массового скрининга на НБО. В нашей стране подобные исследования только начались. При некоторых НБО концентрации метаболитов могут повышаться незначительно или только в моменты метаболического криза, поэтому для повышения эффективности МС/МС применяются не только концентрации измеренных метаболитов, но и их соотношения, в связи с этим, поиск таких соотношений крайне важен для повышения информативности метода.

Практически все заболевания, выявляемые методом МС/МС, требуют проведения довольно разнообразных дополнительных тестов с целью их подтверждающей диагностики, прежде всего это газовая хроматография -

масс-спектрометрия и высокоэффективная жидкостная хроматография для диагностики органических ацидурий и аминоацидопатий.

Хотя для большинства НБО в качестве основных подтверждающих тестов применяются биохимические методы, для некоторых заболеваний требуется проведение ДНК-диагностики, прежде всего это касается нарушений митохондриального ß-окисления. Исследование спектра мутаций при разных формах заболеваний имеет как научное, так и практическое значение. Данные исследования особенно актуальны в тех случаях, когда семья планирует проведение пренатальной диагностики.

Данная работа является одной из первых в нашей стране, посвященных комплексному подходу к выявлению аминоацидопатий, органических ацидурий и дефектов митохондриального ß-окисления. Так как в нашей стране все в большем числе центров появляется возможность применения МС/МС анализа для выявления НБО, а в некоторых регионах планируется внедрение этого метода для программ массового скрининга новорожденных на эти заболевания, то необходима большая предварительная работа, которая позволит не только установить отрезные точки для измеряемых метаболитов, но также определить спектр необходимых методов для дополнительного обследования и позволить разработать оптимальные алгоритмы подтверждения диагноза.

Целью данной работы является разработка алгоритмов диагностики наследственных болезней обмена веществ, сопровождающихся нарушениями метаболизма аминокислот и ацилкарнитинов. Задачи:

1. Изучить особенности спектра аминокислот и ацилкарнитинов в различных возрастных группах в контрольной выборке.

2. Определить спектр и относительную частоту патологий, относящихся к данным группам наследственных болезней обмена, при селективном скрининге в отделениях психоневрологии, гепатологии и патологии раннего детского возраста.

3. Охарактеризовать спектр мутаций при наиболее частых наследственных болезнях обмена, выявленных в ходе селективного скрининга и разработать простые ДНК-тесты для выявления наиболее распространенных мутаций.

4. Составить алгоритмы подтверждающей диагностики для наследственных болезней обмена, выявляемых методом тандемной масс-спектрометрии.

5. Оценить частоту наиболее распространенных заболеваний из группы нарушений митохондриального (З-окисления среди новорожденных г.Москвы.

Научная новизна.

В результате исследования впервые в России определен спектр патологий, относящихся к группе аминоацидопатий, органических ацидурий и дефектов митохондриального (З-окисления у различных контингентов больных, а также определены референсные уровни 52 метаболитов в разных возрастных группах.

Для повышения чувствительности диагностики дефектов окисления жирных кислот выведены новые, диагностически значимые, соотношения при недостаточности длинноцепочечной 3-гидрокси- ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот и среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот.

В ходе работы впервые определены спектры мутаций при тирозинемии тип 1, недостаточности длинноцепочечной 3-гидрокси- ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот, недостаточности среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот и глутаровой ацидурии тип 1. Для этих заболеваний у Российских пациентов определены частые мутации и разработаны простые методы ПЦР-ПДРФ анализа для их детекции.

Впервые идентифицированы мутации в генах BCKDHA и BCKDHB (лейциноз), ОТС (недостаточность орнитинтранскарбамилазы), MUT и ММАА (метилмалоновая ацидурия), AC ATI (недостаточность

митохондриальной ацетоадетил-КоА тиолазы) и ACADVL (недостаточность очень длинноцепочечной ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот).

Составлена дифференциально-диагностическая таблица, в которой приведены основные этапы подтверждающей диагностики и рекомендации по интерпретации полученных данных.

На основе определенных прямыми методами популяционной и относительной частот мутаций Lys304Glu и Glu474Gln впервые дана оценка частот недостаточности среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот (СЦАД) и недостаточности длинноцепочечной 3-гидрокси- ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот (ДЦГАД) среди новорожденных г.Москвы. Практическая значимость.

В ходе работы проанализировано более 8000 образцов индивидуумов, что позволило получить довольно точные количественные характеристики многих параметров, а также получить новые, диагностически значимые, соотношения, которые можно включить в программы скрининга с использованием МС/МС анализа.

Заболевания данной группы НБО не распознаются или поздно диагностируются в практике отечественной педиатрии и особенно, неонаталогии. Многие из этих заболеваний могут эффективно коррегироваться, поэтому разработка подходов к их дифференциальной диагностике является актуальной задачей, имеющей большое практическое значение. Поскольку данное исследование адресовано, прежде всего, врачам-лаборантам и врачам-генетикам, работающим в медико-генетической службе, которые не имеют пока большого опыта в диагностике этих форм НБО, в ходе работы составлена дифференциально-диагностическая таблица, в которых приведены основные этапы подтверждающей диагностики и рекомендации по интерпретации полученных данных.

Выявленные особенности в спектре нозологических форм среди пациентов из разных отделений стационаров позволяют более рационально планировать тактику дифференциальной диагностики и улучшить выявление

редких НБО среди данного контингента больных. Алгоритмы подтверждающей диагностики, а также референсные значения метаболитов и их соотношений могут применяться не только для селективного скрининга, но некоторые из них могут быть взяты за основу при подготовке к проведению массового скрининга новорожденных. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Концентрации исследуемых с помощью тандемной масс-спектрометрии метаболитов имеют существенные различия в разных возрастных группах.

2. Выведенные новые соотношения метаболитов для недостаточности длинноцепочечной 3-гидрокси-ацил-КоА дегидрогеназы и среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназы повышает чувствительность, специфичность и положительную прогностическую ценность тандемной масс-спектрометрии для диагностики этих заболеваний.

3. Составлены алгоритмы подтверждающей диагностики для всех выявленных форм наследственных болезней обмена.

4. Охарактеризован спектр мутаций при тирозинемии тип 1, глутаровой ацидурии тип 1, лейцинозе, недостаточности орнитинтранскарбамилазы, метилмалоновой ацидурии, недостаточности длинноцепочечной 3-гидрокси-ацил-КоА дегидрогеназы и среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназы.

5. Оценка частот недостаточности длинноцепочечной 3-гидрокси-ацил-КоА дегидрогеназы и среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназы среди новорожденных г.Москвы показала, что частота недостаточности длинноцепочечной 3-гидрокси-ацил-КоА дегидрогеназы выше, а частота среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназы гораздо ниже, чем в большинстве стран Западной Европы

Заключение диссертации по теме «Генетика», Байдакова, Галина Викторовна

Заключение.

Тандемная масс-спектрометрия - новая перспективная технология просеивающих программ на НБО, которая уже многие годы широко применяется во многих странах мира. Далеко не все заболевания, выявляемые методом МС/МС, подходят под критерии, которые разработаны для неонатального скрининга. Некоторые из них относятся к числу чрезвычайно редких, другие не поддаются эффективному лечению, для ряда заболеваний не показана высокая чувствительность метода, что не позволяет избежать ложно-отрицательных результатов скринирования. Кроме того, большое число разнообразных заболеваний, на которые проводится исследование, значительно усложняет процедуру подтверждающей диагностики. Подтверждающие тесты, которые применяются для этих групп болезней, включают: дополнительное определение различных метаболитов методом ГХ-МС и ВЭЖХ-МС/МС, определение активности ферментов, молекулярно-генетическое тестирование.

При всем этом преимущества данной технологии неоспоримы - без дополнительных временных и финансовых затрат проводится одновременное определение нескольких десятков разных метаболитов, характеризующих около 35 разных НБО, диагноз некоторых из них на ранней стадии болезни дает возможность начать лечение и предотвратить тяжелые последствия для жизни и здоровья пациента. Поэтому вопрос о включении новых заболеваний в программу массового скрининга сложный, требующий отдельной проработки и соответствующих решений. Но для программ селективного скрининга данный метод может уже сейчас применяться и довольно успешно.

