Активация транскрипционных факторов STAT, индуцированная активными формами кислорода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, кандидат биологических наук Гончар, Илья Васильевич

• Гончар, Илья Васильевич
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гончар, Илья Васильевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1.Эпидермальный фактор роста и его рецептор.

2.2. Фосфорилирование рецептора ЭФР и его тирозинкиназная активность.

2.3. Пути передачи сигнала с рецептора ЭФР.

2.4. STAT-путь передачи сигнала.

2.5. Транскрипционные факторы STAT1 и STAT3.

2.6. Механизм активации STAT1 и STAT3 под действием ЭФР.

2.7. Лиганд-независимая активация рецептора.

2.8. Роль АФК в активации рецептора ЭФР и факторов STAT.

2.8.1. Системы генерации АФК и поддержания внутриклеточного окислительно-восстановительного баланса.

2.8.2. Роль внутриклеточных АФК в процессе активации рецептора ЭФР и факторов STAT.

2.8.3. Активация рецептора ЭФР и факторов STAT под действием экзогенных АФК.

2.9. Активация нерецепторных тирозинкиназ под действием АФК.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3.1. Клеточные линии.

3.2. Обработка клеток ингибиторами

3.3. Стимуляция клеток и приготовление тотальных клеточных лизатов.

3.4. Иммунопреципитация.

3.5. Электрофорез и иммуноблоттинг.

3.6. Антитела.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ.

4.1. Динамика НгОг-зависимого фосфорилирования рецептора ЭФР и факторов STAT1 и STAT3.

4.2. Участие рецепторной тирозинкиназы в процессе НгОг-индуцированной активации рецептора ЭФР и факторов STAT1 и STAT3.

4.3. Участие тирозинкиназ семейства Src в процессе активации рецептора ЭФР и факторов STAT1 и STAT3.

4.4. Изучение роли тирозинкиназы JAK2 в активации рецептора ЭФР и факторов STAT1 и STAT3.

4.5. Изучение влияния окислительно-восстановительного статуса клетки на уровень активации рецептора ЭФР и факторов STAT.

4.6. Роль внутриклеточно генерируемых АФК в активации рецептора ЭФР и факторов STAT.

5. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Активация транскрипционных факторов STAT, индуцированная активными формами кислорода»

Эпидермальный фактор роста (ЭФР) относится к семейству полипептидных ростовых факторов. В зависимости от типа клеток действие ЭФР может приводить к пролиферации, остановке клеточного цикла, дифференцировке или апоптозу. Рецептором ЭФР является крупный (170 кД) трансмембранный белок, который обладает тирозинкиназной (ТК) активностью и имеет пять сайтов автофосфорилирования на своем цитоплазматическом С-конце. Процесс ЭФР-опосредованной активации рецептора хорошо изучен. Связывание ЭФР с рецептором приводит к димеризации последнего, стимуляции его ТК активности и быстрому автофосфорилированию С-концевых тирозиновых сайтов, с которыми затем связываются различные белки, содержащие SH2 домены. Физиологический эффект ЭФР определяется именно набором белков, связавшихся с рецептором в процессе его активации, к числу которых относятся тирозинкиназы семейств JAK и Src, белки семейства STAT, адапторные белки (Grb2, She), фосфатидилинозитол-3 киназа (Pl-З-К), белок СЫ, а также тирозинфосфатазы.

Однако активация рецептора ЭФР может происходить не только за счет взаимодействия со своим специфическим лигандом, но и в ответ на действие лигандов, активирующих другие клеточные рецепторы. ЭФР-независимую активацию рецептора ЭФР называют трансактивацией. Было показано, что трансактивация рецептора ЭФР необходима как для митогенного эффекта лизофосфатидиловой кислоты (LPA) и ангиотензина II (Ang II) (Cunnick et al., 1998; Ushio-Fukai et al., 2001), так и для TNF-a-зависимого понижения чувствительности клеток к действию инсулина (Hami et al., 2002). Действие стрессовых факторов окружающей среды (УФ-излучение, окислители, алкилирующие агенты и т. д.) также приводит к трансактивации рецептора ЭФР (Huang et al., 1996; Knebel et al., 1996), происходящей за счет повышения уровня внутриклеточных активных форм кислорода (АФК). АФК, в частности перекись водорода (Н202) и супероксид анион (CV), являются продуктами одноэлектронного восстановления молекулярного кислорода. Они интенсивно генерируются в тканях организма при различных патологических состояниях, таких как ишемия, атеросклероз, сепсис, воспаление. Образование АФК сверх способности систем клетки справиться с ними или истощение пула антиоксиданта приводит к окислительному стрессу. В течение многих лет биологическую роль АФК видели в их токсическом влиянии на клетки, связанном с изменениями функциональной активности белков и повреждениями ДНК, которые способствуют возникновению различных болезней и дегенеративным процессам (старение, канцерогенез, иммунодефицит). Однако последние исследования показали, что АФК выполняют во внутриклеточных сигнальных процессах также и регуляторную функцию (см. обзор: Gamaley, Klyubin, 1999). Стимуляция профессионально-нефагоцитирующих клеток разнообразными лигандами, включая цитокины и факторы роста, приводит к временному и быстро проходящему возрастанию уровня внутриклеточных АФК, которые играют важную роль в регуляции фосфорилирования белков по тирозину (Sundaresan et al., 1995; Bae et al., 1997). Крайне мало известно об изменении под действием АФК активности рецептора ЭФР, хотя по современным представлениям ему отводится центральная роль в ЭФР-зависимой , а также в лиганд-независимой передаче сигнала. Так показано, что экзогенные АФК вызывают фосфорилирование остатков тирозина на рецепторе ЭФР (Gamou, Shimizu, 1995; Goldkorn et al., 1998) с последующим связыванием фосфолипазы Су1, адапторного белка She и комплекса Grb2-SOS (Rao et al., 1996). Это позволяет предполагать, что при трансактивации функциональная активность рецептора ЭФР такая же, как и при стимуляции ЭФР. Несмотря на возрастающий интерес к этой проблеме и многочисленные публикации, пока неизвестны конкретные белки-мишени действия НгОгна поверхности и внутри клетки; в частности, нет ответа на вопрос является ли сам рецептор ЭФР редокс-чувствительной молекулой.