В Российской Федерации все в большем числе центров появилась возможность применения этого метода для выявления НБО и проведения биохимического контроля за диетотерапией. Именно поэтому, одной из основных задач данного исследования являлась оптимизация проведения обследования на НБО (селективного скрининга) методом МС/МС. В ходе проведенного исследования были получены собственные данные по количественным характеристикам аминокислот и ацилкарнитинов в норме, впервые в практике отечественной медицины были лабораторно подтверждены некоторые редкие формы НБО (недостаточность митохондриальной кетотиолазы). В ходе реализации работы проанализировано более 8000 образцов, что позволило получить довольно точные количественные характеристики многих параметров, а также получить новые, диагностически значимые соотношения, которые можно включить в программы скрининга с использованием МС/МС анализа.

Большое внимание в работе уделено методам подтверждающей диагностики этих заболеваний. В рамках данного исследования были дополнительно разработаны методы подтверждающей биохимической диагностики: нарушений цикла мочевины (определение оротовой кислоты в моче), глутаровой ацидурии тип 1 (определение глутаровой кислоты в моче), определение активности биотинидазы в плазме/сыворотке крови, разработаны простые и быстрые методы ДНК-диагностики для выявления частых мутаций при глутаровой ацидурии тип1, тирозинемии тип 1, недостаточности СЦАД и ДЦГАД.

Отдельным направлением работы явилась молекулярно-генетическая характеристика заболеваний, которые были выявлены у наибольшего числа пациентов. Несмотря на небольшой размер выборок расширены представления о спектре мутаций при метилмалоновой ацидурии, тирозинемии тип 1, лейцинозе, недостаточности орнитинтранскарбамилазы. Выявлено 24 новых мутаций и 33 описанных ранее в литературе. Данные молекулярно-генетического исследования имеют большое значение для отягощенных семей, поскольку для проведения пренатальной диагностики, ДНК-исследование является наиболее предпочтительным.

На основании анализа частот мутаций Glu474Gln и Lys304Glu в выборке новорожденных г.Москвы выявлено, что частота СЦАД значительно ниже, чем во многих других странах Западной Европы, а частота ДЦГАД сравнима с частотами некоторых стран Западной Европы.

Для нескольких пациентов со сходной характеристикой метаболитов и клинических проявлений был проведен поиск мутаций в одном из генов-кандидатов ACAD9, который был выбран исходя из предположительного биохимического дефекта. Патогенных мутаций в гене выявлено не было, что позволяет исключить его как возможный ген-кандидат при данном нарушении метаболизма длинноцепочечных ацилкарнитинов. Однако, не вызывает сомнений, что некоторые новые формы ИБО еще могут быть открыты после более широкого применения МС/МС и тщательного анализа результатов.

Безусловная редкость заболеваний из этой группы ИБО не позволяет провести исследования, позволяющие охарактеризовать все варианты НБО из этой группы, разработать статистически обоснованный подход к диагностике всех заболеваний. Большинство рекомендаций по диагностике этой патологии могут быть даны только на основании обобщения данных литературы и собственного опыта. Поскольку данное исследование адресовано прежде всего врачам-лаборантам и врачам-генетикам, работающим в медико-генетической службе, которые не имеют пока большого опыта в диагностике этих форм НБО, составлены дифференциально-диагностические таблицы, в которых приведены основные этапы подтверждающей диагностики и рекомендации по интерпретации полученных данных. Разработанные в ходе исследования подходы могут применяться не только для селективного скрининга, но некоторые из них могут быть взяты за основу при подготовке к проведению массового скрининга новорожденных.

1. На основании анализа концентрации аминокислот и ацилкарнитинов в трех возрастных группах выявлено, что имеются существенные межгрупповые различия, поэтому при селективном скрининге на наследственные болезни обмена требуется определение референсных значений для разных возрастных групп.

2. В ходе обследования 8615 пациентов, направленных с предположительным диагнозом наследственные болезни обмена, выявлено 139 (1,6%) пациентов: из них с аминоацидопатиями (в том числе 23 пациента с фенилкетонурией) - 57 пациентов (41%), с органическими ацидуриями - 56 (40%), с дефектами митохондриального (З-окисления - 26 (19%). Низкий процент выявленных пациентов указывает на необходимость разработки более четких показаний к селективному скринингу на наследственные болезни обмена данным методом.

3. Анализ соотношений метаболитов позволил определить новые диагностические значимые соотношения для недостаточности длинноцепочечной 3-гидрокси-ацил-КоА дегидрогеназы и среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназы, (С18ОН+С18:ЮН+С16ОН)/С0 и (С6+С8+С10:1)/(С16+С18+С18:1) соответственно, применение которых повышает чувствительность, специфичность и положительную прогностическую ценность метода тандемной масс-спектрометрии для диагностики этих заболеваний.

4. Составлены алгоритмы подтверждающей диагностики для 18 выявленных в ходе исследования форм наследственных болезней обмена, включающие ДНК-диагностику и высокочувствительные методы определения сукцинилацетона, оротовой и глутаровой кислот методом высокоэффективной жидкостной хроматографии - тандемной масс-спектрометрии.

5. При тирозинемии тип 1, глутаровой ацидурии тип 1, недостаточности длинноцепочечной 3-гидрокси-ацил-КоА дегидрогеназы и среднецепочечной

145 ацил-КоА дегидрогеназы выявлены частые мутации (IVS 6-1 G>T, IVS 12+5 G>A, Pro342Leu; Arg402Trp; Glu474Gln; Lys304Glu, соответственно) и разработаны простые, быстрые методы их детекции (ПЦР-ПДРФ анализ). Обнаружены новые мутации: 1 - при тирозинемии тип 1; 7 - при лейцинозе; 6 - при метилмалоновой ацидурии; 2 - при глутаровой ацидурии тип 1; 5 -при недостаточности очень длинноцепочечной ацил-КоА дегидрогеназы и 1 мутация de novo при недостаточности орнитинтранскарбамилазы.

6. Оценка частот недостаточности среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот и длинноцепочечной 3-гидрокси-ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот среди новорожденных г.Москвы, рассчитанных из популяционных частот мутации Lys304Glu (0,00126 (0,00000/0,00301, при 95%-ом доверительном интервале), относительная доля мутации 0,70) и Glu474Gln (0,00346 (0,00043/0,00649, при 95%-ом доверительном интервале), относительная доля мутации 0,833) составила 1/279947 и 1/57784, соответственно. Полученная частота длинноцепочечной 3-гидрокси-ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот выше, а частота среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот гораздо ниже, чем в большинстве стран Западной Европы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Байдакова, Галина Викторовна, 2012 год

Список литературы.

1. Бочков Н.П. Медицинская генетика, 2-е издание, М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010, 224 с.

2. Вельтищев Ю.Е., Казанцева JI.3., Семячкина А.Н. Наследственные болезни обмена веществ. В кн.: Наследственная патология человека (ред. Вельтищев Ю.Е., Бочков Н.П.). М, 1992; 1: 41-101.

3. Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., Белоусова Е.Д. Митохондриальные болезни, обусловленные мутациями ядерной ДНК. В кн.: Наследственные болезни нервной системы (ред. Вельтищев Ю.Е., Темин П.А.). М, 1998; 409454.

4. Гланц С. Медико-биологическая статистика., Пер. с англ. Ю.А. Данилова. М.: Практика, 1998. 459 с.

5. Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. Справочное пособие для врачей. М.: РОО Центр социальной адаптации и реабилитации детей «Фохат», 2005, 364 с.

6. Педиатрия. Национальное руководство., М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009, 1024 с.

7. Abdenur J.E., Chamoles N.A., Guinle А.Е., et al. Diagnosis of isovaleric acidaemia by tandem mass spectrometry: false positive result due to pivaloylcarnitine in a newborn screening programme.//.! Inherit Metab Dis. - 1998. - v.21. - p.624-630.

8. Acquaviva C., Benoist J.F., Pereira S., et al. Molecular basis of methylmalonyl-CoA mutase apoenzyme defect in 40 European patients affected by mut(o) and mut- forms of methylmalonic acidemia: identification of 29 novel mutations in the MUT gene.//Hum Mutat. - 2005. - v.25(2). - p. 167-176.

9. Al Essa M., Rahbeeni Z., Jumaah S., et al. Infectious complications of propionic acidemia in Saudia Arabia.//Clin Genet. - 1998. - v.54. - p.90-94.