К числу белков, участвующих в передаче сигнала от рецептора ЭФР и чувствительных к действию экзогенных АФК, относятся и транскрипционные факторы семейства STAT, активация которых описана в фибробластах, лимфоцитах, эндотелиальных и тироидных клетках (Simon et al., 1998; Carballo et al., 1999; Kim et al., 2001; Madamanchi et al., 2001). Сведения об активации STAT-белков под действием Н2О2 в эпителиальных клетках немногочисленны и поверхностны (Simon et al., 1998). Механизм лиганд-независимой активации факторов STAT практически не исследован, в то время как процесс их активации при действии ЭФР достаточно полно охарактеризован. ЭФР-индуцированное фосфорилирование STAT по тирозину осуществляется на активированном рецепторе ЭФР за счет собственной тирозинкиназы рецептора при участии тирозинкиназ семейств JAK и Src. Киназа c-Src и рецептор ЭФР при взаимодействии активируют друг друга (Sato et al., 1995; Biscardi et al., 1999). Важно подчеркнуть, что киназы семейств Src и JAK активируются при действии на клетки Н2О2 (Brumell et al., 1996; Simon et al., 1998). Известно, что киназа JAK2 может вовлекаться в активацию факторов STAT при действии АФК (Бурова и др., 2001; Madamanchi et al., 2001), а киназа c-Src опосредует АФК-зависимую трансактивацию рецептора ЭФР (Abe et al., 1997; Chen et al., 2001; Ushio-Fukai et al., 2001). Исследования на опухолевых клетках выявили зависимость конститутивной активации STAT3 от активности киназ Src и JAK2 (Garcia et al., 2001). Эти факты позволяют рассматривать киназы семейства Src и киназу JAK2 в качестве основных кандидатов на роль посредников в активации рецептора ЭФР и факторов STAT под действием Н2О2.

Важным фактором в модуляции активности тирозинкиназных каскадов является внутриклеточный окислительно-восстановительный статус. Известно, что генерируемые клеткой АФК окисляют SH-группы цистеина, необходимые для функционирования компонентов восстановительного буфера клетки (глутатиона и тиоредоксина) и для ферментативной активности тирозинфосфатаз. Это ведет к инактивации тирозинфосфатаз, отмене осуществляемого ими негативного контроля активности ряда сигнальных белков и активации тирозинкиназ, в том числе и рецептора ЭФР (Lee et al., 1998). С другой стороны, обратимая активация фосфатаз зависит от уровня внутриклеточных антиоксидантов и блокирования в клетке систем генерации АФК. Существует несколько работ, в которых исследовано влияние антиоксиданта N-ацетилцистеина, предшественника глутатиона в его ферментативном синтезе, на лиганд-зависимую активацию рецептора ЭФР (Kamata et al., 2000; Ushio-Fukai et al., 2001). Зависимость активации сигнальных путей с участием факторов STAT от восстановительных свойств цитоплазмы была изучена в клетках разных типов (Simon et al., 1998; Schieffer et al., 2000; Kim et al., 2001; Madamanchi et al., 2001a). Однако в эпителиальных клетках влияние окислительно-восстановительного баланса на ЭФР-индуцируемую активацию STAT-белков до сих пор не исследовано.

В связи со всем сказанным выше, в настоящей работе представлялось актуальным изучить механизмы, регулирующие проведение клеточного сигнала в условиях окислительного стресса на примере рецептора ЭФР и транскрипционных факторов STAT1 и STAT3.

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Гончар, Илья Васильевич

выводы

1. Для активации рецептора ЭФР под действием экзогенной Н2О2 необходимо присутствие активной тирозинкиназы рецептора. Тирозинкиназа JAK2 не участвует в этом процессе. Кроме того, в клетках А431 при окислительном стрессе регуляция активности рецептора ЭФР осуществляется не тирозинкиназой c-Src, а другими киназами Src-семейства - c-Fyn и с-Yes. Активация рецептора ЭФР в фибробластах HER14 не зависит от киназ Src-семейства.

2. Впервые продемонстрирована необходимость активной тирозинкиназы рецептора ЭФР для Н202-индуцированной активации транскрипционных факторов STAT1 и STAT3.

3. Помимо тирозинкиназы рецептора ЭФР, в активацию STAT1 и STAT3 при действии на клетки А431 экзогенной Н2Ог вовлечены тирозинкиназы семейства Src. Для активации STAT3 необходимы киназы c-Src и JAK2. Эти данные позволяют предположить разные механизмы активации STAT1 и STAT3 при окислительном стрессе в одних и тех же клетках.

4. Транскрипционный фактор STAT3 способен ассоциироваться с рецептором ЭФР в стимулированных Н202 клетках А431.

5. В отсутствие функционально-активного рецептора ЭФР в клетках К721 и CD126 активация STAT1 и STAT3 под действием Н2О2 осуществляется киназой JAK2.

6. Антиоксидант N-ацетилцистеин и ингибитор генерации внутриклеточных АФК дифенилениодоний, уменьшая концентрацию АФК внутри клетки по разным механизмам, предотвращают ЭФР-индуцированную активацию рецептора ЭФР и факторов STAT. Этот факт свидетельствует об участии внутриклеточных АФК в активации сигнального каскада, включающего транскрипционные факторы STAT.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гончар, Илья Васильевич, 2003 год

1. Бурова Е.Б., Василенко К.П., Тесленко Л.В., Никольский Н.Н. 1996. Активация транскрипционного фактора р91 интернализованным рецептором эпидермального фактора роста в клетках А-431. Докл. РАН. 346: 833-835.

2. Бурова Е.Б., Грудинкин П.С., Бардин А.А., Гамалей И.А., Никольский Н.Н. 2001. Н202-индуцируемая активация транскрипционных факторов STAT1 и STAT3: роль рецептора EGF и тирозинкиназы JAK2. Цитология. 43: 1153-1161.

3. Василенко К.П., Бурова Е.Б., Чупрета С.В., Никольский Н.Н. 1997. Динамика ЭФР-зависимого ядерно-цитоплазматическогоперераспределения транскипционного фактора Statl в клетках А-431. Цитология. 39: 152-160.

4. Василенко К.П., Бурова Е.Б., Цупкина Н.В., Никольский Н.Н. 1998. Интактная сеть микротрубочек необходима для ЭФР-индуцированного транспорта транскрипционного фактора STAT1 в ядро клеток А-431. Цитология. 40: 1063-1069.

5. Василенко К.П., Бутылин П.А., Арнаутов A.M., Никольский Н.Н. 2001. Роль тирозинкиназы Src в активации транскрипционного фактора STAT1. Цитология. 43: 1031-1037.

6. Гамалей И. А., Кпюбин И. В., Арнаутова И. П., Кирпичникова К. М. 1999. Пострецепторное образование активных форм кислорода в клетках, не вляющихся профессиональными фагоцитами. Цитология. 41: 394-399.

7. Гамалей И.А., Аксенов Н.Д., Ефремова Т.Н., Кирпичникова К.М. 2003. Влияние агентов, изменяющих внутиклеточный уровень активных форм кислорода, на характер распределения клеток линий ЗТЗ и 3T3SV40 по фазам клеточного цикла. Цитология. 45: 26-33.

8. Евдонин А.Л., Творогов Д.Б., Цупкина Н.В., Никольский Н.Н., Медведева Н.Д. 1998а. Участие фосфоинозитид-специфическойфосфолипазы Су1 и белка STAT1 в образовании латентных комплексов сигнальных белков. Цитология. 40: 658-661.

9. Евдонин А.Л., Соколова И.П., Медведева Н.Д. 1998b. Транскрипционный фактор STAT1 связан с элементами цитоскелета в клетках А-431. Цитология. 40: 1070-1073.

10. Корнилова Е.С., Соркин А.Д., Никольский Н.Н. 1987. Динамика компартментализации эпидермального фактора роста в клетках А431. Цитология. 29: 904-910.

11. Поспелова Т.В., Евдонин А.П., Медведева Н.Д., Поспелов В.А. 1998. Транскрипционные факторы Statl и Stat3 локализованы в разных компартментах эмбриональных фибробластов крысы,трансформированных онкогенами E1A+Ha-Ras. Цитология. 40: 10741079.

12. Творогов Д. Б., Боярчук Е. Ю., Никольский Н. Н. 2001. Активация рецептора эпидермального фактора роста необходима для выживания клеток HER 14. Цитология. 43: 401.

13. Abe J., Takahashi М., Ishida М., Lee J. D., Berk В. C. 1997. c-Src is required for oxidative stress-mediated activation of big mitogen-activated protein kinase 1. J. Biol. Chem. 272: 20389-20394.

14. Abe Y., Odaka M., Inagaki F., Lax I., Schlessinger J., Kohda D. 1998. Disulfide bond structure of human epidermal growth factor receptor. J. Biol. Chem. 273: 11150-11157.

15. Abe J., Berk B.C. 1999. Fyn and JAK2 mediate Ras activation by reactive oxygen species. J. Biol. Chem. 274: 21003-21010.

16. Alimandi M., Romano A., Curia M.C., Muraro R., Fedi P., Aaronson S.A., Di Fiore P.P., Kraus M.H. 1995. Cooperative signaling of ЕгЬВЗ and ErbB2 inneoplastic transformation and human mammary carcinomas. Oncogene. 10: 1813-1821.

17. Aragane Y., Kulms D., Luger T.A., Schwarz T. 1997. Down-regulation of interferon gamma-activated STAT1 by UV light. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94: 11490-11495.

18. Asao H., Fu X.Y. 2000. Interferon-gamma has dual potentials in inhibiting or promoting cell proliferation. J Biol Chem. 275: 867-874.

19. Babior B.M., Kipnes R.S., and Curnutte J.T. 1973. Biological defense mechanisms. The production by leukocytes of superoxide, apotential bactericidal agent. J Clin Invest. 52: 741-744.