10. Al-Dirbashi O.Y., Rashed M.S., Al-Mokhadab M.A., et al. Stable isotope dilution analysis of N-acetylaspartic acid in urine by liquid

chromatography electrospray ionization tandem mass spectrometry.//Biomed Chromatogr. - 2007. - v.21(9). - p.898-902.

11. Allard P., Grenierb A., Korsona M.S., Zytkoviczc T.H. Newborn screening for hepatorenal tyrosinemia by tandem mass spectrometry: analysis of succinylacetone extracted from dried blood spots.//Clin Biochem. - 2004. -v.37(ll). -p.1010-1015.

12. Andresen B.S., Christensen E., Corydon T.J., et al. Isolated 2-methylbutyrylglycinuria caused by short/branched-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: identification of a new enzyme defect, resolution of its molecular basis, and evidence for distinct acyl-CoA dehydrogenases in isoleucine and valine metabolism.//Am J Hum Genet. - 2000. - v.67(5). - p. 1095-1103.

13. Andresen B.S., Dobrowolski, S.F., O'Reilly L., et al. Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) mutations identified by MS/MS-based prospective screening of newborns differ from those observed in patients with clinical symptoms: identification and characterization of a new, prevalent mutation that results in mild MCAD deficiency.//Am J Hum Genet. - 2001. - v.68(6). -p.1408-1418.

14. Arranz J.A., Pinol F., Kozak L., et al. Splicing mutations, mainly IVS6-1(G>T), account for 70% of fumarylacetoacetate hydrolase (FAH) gene alterations, including 7 novel mutations, in a survey of 29 tyrosinemia type I patients.//Hum Mutat. - 2002. - v.20(3). - p. 180-188.

15. Baumgartner M. R., Almashanu. S., Suormala T., et al. The molecular basis of human 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency.//! Clin Invest. -2001. - v. 107(4). -p.495-504.

16. Bennett M.J., Weinberger M.J., Kobori J.A., et al. Mitochondrial short-chain L-3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency: a new defect of fatty acid oxidation.//Pediatr Res. - 1996. - v.39(l). -p.185-188.

17. Bergman A.J., van den Berg I.E., Brink W., et al. Spectrum of mutations in the fumarylacetoacetate hydrolase gene of tyrosinemia type 1 patients

in northwestern Europe and Mediterranean countries.//Hum Mutat. - 1998. -v. 12(1).-p. 19-26.

18. Bieber L.L., Kerner J. Short-chain acylcarnitines: identification and quantitation.//Methods Enzymol. - 1986. - v. 123. -p.264-276.

19. Biery B. J., Stein, D. E., Morton, D. H., Goodman, S. I. Gene structure and mutations of glutaryl-coenzyme A dehydrogenase: impaired association of enzyme subunits that is due to an A421V substitution causes glutaric acidemia type I in the Amish.//Am J Hum Genet. - 1996. - v.59(5). - p. 1006-1011.

20. Bodamer O.A., Mu'hl A. Analysis of acylcarnitine ester for the diagnosis of inborn errors of metabolism using tandem mass-spectrometry.//Chem Month. - 2005. - v.136. - p. 1293-1297.

21. Boneh A., Korman S. H., Sato K., et al. A single nucleotide substitution that abolishes the initiator methionine codon of the GLDC gene is prevalent among patients with glycine encephalopathy in Jerusalem.//.! Hum Genet.

- 2005. - v.50(5). - p.230-234.

22. Bootsma A.H., Overmars H., van Rooij A., et al. Rapid analysis of conjugated bile acids in plasma using electrospray tandem mass spectrometry: application for selective screening of peroxisomal disorders.//J Inherit Metab Dis.

- 1999. - v.22(3). - p.307-310.

23. Brusilow S.W., Horwich A.L. Urea cycle enzymes. In: Scriver C., Beaudet A., Valle D., Sly W. (eds) Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease.//8th ed. McGraw Hill. - New York. - 2001. - p. 1909-1963.

24. Busquets C., Merinero B., Christensen E., et al. Glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency in Spain: evidence of two groups of patients, genetically, and biochemically distinct.//Pediat Res. - 2000. - v.48(3). - p.315-322.

25. Carpenter K.H., Wiley V. Application of tandem mass spectrometry to biochemical genetics and newborn screening.//Clin Chim Acta. - 2002. - v.322(l-2). — p. 1-10.

26. Cavedon C.T., Bourdoux P., Mertens K., et al. Age-Related Variations in Acylcarnitine and Free Carnitine Concentrations Measured by Tandem Mass Spectrometry.//Clin Chem. - 2005. - v.51(4). - p.745-752.

27. Chace D., Millington D. Neonatal screening for inborn errors of metabolism by automated liquid secondary ion tandem mass spectrometry. In New Horizons in Neonatal Screening.//Proc Int Neonatal Screen Symp. - 1994. - p.373-377.

28. Chace D.H., Kalas T.A., Naylor E.W. Use of Tandem Mass Spectrometry for Multianalyte Screening of Dried Blood Specimens from Newborns.//Clin Chem. - 2003. - v.49(l 1). - p. 1797-1817.

29. Chace D.H., Di Perna J.C., Kalas T.A., Johnson R.W., Naylor E.W. Rapid diagnosis of methylmalonic and propionic acidemias: quantitative tandem mass spectrometric analysis of propionylcarnitine in filter-paper blood specimens obtained from newborns.//Clin Chem. - 2001. - v.47(l 1). - p.2040-2044.

30. Chace D.H., Di Perna J.C., Mitchell B.L., et al. Electrospray tandem mass spectrometry for analysis of acylcarnitines in dried postmortem blood specimens collected at autopsy from infants with unexplained cause of death.//Clin Chem. - 2001. - v.47(l 1). - p.66-82.

31. Chace D.H., Hillman S.L., Millington D.S., et al. Rapid diagnosis of homocystinuria and other hypermethioninemias from newborns' blood spots by tandem mass spectrometry.//Clin Chem. - 1996. - v.42(3). - p.349-355.

32. Chace D.H., Hillman S.L., Millington D.S., et al. Rapid diagnosis of maple syrup urine disease in blood spots from newborns by tandem mass spectrometry.//Clin Chem. - 1995. - v.41(l). - p.62-68.

33. Chace D.H., Hillman S.L., Van Hove J.L., Naylor E.W. Rapid diagnosis of MCAD deficiency: quantitatively analysis of octanoylcarnitine and other acylcarnitines in newborn blood spots by tandem mass spectrometry.//Clin Chem. - 1997. - v.43(l 1). - p.2106-2113.

34. Chace D.H., Kalas T.A., Naylor E.W. The application of tandem mass spectrometry to neonatal screening for inherited disorders of intermediary metabolism.//Annu Rev Genomics Hum Genet. - 2002. - v.3. - p. 17-45.

35. Chace D.H., Millington D.S., et al. Rapid diagnosis of phenylketonuria by quantitative analysis for phenylalanine and tyrosine in neonatal blood spots by tandem mass spectrometry.//Clin Chem. - 1993. - v.39(l). - p.66-71.

36. Chace D.H., Sherwin J.E., Hillman S.L., Lorey F., Cunningham G.C. Use of phenylalanine-to-tyrosine ratio determined by tandem mass spectrometry to improve newborn screening for phenylketonuria of early discharge specimens collected in the first 24 hours.//Clin Chem. - 1998. - v.44(12). - p.2405-2409.

37. Chace D.H. Mass spectrometry in the clinical laboratory.//Chem Rev. - 2001. - v. 101(2). - p.445-477.

38. Chai W.G., Yan L., Wang G.H., et al. Improvement in sensitivity of fast atom bombardment mass spectrometry of amino acids by di-isopropylphosphorylation.//Biomed Environ Mass Spectrom. - 1987. - v. 14(7). -p.331-333,

39. Chalmers R.A., Roe C.R., Stacey T.E., Hoppel C.L. Urinary excretion of 1-carnitine and acylcarnitines by patients with disorders of organic acid metabolism: evidence for secondary insufficiency of l-carnitine.//Pediatr Res. -1984. - v.l8(12). - p.1325-1328.

40. Clayton P.T., Doig M., Ghafari S., et al. Screening for medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency using electrospray ionisation tandem mass spectrometry.//Arch Dis Child. - 1998. - v.79(2). - p. 109-115.