20. Babior BM. 1999. NADPH oxidase: an update. Blood. 93: 1464-1476.

21. Bae Y. S., Kang S. W., Seo M. S., Baines I. C., Tekle E., Chock P. В., Rhee S. G. 1997. Epidermal growth factor (EGF)-induced generation of hydrogen peroxide. Role in EGF receptor-mediated tyrosine phosphorylation. J. Biol. Chem. 272: 217-221.

22. Barrett E.G., Johnston C., Oberdorster G., and Finkelstein J.N. 1999. Silica-induced chemokine expression in alveolar type II cells is mediated by TNF-a-induced oxidant stress. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 276: L979-L988.

23. Basu M., Biswas R., Das M. 1984. 42000 molecular weight EGF receptor has protein kinase activity. Nature. 311: 477-480.

24. Batzer A.G., Blaikie P., Nelson K., Schlessinger J., Margolis B. 1995. The phosphotyrosine interaction domain of She binds an LXNPXY motif on the epidermal growth factor receptor. Mol. Cell Biol. 15: 4403-4409.

25. Bienvenu F., Gascan H., Coqueret O. 2001. Cyclin D1 represses STAT3 activation through a Cdk4-independent mechanism. J Biol Chem. 276: 1684016847.

26. Bild A.H., Turkson J., Jove R. 2002. Cytoplasmic transport of Stat3 by receptor-mediated endocytosis. EMBO J. 21: 3255-3263.

27. Biscardi J.S., Maa M.-C., Tice D.A., Сох M.E., Leu T.-H., Parsons S.J. 1999. c-Src-mediate phosphorylation of the epidermal growth factor receptor on Tyr845 and Tyr1001 is associated with modulation of receptor function. J. Biol. Chem. 274: 8335-8343.

28. Bonizzi G, Piette J, Schoonbroodt S, Greimers R, Havard L, Merville MP, and Bours V. 1999. Reactive oxygen intermediatedependent NF-kappaBactivation by interleukin-1beta requires 5-lipoxygenase or NADPH oxidase activity. Mol Cell Biol. 19: 1950-1960.

29. Boonstra J., Rijken P., Humbel В., Cremers F., Verkleij A., van Bergen en Henegouwen P. 1995. The epidermal growth. Cell. Biol. Int. 19: 413-430.

30. Bowman Т., Garcia R., Turkson J., Jove R. 2000. STATs in oncogenesis. Oncogene. 19: 2474-2488.

31. Bradford M. M. 1976. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding.

32. Anal. Biochem. 72: 248-254.

33. Bromberg J.F., Horvath C.M., Besser D., Lathem W.W., Darneli J.E. Jr. 1998. Stat3 activation is required for cellular transformation by v-src. Mol. Cell Biol. 18: 2553-2558.

34. Bromberg J.F., Wrzeszczynska M.H., Devgan G., Zhao Y., Pestell R.G., Albanese C., Darnell J.E. Jr. 1999. Stat3 as an oncogene. Cell. 98: 295-303.

35. Brumell J. H., Burkhardt A. L., Bolen J. В., Grinstein S. 1996.

36. Endogenous reactive oxygen intermediates activate tyrosine kinases in human neutrophils. J. Biol. Chem. 271: 1455-1461.

37. Campbell G.S., Yu C.L., Jove R., Su-Carter C. 1997. Constitutive activation of JAK-1 in Src-transformed cells. J. Biol. Chem. 271: 1322113227.

38. Cantin A.M., Larivee P., Begin R.O. 1990. Extracellular glutathione suppresses human lung fibroblast proliferation. Am J Respir Cell Mol Biol. 3: 79-85.

39. Cao X., Tay A., Guy G.R., Tan Y.H. 1996. Activation and association of STAT3 with Src in v-Src-transformed cell line. Mol. Cell. Biol. 16: 1595-1603.

40. Capdevila J., Parkhill L., Chacos N., Okita R., Masters B.S., Estabrook R.W. 1981. The oxidative metabolism of arachidonic acid by purified cytochromes P-450. Biochem Biophys Res Commun. 101: 1357-1363.

41. Carpenter G., King L., Cohen S. 1978. Epidermal growth factor stimulates phosphorylation in membrane preparations in vitro. Nature. 276: 409-410.

42. Carpenter G. 1992. Receptor tyrosine kinase substrates: src homology domains and signal transduction. FASEB J. 6: 3283-3289.

43. Carpenter G. 1999. Employment of the epidermal growth factor receptor in growth factor-independent signaling pathways. J Cell Biol. 146: 697-702.

44. Caselli A., Marzocchini R., Camici G., Manao G., Moneti G., Pieraccini G., Ramponi G. 1998. The inactivation mechanism of low molecular weight phosphotyrosine-protein phosphatase by H2O2. J. Biol. Chem. 273: 3255432560.

45. Ceresa B.P., Pessin J.E. 1996. Insulin stimulates the serine phosphorylation of the signal transducer and activator of transcription (STAT3) isoform. J. Biol. Chem. 271: 12121-12124.

46. Chatterjee-Kishore M., Wright K.L., Ting J.P., Stark G.R. 2000. How Statl mediates constitutive gene expression: a complex of unphosphorylated Statl and IRF1 supports transcription of the LMP2 gene. EMBO J. 19: 41114122.

47. Chen K., Vita J. A., Berk В. C., Keaney J. F. Jr. 2001. c-Jun N-terminal kinase activation by hydrogen peroxide in endothelial cells involves Src-dependent epidermal growth factor receptor transactivation. J. Biol. Chem. 276: 16045-16050.

48. Chen W.S., Lazar C.S., Poenie M., Tsien R.Y., Cill G.N., Rosenfeld M.G. 1987. Requirement for intrinsic protein tyrosine kinase in the immediate and late action of the EGF-receptor. Nature. 328: 820-823.

49. Chin Y.E., Kitagawa M., Su W.-C. S., You Z.-H., Iwamoto Y., Fu X.-Y. 1996. Cell growth arrest and induction of cyclin-dependent kinase inhibitor p21wafi/cipi mediateci by STAT. Science. 272: 719-722.

50. Chin Y. E, Kitagawa M., Kuida K., Flavell R. A., Fu X.-Y. 1997. Activation of the STAT signaling pathway can cause expression of caspase 1 and apoptosis. Mol. Cell. Biol. 17: 5328-5337.

51. Chung J., Uchida E., Grammer T.C., Blenis J. 1997. STAT3 serine phosphorylation by ERK-dependent and -independent pathways negatively modulates its tyrosine phosphorylation. Mol. Cell. Biol. 17: 6508-6516.

52. Coffer P. J., Kruijer W. 1995. EGF receptor deletions define a region specifically mediating STAT transcription factor activation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 210: 74-81.

53. Coffer P.J., van Puijenbroek A, Burgering B.M., Klop-de Jonge M., Koenderman L., Bos J.L., Kruijer W. 1997. Insulin activates Stat3 independently of p21ras-ERK and PI-3K signal transduction. Oncogene. 15: 2529-2539.

54. Cohen S. 1962. Isolation of a mouse submaxillary gland protein acceleration incisor eruption and eyelid opening in the newborn animal. J. Biol. Chem. 237: 1555-1562.

55. Chaturvedi P., Reddy M.V., Reddy E.P. 1998. Src kinases and not JAKs activate STATs during IL-3 induced myeloid cell proliferation. Oncogene. 16: 1749-1758.

56. Darnell J.E. 1997. STATs and gene regulation. Science. 277: 16301635.

57. Darnell J.E. 1997b. Phosphotyrosine signaling and the single cell: metazoan boundary. Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 94: 11767-11769.

58. David M., Wond L., Flavell R., Thompson S. A., Wells A., Larner A. C., Johnson G. R. 1996. STAT activation by epidermal growyh factor (EGF) and amphiregulin. J. Biol. Chem. 271: 9185-9188.

59. Davis R.J. 1988. Independent mechanism account for the regulation by PKC of the EGFR affinity and tyrosine kinase activity. J. Biol. Chem. 263: 9462-9469.

60. Denu J. M., Tanner K. G. 1998. Specific and reversible inactivation of protein tyrosine phosphatases by hydrogen peroxide: evidence for a sulfenic acid intermediate and implications for redox regulation. Biochemistry. 37: 5633-5642.

61. Downward J., Parker P., Waterfield M.D. 1984. Autophosphorylation sites on the epidermal growth factor receptor. Nature. 311: 483-485.

62. Durbin J.E., Hackenmiller R., Celeste Simon M., Levy D.E. 1996. Target disruption of the mouse Statl gene results in compromised innate immunity to viral disease. Cell. 84: 443-450.

63. Eilers A., Decker T. 1995. Activity of Stat family transcription factors is developmentally controlled in cells of the macrophage lineage. Immunobiology. 193: 328-333.

64. Frank G. D., Eguchi S., Inagami Т., Motley E. D. 2001. N-acetylcysteine inhibits angiotensin ll-mediated activation of extracellular signal-regulated kinase and epidermal growth factor receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 280: 1116-1119.

65. Freeman B.A., Crapo J.D. 1982.Biology of disease: free radicals and tissue injury. Lab Invest. 47: 412-426

66. Fruman D.A., Meyers R.E., Cantley L.C. 1998. Phosphoinositide kinases. Annu. Rev. Biochem. 67: 481-507.

67. FuX.Y., Schindler C., Improta Т., Aebersold R., Darnell J.E. 1992. The proteins of ISGF-3, the interferon alpha-induced transcriptional activator, define a gene involved in signal transduction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89: 7840-7843.

68. Fu X.Y., Zhang J.J. 1993. Transcription factor p91 interact with the epidermal factor receptor and mediates activation of the c-fos gene promoter. Cell. 74: 1135-1145.

69. Gadella, T.J., Jovin, T.M. 1995. Oligomerization of epidermal growth factor receptors on A431 cells studied by time-resolved fluorescence imaging microscopy. A stereochemical model for tyrosine kinase receptor activation. J. Cell Biol. 129: 1543-1558.

70. Gamaley I. A., Klyubin I. V. 1999. Roles of reactive oxygen species: signaling and regulation of cellular functions. Int. Rev. Cytol. 188: 203-255.

71. Gamou S., Shimizu N. 1995. Hydrogen peroxide preferentially enhances the tyrosine phosphorylation of epidermal growth factor receptor. FEBS Lett. 367: 161-164.

72. Garcia-Guzman M., Larsen E., Vuori K. 2000. The proto-oncogene c-Cbl is a positive regulator of Met-induced MAP kinase activation: a role for the adaptor protein Crk. Oncogene. 19: 4058-4065.

73. Goldkorn Т., Balaban N., Matsukuma K., Chea V., Gould R., Last J., Chan C., Chavez C. 1998. EGF-receptor phosphorylation and signaling are targeted by H202 redox stress. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 19: 786-798.