41. Cohen B.E., Bodonyi E., Szeinberg A. Phenylketonuria in Jews.//Lancet I. - 1961. - p.344-345.

42. Coulombe J.T., Shih V.E., Levy H.L. Massachusetts Metabolic Disorders Screening Program. II. Methylmalonic aciduria.//Pediatrics. - 1981. -v.67(l). -p.26-31.

43. De Braekeleer M., Larochelle J. Genetic epidemiology of hereditary tyrosinemia in Quebec and in Saguenay-Lac-St-Jean.//Am J Hum Genet. - 1990. -v.47(2). - p.302-307.

44. Derks T.G., Duran M., Waterham H.R., et al. The difference between observed and expected prevalence of MCAD deficiency in The Netherlands: a genetic epidemiological study.//Eur J Hum Genet. - 2005. - v. 13(8). - p.947-952.

45. Di Donato S., Rimoldi M., Garavaglia B., Uziel G. Propionylcarnitine excretion in propionic and methylmalonic acidurias: a cause of carnitine deficiency.//Clin Chim Acta. - 1984. - v.139(1). - p.13-21.

46. Di Leila A.G., Kwok S.C.M., Ledley F.D., Marvit J., Woo S.L.C. Molecular structure and polymorphic map of the human phenylalanine hydroxylase gene.//Biochemistry. - 1986. - v.25(4). - p.743-749.

47. Dobrowolski S.F., Banas R.A., Naylor E.W., Powdrill T., Thakkar D. DNA microarray technology for neonatal screening.//Acta Paediatr. - 1999. -v.88(432). - p.61-64.

48. Dooley K.C. Tandem mass spectrometry in the clinical chemistry laboratory.//Clin Biochem. - 2003. - v.36(6). - p.471-481.

49. Dougherty F.E., Levy H.L. Present newborn screening for phenylketonuria.//Ment Retard Dev Disabil Res Rev. - 1999. - v.5. - p. 144-149.

50. Duran M., Bruinvis L., Ketting D., de Klerk J.B., Wadman S.K. cis-4-Decenoic acid in plasma: a characteristic metabolite in medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency.//Clin Chem. - 1988. - v.34(3). - p.548-551.

51. Duran M., Ketting D., Beckeringh T.E., et al. Direct identification of propionylcarnitine in propionic acidaemia: biochemical and clinical results of oral carnitine supplementation.//! Inherit Metab Dis. - 1986. - v.9(2). - p.202-207.

52. Duran M., Ketting D., Dorland L., Wadman S.K. The identification of acylcarnitines by desorption chemical ionization mass spectrometry.//! Inherit Metab Dis. - 1985. - v.8(2). - p. 143-144.

53. Duran M., Ketting D., van Vossen R., et al. Octanoylglucuronide excretion in patients with a defective oxidation of medium-chain fatty acids.//Clin Chim Acta. - 1985. - v. 152(3). - p.253-260.

54. Elpeleg O.N., Shaag A., Holme E., et al. Mutation analysis of the FAH gene in Israeli patients with tyrosinemia type I.//Hum Mutat. - 2002. -v.19(1). -p.80-81.

55. Fingerhut R., Röschinger W., Muntau A.C., et al. Hepatic carnitine palmitoyltransferase I deficiency: acylcarnitine profiles in blood spots are highly specific.//Clin Chem. - 2001. - v.47(10). - p. 1763-1768.

56. Fuller M., Sharp P.C., Rozaklis T., et al. Urinary lipid profiling for the identification of fabry hemizygotes and heterozygotes.//Clin Chem. - 2005. -v.51(4). -p.688-694.

57. Gan-Schreier H., Okun J.G., Kohlmueller D., et al. Measurement of bile acid CoA esters by high-performance liquid chromatography-electrospray ionisation tandem mass spectrometry (HPLC-ESI-MS/MS).//J Mass Spectrom. -2005. - v.40(7). - p.882-889.

58. Garg U., Dasouki M. Expanded newborn screening of inherited metabolic disorders by tandem mass spectrometry: clinical and laboratory aspects.//Am J Med Genet A. - 2006. - v. 140(6). - p.573-579.

59. Gelb M.H., Turecek F., Scott C.R., Chamoles N.A. Direct multiplex assay of enzymes in dried blood spots by tandem mass spectrometry for the newborn screening of lysosomal storage disorders.//J Inherit Metab Dis. - 2006. -v.29(2-3). - p.397-404.

60. Gempel K., Gerbitz K.D., Casetta B., Bauer M.F. Rapid determination of total homocysteine in blood spots by liquid chromatography-electrospray ionization-tandem mass spectrometry.//Clin Chem. - 2000. - v.46(l). - p. 122-123.

61. Gerhards P. GC/MS in Clinical Chemistry.//Weinheim. - Ger./New York. - Wiley. 1999. - 241pp.

62. Gibson K.M., Burlingame T.G., Hogema B., et al. 2-Methylbutyryl-coenzyme A dehydrogenase deficiency: a new inborn error of L-isoleucine metabolism.//Pediatr Res. - 2000. - v.47(6). - p.830-833.

63. Green A., Pollitt R.J. Population newborn screening for inherited metabolic disease: current UK perspectives.//! Inherit Metab Dis. - 1999. -v.22(4). - p.572-579.

64. Gregersen N., Winter V., Curtis D., et al. Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency: the prevalent mutation G985 (K304E) is subject to a strong founder effect from northwestern Europe.//Hum Hered. - 1993. - v.43(6). - p.342-350.

65. Griffiths W.J., Jonsson A.P., Liu S., et al. Electrospray and tandem mass spectrometry in biochemistry.//Biochem J. - 2001. - v.355(3). - p.545-561.

66. Griffiths W.J. Tandem mass spectrometry in the study of fatty acids, bile acids, and steroids.//Mass Spectrom Rev. - 2003. - v.22(2). - p.81-152.

67. Guldberg P., Henriksen K. F., Sipila I., Guttler F., de la Chapelle A. Phenylketonuria in a low incidence population: molecular characterization of mutations in Finland.//J Med Genet. - 1995. - v.32. - p.976-978.

68. Guthrie R., Susi A. A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants.//Pediatrics. - 1963. -v.32. -p.338-343.

69. Halvorsen S. Screening for disorders of tyrosine metabolism, In Bickel H., Guthrie R., Hammerson G. (eds): Neonatal screening for inborn errors of metabolism.//New York. - Springer-Verlag. - 1980. - p.45.

70. Han L.S., Ye J., Qiu W.J., et al. Selective screening for inborn errors of metabolism on clinical patients using tandem mass spectrometry in China: a four-year report.//J Inherit Metab Dis. - 2007. - v.30(4). - p.507-514.

71. Hartmann S., Okun J.G., et al. Comprehensive detection of disorders of purine and pyrimidine metabolism by HPLC with electrospray ionization tandem mass spectrometry.//Clin Chem. - 2006. - v.52(6). - p. 1127-1137.

72. Haworth J.C., Booth P.A., Chudley A.E., et al. Phenotypic variability in glutaric aciduria type 1: report of fourteen cases in five Canadian Indian kindreds.//J Pediatr. - 1991. - v.l 18. - p.52-58.

73. He M., Rutledge S.L., Kelly D.R., et al. A new genetic disorder in mitochondrial fatty acid beta-oxidation: ACAD9 deficiency.//Am J Hum Genet. -2007. - v.81(l). - p.87-103.

74. Hoffman G., Litsheim T., Laessig R. Implementation of tandem mass spectrometry in Wisconsin's newborn screening program.//MMWR Morb Mortal Wkly Rep. - 2001. - v.50(3). - p.26-27.

75. Hofman K.J., Steel G., Kazazian H.H., Valle D. Phenylketonuria in U.S. blacks: molecular analysis of the phenylalanine hydroxylase gene.//Am J Hum Genet. - 1991. - v.48(4). -p.791-798.

76. Hunt D.F., Giordani A.B.B., Rhodes G., et al. Mixture analysis by triple-quadruple mass spectrometry: metabolic profiling of urinary carboxylic acids.//Clin Client. - 1982. - v.28(12). - p.2387-2392.