74. Goldshmit Y., Erlich S., Pinkas-Kramarski R. 2001. Neuregulin rescues PC12-ErbB4 cells from cell death induced by H202. Regulation of reactive oxygen species levels by phosphatidylinositol 3-kinase. J Biol Chem. 276: 46379-46385.

75. Gorlach A., Brandes R.P., Nguyen K., Amidi M., Dehghani F., Busse R. 2000. A gp91phox containing NADPH oxidase selectively expressed in endothelial cells is a major source of oxygen radical generation in the arterial wall. Circ Res. 87: 26-32.

76. Goh K.C., Haque S.J., Williams B.R. 1999. p38 MAP kinase is required for STAT1 serine phosphorylation and transcriptional activation induced by interferons. EMBO J. 18: 5601-5608.

77. Griendling К. K., Minieri C. A., Ollerenshaw J. D., Alexander R. W. 1994. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells. Circulation. 74: 1141-1148.

78. Grishin A. 2000. Involvement of She and Cbl-PI-3-kinase in Lyn-dependent proliferative signaling pathways for G-CSF. Oncogene. 19: 40584065.

79. Guglielmo G.M., Baass P.C., Ou W.J., PosnerB.I., Bergeron J.J. 1994. Compartmentalization of SHC, GRB2 and mSOS, and hyperphosphorylation of Raf-1 by EGF but not insulin in liver parenchyma. EMBO J. 13: 4269-4277.

80. Guyton K. Z., Liu Y., Gorospe M., Xu Q., Holbrook N. J. 1996. Activation of mitogen-activated protein kinase by Н2Ог. J. Biol. Chem. 271: 4138-4142.

81. Halliwell В., Gutteridge J.M., and Cross C.E. 1992. Free radicals, antioxidants, and human disease: where are we now? J Lab Clin Med. 119: 598-620.

82. Haque S. J., Flati V., Deb A., Williams B. R. G. 1995. Roles of Protein-tyrosine Phosphatases in Statla-mediated Cell Signaling. J. Biol. Chem. 270: 25709-25714.

83. Hardwick J.S., Sefton B.M. 1995. Activation of the Lck tyrosine protein kinase by hydrogen peroxide requires the phosphorylation of Tyr-394. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92: 4527-31.

84. Haspel R.L., Darnell J.E. Jr. 1999. A nuclear protein tyrosine phosphatase is required for the inactivation of Statl. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96: 10188-10193.

85. Heffetz D., Bushkin I., Dror R., Zick Y. 1990. The insulinomimetic agents H2O2 and vanadate stimulate protein tyrosine phosphorylation in intact cells. J. Biol. Chem. 265: 2896-2902.

86. Hirota K, Murata M., Itoh Т., Yodoi J., Fukuda K. 2001. Redox-sensitive transactivation of epidermal growth factor receptor by tumor necrosis factor confers the NF-kappa В activation. J. Biol Chem. 276: 25953-25958.

87. Horvai A.E., Xu L., Korzus E., Brard G., Kalafus D., Mullen T.M. Rose D.W., Rosenfeld M.G., Glass C.K. 1997. Nuclear integration of JAK/STAT and Ras/AP-1 signaling by СВР and p300. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94: 1074-1079.

88. Huang R. P., Wu J. X., Fan Y., Adamson E. D. 1996. UV activates growth factor receptors via reactive oxygen intermediates J. Cell Biol. 133: 211-220.

89. Huyer G., Liu S., Kellyi J., Moffat J., Payette P., Kennedy В., Tsaprailis G., Gresser M. J., Ramachandran Ch. 1997. Mechanism of inhibition of protein-tyrosine phosphatases by vanadate and pervanadate. J. Biol. Chem. 272: 843-851.

90. Jain N., Zhang Т., Fong S.L., Lim C.P., Cao X. 1998. Repression of Stat3 activity by activation of mitogen-activated protein kinase (МАРК). Oncogene. 17: 3157-3167.

91. Jain N., Zhang Т., Kee W.H., Li W., Cao X. 1999. Protein kinase С delta associates with and phosphorylates Stat3 in an interleukin-6-dependent manner. J. Biol. Chem. 274: 24392-24400.

92. Janssen Y.M.W., Houten B.V., Borm P.J.A., Mossman B.T. 1993. Biology of disease: cell and tissue responses to oxidative damage. Lab. Invest. 69:261-273.

93. Jones D.P., Maellaro E., Jiang S., Slater A. F., Orrenius S. 1995. Effects of N-acetyl-L-cysteine on T-cell apoptosis are not mediated by increased cellular glutathione. Immunol. Lett. 45:205-209.

94. Joneson Т., Bar-Sagi D. 1998. A Rac1 effector site controlling mitogenesis through superoxide production. J Biol Chem. 273: 1799117994.

95. Kamata H., Shibukawa Y., Oka S.-l., Hirata H. 2000. Epidermal growth factor receptor is modulated by redox through multiple mechanisms. Effects of reductants and H202. Eur. J. Biochem. 267: 1933-1944.

96. Kami R., Jove R,, Levitzki A. 1999. Inhibition of pp60c-Src reduces Bcl-XL expression and reverses the transformed phenotype of cells overexpressing EGF and HER-2 receptors. Oncogene. 18: 4654-4662.

97. Kashles O., Szapary D., Bellot F., Ullrich A., Schlessinger J., Schmidt A. 1988. Ligand-induced stimulation of EGF-receptor mutants with altered transmembrane region. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 85: 9567-9571.

98. Kiuchi N., Nakajima K., Ichiba M., Fukada Т., Narimatsu M., Mizuno K., Hibi M., Hirano T. 1999. STAT3 is required for the gp130-mediated full activation of the c-mycgene. J. Exp. Med. 189: 63-73.

99. Klemm J.D., Schreiber S.L., Crabtree G.R. 1998. Dimerization as a regulatory mechanism in signal transduction. Annu. Rev. Immunol. 16: 569592.

100. Knebel A., Rahmsdorf H.J., Ullrich A., Herrlich P. 1996. Dephosphorylation of receptor tyrosine kinases as target of regulation by radiation, oxidants or alkylating agents. EMBO J. 15: 5314-5325.

101. Kornilova E.S., Taverna D., Hoeck W., Hynes N.E. 1992. Surface expression of erbB-2 protein is post-transcriptionally regulated in mammary epithelial cells by epidermal growth factor and by the culture density. Oncogene. 7: 511-519.

102. Kumar A., Commane M., Fiickinger T.W., Horwath C.M., Stark G. R. 1997. Defective TNFa- induced apoptosis in STAT1-null cells due to low constitutive levels of caspases. Science. 278: 1630-1632.

103. Madamanchi N. R., Li S. , Patterson C. , Runge M. S. 2001. Reactive oxygen species regulate heat-shock protein 70 via the JAK/STAT pathway. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 21: 321-326.

104. Mallozzi C., Di Stasi M.A., Minetti M. 2001. Peroxynitrite-dependent activation of Src tyrosine kinases lyn and hck in erythrocytes is under mechanistically different pathways of redox control. Free Radic. Biol. Med. 30: 1108-1117.

105. Margolis В., Rhee S.G., FelderS., Mervic M., Lyall R., Levitzki A., Ullrich A., Zilberstein A., Schlessinger J. 1989. EGF induces tyrosine phosphorylation of phospholipase C-ll: a potential mechanism for EGF receptor signaling. Cell. 57: 1101-1107.

106. Mastick C.C., Saltiel A.R. 1997. Insulin-stimulated tyrosine phosphorylation of caveolin is specific for the differentiated adipocyte phenotype in 3T3-L1 cells. J. Biol. Chem. 272: 20706-20714.

107. Matsuda Т., Nakamura Т., Nakao K., Arai Т., Katsuki M., Heike Т., Yokota T. 1999. STAT3 activation is sufficient to maintain an undifferentiated state of mouse embryonic stem cells. EMBO J. 18: 4261-4269.

108. Mayo K.H. 1995. Epidermal growth factor from the mouse. Biochemistry. 24: 3783-3794.

109. McCormick. 1993. How receptors turn Ras on. Nature. 363: 15-16.

110. Meier В., Radeke H. H., Selle S., Younes M., Sies H., Resch K., Habermehl G.G. 1989. Human fibroblasts release reactive oxygen species in response to interleukin-1 or tumor necrosis factor a. Biochem. J. 263: 539545.

111. Meier В., Cross A.R., Hancock J.Т., Каир F.J., Jones O.T. 1991. Identification of a superoxide generating NADPH oxidase system in human fibroblasts. Biochem. J. 275: 241-245.

112. Meng T.C., Fukada Т., Tonks N.K. 2002. Reversible oxidation and inactivation of protein tyrosine phosphatases in vivo. Mol. Cell. 9: 387-399.

113. Morrison P., Saltiel A.R., Rosner R. 1996. Role of mitogen-aktivated protein kinase kinase in regulation of epidermal growth factor receptor by protein kinase C. J Biol Chem. 271: 12891-12896

114. Murphy H.S., Shayman J.A., Till G.O., Mahrougui M., Owens C.B., Ryan U.S., and Ward P.A. 1992. Superoxide responses of endothelial cells to C5a and TNF-a: divergent signal transduction pathways. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 263: L51-L59.

115. Nakajima K., Yamanaka Y., Nakae K., Kojima H., Ichiba M., Kiuchi N., Kitaoka Т., Fukada Г., Hibi M., Hirano T. 1996. A central role for Stat3 in IL-6-induced regulation of growth and differentiation in M1 leukemia cells. EMBO J. 15: 3651-3658.

116. Nakamura K., Hori Т., Sato N., Sugie K., Kawakami Т., Yodoi J. 1993. Redox regulation of a Src family tyrosin tyrosine kinase p56lck in T cells. Oncogene. 8: 3133-3139.

117. Ndubuisi M.I., Guo G.G., Fried V.A., Etlinger J.D., Sehgal P.B. 1999. Cellular physiology of STAT3: Where's the cytoplasmic monomer? J. Biol. Chem. 274: 25499-25509.

118. Nelson K.L., Rogers J.A., Bowman T.L., Jove R., Smithgall Т.Е. 1998. Activation of STAT3 by the c-Fes protein-tyrosine kinase. J. Biol. Chem. 273: 7072-7077.

119. Nesterov A., Lysan S., Vdovina I., Nikolsky N., Fujita D.J. 1994. Phosphorylation of the epidermal growth factor receptor during internalization in A-431 cells. Arch. Biochem. Biophys. 313: 351-359.

120. Nguyen H., Ramana C.V., Bayes J., Stark G.R. 2001. Roles of phosphatidylinositol 3-kinase in interferon-gamma-dependent phosphorylation of STAT1 on serine 727 and activation of gene expression. J Biol Chem. 276: 33361-33368.