77. Ibdah J.A., Bennett M.J., Rinaldo P., et al. A fetal fatty-acid oxidation disorder as a cause of liver disease in pregnant women.//New Eng J Med. - 1999. -v.340(22). - p. 1723-1731.

78. Ii T., Ohashi Y., Nagai Y. Structural elucidation of underivatized gangliosides by electrospray-ionization tandem mass spectrometry (ESIMS/MS).//Carbohydr Res. - 1995. - v.273(l). -p.27-40.

79. IJlst L., Wanders R.J., Ushikubo S., et al. Molecular basis of long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency: identification of the major disease-causing mutation in the alpha-subunit of the mitochondrial trifunctional protein.//Biochim Biophys Acta. - 1994. - v. 1215(3). -p.347-350.

80. Insinga R.P., Laessig R.H., Hoffman G.L. Newborn screening with tandem mass spectrometry: examining its cost-effectiveness in the Wisconsin Newborn Screening Panel.//J Pediatr. - 2002. - v.141(4). - p.524-531.

81. Ioulianos A., Wells D., Harper J.C., Delhanty J.D. A successful strategy for preimplantation diagnosis of medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency.//Prenat Diagn. - 2000. - v.20(7). - p.593-598.

82. Ito T., Andre B.P., Kuilenburg V., et al. Rapid screening of high-risk patients for disorders of purine and pyrimidine metabolism using HPLC-electrospray tandem mass spectrometry of liquid urine or urine-soaked filter paper strips.//Clin Chem. - 2000. - v.46(4). - p.445-452.

83. Janosik M., Oliveriusova T., Janosikova B., et al. Impaired heme binding and aggregation of mutant cystathionine beta-synthase subunits in homocystinuria.//Am J Hum Genet. - 2001. - v.68(6). - p. 1506-1513.

84. Jensen U.G., Brandt N.J., Christensen E., et al. Neonatal screening for galactosemia by quantitative analysis of hexose monophosphates using tandem mass spectrometry: a retrospective study.//Clin Chem. - 2001. - v.47(8). - p. 13641372.

85. Johnson D.W., Trinh M.U., Oe T. Measurement of plasma pristanic, phytanic and very long chain fatty acids by liquid chromatography-electrospray tandem mass spectrometry for the diagnosis of peroxisomal disorders.//J Chromatogr B. - 2003. - v.798(l). - p. 159-162.

86. Johnson D.W. A rapid screening procedure for the diagnosis of peroxisomal disorders: quantification of very long-chain fatty acids, as dimethylaminoethyl esters, in plasma and blood spots, by electrospray tandem mass spectrometry.//J Inherit Metab Dis. - 2000. - v.23(5). - p.475-486.

87. Johnson D.W., ten Brink H.J., Jakobs C. A rapid screening procedure for cholesterol and dehydrocholesterol by electrospray ionization tandem mass spectrometry.//J Lipid Res. - 2001. - v.42(10). - p. 1699-1705.

88. Johnson D.W., ten Brink H.J., Schuit R.C., Jakobs C. Rapid and quantitative analysis of unconjugated C(27) bile acids in plasma and blood samples by tandem mass spectrometry.//J Lipid Res. - 2001. - v.42(l). - p.9-16.

89. Johnson D. W. Analysis of amino acids as formamidene butyl esters by electrospray ionization tandem mass spectrometry.//Rapid Commun Mass Spectrom. -2001. - v. 15(22). - p.2198-2205.

90. Koeberl D.D., Young S.P., Gregersen N., et al. Rare disorders of metabolism with elevated butyryl- and isobutyryl-carnitine detected by tandem mass spectroscopy newborn screening.//Pediatr Res. - 2003. - v.54(2). - p. 1-5.

91. Koizumi A., Nozaki J., Ohura T., et al. Genetic epidemiology of the carnitine transporter OCTN2 gene in a Japanese population and phenotypic characterization in Japanese pedigrees with primary systemic carnitine deficiency.//Hum Mol Genet. - 1999. - v.8(12). - p.2247-2254.

92. Kushnir M.M., Urry F.M., Frank E.L., Roberts W.L., Shushan B. Analysis of catecholamines in urine by positive-ion electrospray tandem mass spectrometry.//Clin Chem. - 2002. - v.48(2). - p.323-331.

93. Kyllerman M., Steen G. Glutaric aciduria: A "common" metabolic disorder?//Arch Fr Pediatr. - 1980. - v.37(4). - p.279.

94. Lee H.C., Mak C.M., Lam C.W., et al. Analysis of inborn errors of metabolism: disease spectrum for expanded newborn screening in Hong Kong.//Chin Med J (Engl). - 2011. - v. 124(7). - p.983-989.

95. Leonard J.V., Dezateux C. Screening for inherited metabolic disease in newborn infants using tandem mass spectrometry.//BMJ (Clinical research ed.). - 2002. - v.324(7328). - p.4-5.

96. Li Y., Brockmann K., Turecek F., et al. Tandem mass spectrometry for the direct assay of enzymes in dried blood spots: application to newborn screening for Krabbe disease.//Clin Chem. - 2004. - v.50(3). - p.638-640.

97. Li Y., Scott C.R., Chamoles N.A., et al. Direct multiplex assay of lysosomal enzymes in dried blood spots for newborn screening.//Clin Chem. -2004. - v.50(10). - p. 1785-1796.

98. Liebisch G., Binder M., Schifferer R., et al. High throughput quantification of cholesterol and cholesteryl ester by electrospray ionization

tandem mass spectrometry (ESI-MS/MS).//Biochim Biophys Acta. - 2006. -v.1761(1). -p.121-128.

99. Liebl B., Fingerhut R., Roschinger W., et al. Model project for updating neonatal screening in Bavaria: concept and initial results.// Gesundheitswesen. - 2000. - v.62(4). - p. 189-195.

100. Lin W.D., Wu J.Y., Lai C.C., et al. A pilot study of neonatal screening by electrospray ionization tandem mass spectrometry in Taiwan.//Acta Paediatr Taiwan. - 2001. - v.42. - p.224-230.

101. Lindner M., Hoffmann G.F., Matern D. Newborn screening for disorders of fatty-acid oxidation: experience and recommendations from an expert meeting.//J Inherit Metab Dis. - 2010. - v.33(5). - p.521-526.

102. Loo J. A., DeJohn D.E., Du P., et al. Application of mass spectrometry for target identification and characterization.//Med Res Rev. - 1999. - v. 19(4). -p.307-319.

103. Loo J.A., Quinn J.P., Ryu S.I., et al. High-resolution tandem mass spectrometry of large biomolecules.//Proc Natl Acad Sci USA. - 1992. - v.89(l). -p.286-289.

104. Lou Y., Yin N., Chen F.Q., et al. Selective screening of inborn errors of metabolism by using the tandem mass spectrometry: pilot study of 552 children at high risk.//Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. - 2011. - v. 13(4). - p.296-299.

105. Lowes S., Rose M.E. Simple and unambiguous method for identifying urinary acylcarnitines using gas chromatography-mass spectrometry.//Analyst. -1990. - v.115(5). -p.511-516.

106. Lukacs Z., Santer R. Evaluation of electrospray-tandem mass spectrometry for the detection of phenylketonuria and other rare disorders.//Mol Nutr Food Res. - 2006. - v.50(4-5). - p.443-450.

107. Magera M.J., Lacey J.M., Casetta B., Rinaldo P. Method for the determination of total homocysteine in plasma and urine by stable isotope dilution and electrospray tandem mass spectrometry.//Clin Chem. - 1999. - v.45(9). -p.1517-1522.

108. Magera M.J., Stoor A.L., Helgeson J.K., et al. Determination of homovanillic acid in urine by stable isotope dilution and electrospray tandem mass spectrometry.//Clin Chim Acta. - 2001. - v.306(l-2). - p.35-41.

109. Marsden D. Expanded newborn screening by tandem mass spectrometry: the Massachusetts and New England experience.//Southeast Asian J Trop Med Public Health. - 2003. - v.34(3). - p.l 11-114.

110. Matern D., He M., Berry S.A., et al. Prospective diagnosis of 2-methylbutyryl-CoA dehydrogenase deficiency in the Hmong population by newborn screening using tandem mass spectrometry.//Pediatrics. - 2003. -v.ll2(lPtl). -p.74-78.

111. Matern D., Strauss A.W., Hillman S.L., et al. Diagnosis of mitochondrial trifunctional protein deficiency in a blood spot from the newborn screening card by tandem mass spectrometry and DNA analysis.//Pediatr Res. -1999. - v.46(l). - p.45-49.

112. Matern D. Tandem mass spectrometry in newborn screening.// Endocrinologist. - 2002. - v. 12. - p.50-57.

113. Matsubara Y., Kraus J.P., Yang-Feng T.L., et al. Molecular cloning of cDNAs encoding rat and human medium-chain acyl-CoA dehydrogenase and assignment of the gene to human chromosome l.//Proc Nat Acad Sci. - 1986. -v.83. - p.6543-6547.

114. Matsubara Y., Narisawa K., Miyabayashi S., Tada K., Coates P.M. Molecular lesion in patients with medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency.//Lancet. - 1990. - v.335. - p. 1589.

115. McLafferty F.W., Senko M.W. Mass spectrometry in the development of drugs from traditional medicines.//Stem Cells. - 1994. - v. 12(1). - p.68-73.

116. Meikle P.J., Fuller M., Hopwood J.J. Mass spectrometry in the study of lysosomal storage disorders.//Cell Mol Biol. - 2003. - v.49(5). - p.769-777.

117. Miller M.J., Costello C.E., Malmstrom A., Zaia J. A tandem mass spectrometric approach to determination of chondroitin/dermatan sulfate oligosaccharide glycoforms.//Glycobiology. -2006. - v. 16(6). - p.502-513.

118. Millington D., Chace D. Carnitine and acylcarnitines in metabolic disease diagnosis and management. In Mass Spectrometry: Clinical and Biochemical Applications.//New York: Plenum. - 1992. - pp. 299-318.

119. Millington D., Kodo N., Terada N., et al. The analysis of diagnostic markers of genetic disorders in human blood and urine using tandem mass spectrometry with liquid secondary ion mass spectrometry.// Int J Mass Spectr Ion Process. - 1991. - v.111. -p.211-228.

120. Millington D.S., Kodo N., Norwood D.L., Roe C.R. Tandem mass spectrometry: a new method for acylcarnitine profiling with potential for neonatal screening for inborn errors of metabolism.//J Inherit Metab Dis. - 1990. - v. 13(3). -p.321-324.

121. Millington D.S., Norwood D.L., Kodo N., et al. Application of fast atom bombardment with tandem mass spectrometry and liquid chromatography/mass spectrometry to the analysis of acylcarnitines in human urine, blood, and tissue.//Anal Biochem. - 1989. - v. 180(2). - p.331-339.

122. Millington D.S., Roe C.R., Maltby D.A. Application of high resolution fast atom bombardment and constant B/E ratio linked scanning to the identification and analysis of acylcarnitines in metabolic disease.//Biomed Mass Spectrom. - 1984. - v.l 1(5). - p.236-241.

123. Millington D.S., Roe C.R., Maltby D.A. Characterization of new diagnostic acylcarnitines in patients with beta-ketothiolase deficiency and glutaric aciduria type I using mass spectrometry.//Biomed Environ Mass Spectrom. - 1987. -v. 14(12). -p.711-716.

124. Millington D.S., Terada N., Chace D.H., et al. The role of tandem mass spectrometry in the diagnosis of fatty acid oxidation disorders.//Prog Clin Biol Res. - 1992. - v.375. - p.339-354.

125. Mills K., Eaton S., Ledger V., et al. The synthesis of internal standards for the quantitative determination of sphingolipids by tandem mass spectrometry./ZRapid Commun Mass Spectrom. - 2005. - v.l9(12). -p.1739-1748.

126. Mills K., Morris P., Lee P., et al. Measurement of urinary CDH and CTH by tandem mass spectrometry in patients hemizygous and heterozygous for Fabry disease.//J Inherit Metab Dis. - 2005. - v.28(l). - p.35-48.

127. Moreno F.A., Macey H., Schreiber B. Carnitine levels in valproic acid-treated psychiatric patients: a cross-sectional study.//J Clin Psychiatry. -2005. - v.66(5). - p.555-558.

128. Morton H.D., Bennett M.J., Seargeant L.E., Nichter C.A., Kelley R.I. Glutaric aciduria type 1: a common cause of episodic encephalopathy and spastic paralysis in the Amish of Lancaster County, Pennsylvania.//Am J Med Genet. -1991. - v.41. -p.89-95.

129. Nagaraja D., Mamatha S.N., De T., Christopher R. Screening for inborn errors of metabolism using automated electrospray tandem mass spectrometry: study in high-risk Indian population.//Clin Biochem. - 2010. -v.43(6). -p.581-588.

130. Naughten E.R., Yap S., Mayne P.D. Newborn screening for homocystinuria: Irish and world experience.//Eur J Pediatr. - 1998. - v. 157(2). -p.84-87.

131. Oguma T., Tomatsu S., Montano A.M., Okazaki O. Analytical method for the determination of disaccharides derived from keratan, heparan, and dermatan sulfates in human serum and plasma by high-performance liquid chromatography/turbo ionspray ionization tandem mass spectrometry.//Anal Biochem. - 2007. - v.368(l). - p.79-86.

132. Okun J.G., Kolker S., et al. A method for quantitative acylcarnitine profiling in human skin fibroblasts using unlabelled palmitic acid: diagnosis of fatty acid oxidation disorders and differentiation between biochemical phenotypes of MCAD deficiency.//Biochim Biophys Acta. - 2002. - v. 1584(2-3). - p.91-98.

133. Ozalp I., Coskun T., et al. Newborn PKU screening in Turkey: at present and organization for future.//Turk J Pediatr. - 2001. - v.43(2). - p.97-101.

134. Ozand P.T., Gascon G.G. Organic acidurias: a review. Part 1.//J Child Neurol. - 1991. - v.6(3). - p.197-219.

135. Ozand P.T., Gascon G.G. Organic acidurias: a review. Part 2.//J Child Neurol. - 1991. - v.6(4). -p.288-303.

136. Pandor A., Eastham J., Beverley C., Chilcott J., Paisley S. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of neonatal screening for inborn errors of metabolism using tandem mass spectrometry: A systematic review.//Health Technol Assess. - 2004. - v.8(12). - p. 1-121.

137. Perwaiz S., Tuchweber B., Mignault D., et al. Determination of bile acids in biological fluids by liquid chromatography-electrospray tandem mass spectrometry.//! Lipid Res. - 2001. - v.42(l). - p. 114-119.

138. Peterschmitt M.J., Simmons J.R., Levy H.L. Reduction of false negative results in screening of newborns for homocystinuria.//N Engl J Med. -1999. - v.341. - p.1572-1576.

139. Piekutowska-Abramczuk D., Olsen R.K., Wierzba J., et al. A comprehensive HADHA c.1528G>C frequency study reveals high prevalence of long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency in Poland.//J Inherit Metab Dis.-2010.-Sep 3.

140. Pollitt R.J., Leonard J.V. Prospective surveillance study of medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency in the UK.//Arch Dis Child. - 1998. -v.79(2). -p.116-119.

141. Pollitt R.J., Green A., McCabe C.J., et al. Neonatal screening for inborn errors of metabolism: Cost, yield and outcome.//Health Technol Assess. -1997. - v.l(7). - p. 1-202.

142. Ponzone A., Guardamagna O., Spada M., et al. Differential diagnosis of hyperphenylalaninaemia by a combined phenylalanine-tetrahydrobiopterin loading test.//Eur J Pediatr. - 1993. - v. 152. - p.655-661.

143. Puffenberger E.G. Genetic heritage of the Old Order Mennonites of southeastern Pennsylvania.//Am J Med Genet. - 2003. - v.121(1). - p.18-31.

144. Ramsay S.L., Meikle P.J., Hopwood J.J., Clements P.R. Profiling oligosaccharidurias by electrospray tandem mass spectrometry: quantifying reducing oligosaccharides.//Anal Biochem. - 2005. - v.345(l). - p.30-46.

145. Ramsay S.L., Meikle P.J., Hopwood J.J. Determination of monosaccharides and disaccharides in mucopolysaccharidoses patients by electrospray ionisation mass spectrometry.//Mol Genet Metab. - 2003. - v.78(3). -p. 193-204.

146. Rashed M.S., Bucknall M.P., Little D., et al. Screening blood spots for inborn errors of metabolism by electrospray tandem mass spectrometry with a microplate batch process and a computer algorithm for automated flagging of abnormal profiles.//Clin Chem. - 1997. - v.43(7). - p.l 129-1141.

147. Rashed M.S., Ozand P.T., Bucknall M.P., Little D. Diagnosis of inborn errors of metabolism from blood spots by acylcarnitines and amino acids profiling using automated electrospray tandem mass spectrometry.//Pediatr Res. -1995. - v.38(3). - p.324-331.

148. Rashed M.S., Ozand P.T., Harrison M.E., Watkins P.J.F., Evans S. Electrospray tandem mass spectrometry in the analysis of organic acidemias.// Rapid Commun Mass Spectrom. - 1994. - v.8 - p. 122-133.

149. Rashed M.S., Rahbeeni Z., Ozand P.T. Application of electrospray tandem mass spectrometry to neonatal screening.//Semin Perinatol. - 1999. - v.23. — p. 183—193.

150. Rebecca Smith B., Sachan D.S., Plattsmier J., et al. Plasma Carnitine Alterations in Premature Infants Receiving Various Nutritional Regimes.//JPEN J Parenter Enteral Nutr. - 1988. - v.12(1). - p.37-42.

151. Reis A., Pinto P., Evtuguin D.V., et al. Electrospray tandem mass spectrometry of underivatised acetylated xylo-oligosaccharides.//Rapid Commun Mass Spectrom. - 2005. - v.19(23). - p.3589-3599.

152. Rinaldo P., Matern D., Bennett M.J. Fatty acid oxidation disorders.// Annu Rev Physiol. - 2002. - v.64. - p.477-502.

153. Roe C.R., Hoppel C.L., Stacey T.E., et al. Metabolic response to carnitine in methylmalonic aciduria. An effective strategy for elimination of propionyl groups.//Arch Dis Child. - 1983. - v.58. - p.916-920.

154. Roe C.R., Millington D.S., Maltby D.A., Bohan T.P., Hoppel C.L. L-Carnitine enhances excretion of propionyl coenzyme A as propionylcarnitine in propionic acidemia.//J Clin Invest. - 1984. - v.73. - p. 1785-1788.

155. Roe C.R., Millington D.S., Maltby D.A., et al. Diagnostic and therapeutic implications of medium-chain acylcarnitines in the medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency.//Pediatr Res. - 1985. - v. 19. - p.459-466.

156. Roe C.R., Millington D.S., Maltby D.A. Identification of 3-methylglutarylcarnitine. A new diagnostic metabolite of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A lyase deficiency.//.! Clin Invest. - 1986. - v.77. -p.1391-1394

157. Rootwelt H., Hoie K., Berger R., Kvittingen E.A. Fumarylacetoacetase mutations in tyrosinaemia type I.//Hum Mutat. - 1996. -v.7(3). -p.239-243.

158. Rozaklis T., Ramsay S.L., Whitfield P.D., et al. Determination of oligosaccharides in Pompe disease by electrospray ionization tandem mass spectrometry.//Clin Chem. - 2002. - v.48(l). - p. 131-139.

159. Santer R., Fingerhut R., Lassker U., et al. Tandem mass spectrometric determination of malonylcarnitine: diagnosis and neonatal screening of malonyl-CoA decarboxylase deficiency.//Clin Chem. - 2003. - v.49. - p.660-662.

160. Schulze A., Frommhold D., Hoffmann G.F., Mayatepek E. Spectrophotometric microassay for delta-aminolevulinate dehydratase in dried-blood spots as confirmation for hereditary tyrosinemia type I.//Clin Chem. - 2001. - v.47. - p. 1424-1429.

161. Schulze A., Kohlmueller D., Mayatepek E. Sensitivity of electrospray-tandem mass spectrometry using the phenylalanine/tyrosine-ratio for differential diagnosis of hyperphenylalaninemia in neonates.//Clin Chim Acta. - 1999. -v.283. -p.15-20.

162. Schulze A., Lindner M., Kohlmiiller D., et al. Expanded Newborn Screening for Inborn Errors of Metabolism by Electrospray Ionization-Tandem

Mass Spectrometry: Results, Outcome, and Implications.//Pediatrics. - 2003. -v.lll. - p.1399-1406.

163. Shigematsu Y., Hirano S., Hata I., et al. Newborn mass screening and selective screening using electrospray tandem mass spectrometry in Japan.//J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. - 2002. - v.776(l). - p.39-48.

164. Smith R.D., Loo J.A., Edmonds C.G., Barinaga C.J., Udseth H.R. New developments in biochemical mass spectrometry: electrospray ionization.// Anal Chem. - 1990. - v.62(9). - p.882-899.

165. Smith W.E., Millington D.S., Koeberl D.D., Lesser P.S. Glutaric acidemia type I, missed by newborn screening in an infant with dystonia following promethazine administration.//Pediatrics. - 2001. - v. 107. - p. 1184-1187.

166. Stadler S., Gempel K., Bieger I., et al. Detection of neonatal argininosuccinate lyase deficiency by serum tandem mass spectrometry.//! Inherit Metab Dis. - 2001. - v.24(). - p.370-378.

167. Stadler S.C., Polanetz R., Maier E.M., et al. Newborn screening for 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency: population heterogeneity of MCCA and MCCB mutations and impact on risk assessment.//Hum. Mutat. - 2006. - v.21. -p.748-759.

168. Stevens R.D., Hillman S.L., Worthy S, et al. Assay for free and total carnitine in human plasma using tandem mass spectrometry.//Clin Chem. - 2000. -v.46(5). - p.727-729.

169. St-Louis M., Leclerc B., Laine J., et al. Identification of a stop mutation in five Finnish patients suffering from hereditary tyrosinemia type I.// Hum Mol Genet. - 1994. - v.3(l). - p.69-72.

170. Sweetman L., Hoffmann G., Aramaki S. New diagnostic techniques for the detection of organic acidemias./ZEnzyme. - 1987. - v.38(l-4). - p. 124-131.

171. Tagliacozzi D., Mozzi A.F., Casetta B., et al. Quantitative analysis of bile acids in human plasma by liquid chromatography-electrospray tandem mass spectrometry: a simple and rapid one-step method.//Clin Chem Lab Med. - 2003. -v.41(12). -p.1633-1641.

172. Tanaka K., Waki H., Ido Y., et al. Protein and Polymer Analyses up to m/z 100 000 by Laser Ionization Time-of flight Mass Spectrometry.//Rapid CommunMass Spectrom. 1988. - v.2(20). - p. 151-153.

173. Testai F.D., Gorelick P.B. Inherited metabolic disorders and stroke part 2: homocystinuria, organic acidurias, and urea cycle disorders.//Arch. Neurol. -2010. - v.67. - p. 148-153.

174. Touma E.H., Rashed M.S., Vianey-Saban C., et al. A severe genotype with favourable outcome in very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency.// Arch Dis Child. - 2001. - v.84. - p.58-60.

175. Trinh M.U., Blake J., Harrison J.R., et al. Quantification of glutamine in dried blood spots and plasma by tandem mass spectrometry for the biochemical diagnosis and monitoring of ornithine transcarbamylase deficiency.//Clin Chem. -

2003. - v.49. - p.681-684.

176. Turecek F., Scott C.R., Gelb M.H. Tandem mass spectrometry in the detection of inborn errors of metabolism for newborn screening.//Methods Mol Biol. -2007. -v.359. -p.143-157.

177. Tyni T., Pourfarzam M., Turnbull D.M. Analysis of mitochondrial fatty acid oxidation intermediates by tandem mass spectrometry from intact mitochondria prepared from homogenates of cultured fibroblasts, skeletal muscle cells, and fresh muscle.//Pediatr Res. - 2002. - v.52. - p.64-70.

178. Valianpour F., Abeling N.G., Duran M., Huijmans J.G., Kulik W. Quantification of free sialic acid in urine by HPLC-electrospray tandem mass spectrometry: a tool for the diagnosis of sialic acid storage disease.//Clin Chem. -

2004. - v.50(2). - p.403-409.

179. van der Ham M., Prinsen B.H., Huijmans J.G., et al. Quantification of free and total sialic acid excretion by LC-MS/MS.//J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sei. - 2007. - v.848(2). - p.251-257.

180. Van Hove J.L., Kahler S.G., Feezor M.D., et al. Acylcarnitines in plasma and blood spots of patients with long-chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency.//! Inherit Metab Dis. - 2000. - v.23. - p.571-582.

181. Van Hove J.L., Zhang W., Kahler S.G., et al. Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency: diagnosis by acylcarnitine analysis in blood.// Am J Hum Genet. - 1993. - v.52. - p.958-966.

182. van Maldegem B.T., Duran M., Wanders R.J., et al. Clinical, biochemical, and genetic heterogeneity in short-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency.//JAMA. - 2006. - v.296(8). - p.943-952.

183. von Wendt L., Simila S. Nonketotic hyperglycinemia. In Eriksson, A. W.; Forsius, H. R.; Nevanlinna, H. R.; Workman, P. L.; Norio, R. K (eds) Population Structure and Genetic Disorders.//New York. - Academic Press. -1980. - 652-655pp.

184. Vreken P., van Lint A.E., Bootsma A.H., et al. Rapid diagnosis of organic acidemias and fatty-acid oxidation defects by quantitative electrospray tandem-MS acyl-carnitine analysis in plasma.//Adv Exp Med Biol. - 1999. -v.466. - p.327-337.

185. Vreken P., van Lint A.E., Bootsma A.H., et al. Quantitative plasma acylcarnitine analysis using electrospray tandem mass spectrometry for the diagnosis of organic acidaemias and fatty acid oxidation defects.//J Inherit Metab Dis. - 1999. - v.22(3). - p.302-306.

186. Wang D., Eadala B., Sadilek M., et al. Tandem mass spectrometric analysis of dried blood spots for screening of mucopolysaccharidosis I in newborns.//Clin Chem. - 2005. - v.51(5). - p.898-900.

187. Wang D., Wood T., Sadilek M., et al. Tandem mass spectrometry for the direct assay of enzymes in dried blood spots: application to newborn screening for mucopolysaccharidosis II.//Clin Chem. - 2007. - v.53(l). - p. 137-140.

188. Wang S.S., Fernhoff P.M., Hannon W.H., Khoury M.J. Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency human genome epidemiology review.//Genet Med. - 1999.-v. 1(7).-p.332-339.

189. Watson M.S. Current status of newborn screening: decision-making about the conditions to include in screening programs. Rewiew.//Ment Retard Dev Disabil Res Rev. - 2006. - v. 12(4). - p.230-235.

190. Whitehouse C.M., Dreyer R.N., Yamashita M., Fenn J.B. Electrospray interface for liquid chromatographs and mass spectrometers.//Anal Chem. - 1985. - v.57(3). - p.675-679.

191. Whitfield P.D., Sharp P.C., Johnson D.W., Nelson P., Meikle P.J. Characterization of urinary sulfatides in metachromatic leukodystrophy using electrospray ionization-tandem mass spectrometry.//Mol Genet Metab. - 2001. -v.73(l). - p.30-37.

192. Wilcken B., Haas M., Joy P., et al. Outcome of neonatal screening for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency in Australia: a cohort study.// Lancet. - 2007. - v.369(9555). - p.37-42.

193. Wilcken B., Wiley V., Hammond J., Carpenter K. Screening newborns for inborn errors of metabolism by tandem mass spectrometry.//N Engl J Med. - 2003. - v.348. - p.2304-2312.

194. Wilcken B., Wiley V., Sim K.G., Carpenter K. Carnitine transporter defect diagnosed by newborn screening with electrospray tandem mass spectrometry.//J Pediatr. - 2001. - v.138. - p.581-584.

195. Wiley V., Carpenter K., Wilcken B. Newborn screening with tandem mass spectrometry: 12 months' experience in NSW Australia.//Acta Paediatr. -1999. - v.88(l). -p.48-51.

196. Wilson J.M.G., Jungner G. Principles and practice of screening for disease.//World Health Organization. - Geneva. - 1968.

197. Wolf B. Worldwide survey of neonatal screening for biotinidase deficiency.//J Inherit Metab Dis. - 1991. - v. 14(6). - p.923-927.

198. Wolf B., Heard G.S., Jefferson L.G. et al. Clinical findings in four children with biotinidase deficiency detected through a statewide neonatal screening program.//New Eng J Med. - 1985. - v.313. - p. 16-19.

199. Wood J.C., Magera M.J., Rinaldo P., et al. Diagnosis of very long chain acyl-dehydrogenase deficiency from an infant's newborn screening card.// Pediatrics. -2001. - v. 108(1). -p.E 19.

200. Worgan L.C., Niles K., Tirone J.C., et al. Spectrum of mutations in mut methylmalonic acidemia and identification of a common Hispanic mutation and haplotype.//Hum Mutat. - 2006. - v.27(l). - p.31-43.

201. Yates J.R. Mass spectrometry and the age of the proteome.//J Mass Spectrom. - 1998. - v.33(l). - p. 1-19.

202. Yokota I., Coates P.M., Hale D.E., et al. Molecular survey of a prevalent mutation, (985)A-to-G transition, and identification of five infrequent mutations in the medium-chain acyl-CoA dehydrogenase gene in 55 patients with MCAD deficiency.//Am J Hum Genet. - 1991. - v.49. - p.1280-1291.

203. Yoon H.R., Lee K.R., Kim H., et al. Tandem mass spectrometric analysis for disorders in amino, organic and fatty acid metabolism: two year experience in South Korea.//Southeast Asian J Trop Med Public Health. - 2003. -v.34(l). - p. 115-120.

204. Young S.P., Stevens R.D., An Y., Chen Y.T., Millington D.S. Analysis of a glucose tetrasaccharide elevated in Pompe disease by stable isotope dilution-electrospray ionization tandem mass spectrometry.//Anal Biochem. -2003. - v.316(2). - p.175-180.

205. Yousef I.M., Perwaiz S., Lamireau T., Tuchweber B. Urinary bile acid profile in children with inborn errors of bile acid metabolism and chronic cholestasis; screening technique using electrospray tandem mass-spectrometry (ES/MS/MS).//Med Sci Monit. - 2003. - v.9(3). - p.21-31.

206. Zaia J., Li X.Q., Chan S.Y., Costello C.E. Tandem mass spectrometric strategies for determination of sulfation positions and uronic acid epimerization in chondroitin sulfate oligosaccharides.//! Am Soc Mass Spectrom. - 2003. -v.14(11). -p.1270-1281.

207. Zhang Q., Simpson J., Aboleneen H.I. A specific method for the measurement of tacrolimus in human whole blood by liquid chromatography/tandem mass spectrometry.//Ther Drug Monit. - 1997. - v. 19(4). - p.470-476.

208. Zhang Y., Kariya Y., Conrad A.H., Tasheva E.S., Conrad G.W. Analysis of keratan sulfate oligosaccharides by electrospray ionization tandem mass spectrometry.//Anal Chem. - 2005. - v.77(3). - p.902-910.

209. Zhou X., Turecek F., Scott C.R., Gelb M.H. Quantification of cellular acid sphingomyelinase and galactocerebroside beta-galactosidase activities by electrospray ionization mass spectrometry.//Clin Chem. - 2001. - v.47(5). - p.874-881.

210. Ziadeh R., Hoffman E.P., Finegold D.N., et al. Medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency in Pennsylvania: neonatal screening shows high incidence and unexpected mutation frequencies.//Pediatr Res. - 1995. - v.37(5). -p.675-678.

211. Zschocke J., Ruiter J.P., Brand J., et al. Progressive infantile neurodegeneration caused by 2-methyl-3-hydroxybutyryl-CoA dehydrogenase deficiency: a novel inborn error of branched-chain fatty acid and isoleucine metabolism.//Pediatr Res. - 2000. - v.48. -p.852-855.

212. Zschocke J., Quak E., Guldberg P., Hoffmann G.F. Mutation analysis in glutaric aciduria type I.//J Med Genet. - 2000. - v.37. - p. 177-181.

213. Zytkovicz Т.Н., Fitzgerald E.F., Marsden D., et al. Tandem mass spectrometric analysis for amino, organic, and fatty acid disorders in newborn dried blood spots: a two year summary from the New England Newborn Screening Program.//Clin Chem. - 2001. - v.47. - p.1945-1955.