121. Nikitovic D, Holmgren A, Spyrou G. 1998. Inhibition of AP-1 DNA binding by nitric oxide involving conserved cysteine residues in Jun and Fos. Biochem. Biophys. Res. Commun. 242: 109-112.

122. Niwa H., Burdon Т., Chambers /., Smith A. 1998. Self-renewal of pluripotent embryonic stem cells is mediated via activation of STAT3. Genes Dev. 12: 2048-2060.

123. Okutani Y., Kitanaka A., Tanaka Т., Kamano H., Ohnishi H., Kubota Y., Ishida Т., Takahara J. 2001. Src directly tyrosine-phosphorylates STAT5 on its activation site and is involved in erythropoietin-induced signaling pathway. Oncogene. 20:6643-6650.

124. Olayioye M.A., Beuvink I., Horsch K., Daly J.M., Hynes N.E. 1999. ErbB receptor-induced activation of stat transcription factors is mediated by Src tyrosine kinases. J. Biol. Chem. 274: 17209-17218.

125. Park O.K., Schaefer T.S., Nathans D. 1996. In vitro activation of Stat3 by epidermal growth factor receptor kinase. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 93: 13704-13708.

126. Pastan I.H., Willingham M.C. 1981. Receptor-mediated endocytosis of hormones in cultured cells. Ann. Rev. Phisiol. 43: 239-250.

127. Peus D., Meves A., Vasa R. A., Beyerle A., O'Brien Т., Pittelkow M. R. 1999. H202 is required for UVB-induced EGF receptor and downstream signaling pathway activation. Free Radic. Biol. Med. 27: 1197-1202.

128. Pfeffer L.M., Mullersman J.E., Pfeffer S.R., Murti A., Shi W„ Yang C.H. 1997. STAT3 as an adapter to couple phosphatidylinositol 3-kinase to the IFNAR1 chain of the type I interferon receptor. Science. 276: 1418-1420.

129. Ramana C.V., Grammatikakis N., Chernov M., Nguyen H., Goh K.C., Williams B.R., Stark G.R. 2000. Regulation of c-myc expression by IFN-gamma through Statl-dependent and -independent pathways. EMBO J. 19: 263-272.

130. Rane S.G., Reddy E.P. 2002. JAKs, STATs and Src kinases in hematopoiesis. Oncogene. 21: 3334-3358.

131. Rao G.N. 1996. Hydrogen peroxide induces complex formation of SHC-Grb2-SOS with receptor tyrosine kinase and activates ras and extracellular signal-regulated protein kinases group of mitogen activated protein kinases. Oncogene. 13: 713-719.

132. Ravid Т., Sweeney С., Gee P., Carraway K.L. 3rd, Goldkorn T. 2002. Epidermal growth factor receptor activation under oxidative stress fails to promote c-Cbl mediated down-regulation. J Biol Chem. 277: 31214-31219.

133. Reddy E.P., Korapati A., Chaturvedi P., Rane S. 2000. IL-3 signaling and the role of Src kinases, JAKs and STATs: a covert liaison unveiled. Oncogene. 19: 2532-2547.

134. Riese D.J., Stern D.F. 1998. Specificity within the EGF family/ErbB receptor family signaling network. Bioessays. 20: 41-48.

135. Saharinen P., Ekman N., San/as K., Parker P., Alitalo K., Silvennoinen O. 1997. The Bmx tyrosine kinase induces activation of the Stat signaling pathway, which is specifically inhibited by protein kinase С delta. Blood. 90: 4341-4353.

136. Sasada M., Pabst M.J., Johnston R.B. Jr. 1983. Activation of mouse peritoneal macrophages by lipopolysaccharide alters the kinetic parameters of the superoxide-producing NADPH oxidase. J. Biol. Chem. 258: 9631-9635.

137. Sato K., Sato A., Aoto M., Fukami Y. 1995. Site-specific association of c-Src with epidermal growth factor receptor in A431 cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 210: 844-851.

138. Savage C.R., Cohen S. 1972. Proliferation of corneal epithelium induced by epidermal growth factor. Exp. Eye Res. 15: 361-366.

139. Sayeski P.P., AH M.S., Hawks K., Frank S.J., Bernstein K.E. 1999. The angiotensin 11-dependent association of Jak2 and c-Src requires the N-terminus of Jak2 and the SH2 domain of c-Src. Circ. Res. 84: 1332-1338.

140. Schieffer В., Luchtefeld M., Braun S., Hilfiker A., Hilfiker-kleiner D., Drexler H. 2000. Role of NAD(P)H oxidase in angiotensin ll-induced JAK/STAT signaling and cytokine induction. Circ. Res. 87: 1195-1201.

141. Schindler C., Shuai K., Prezioso V.R., Darnell J.E. 1992. Interferon-dependent tyrosine phosphorylation of a latent cytoplasmic transcription factor. Science. 257: 809-813.

142. Schindler C., Fu X.Y., Improta Т., Aebersold R., Darnell J.E. 1992b. Proteins of transcription factor ISGF-3: one gene encodes the 91-and 84-kDa ISGF-3 proteins that are activated by interferon alpha. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89: 7836-7839.

143. Schindler C. 1998. STATs as activators of apoptosis. Trends Cell. Biol. 8: 97-98.

144. Schindler C. 1999. Cytokines and JAK-STAT signaling. Exp. Cell Res. 253: 7-14.

145. Schlessinger J., Ullrich A. 1992. Growth factor signaling by receptor tyrosine kinases. Neuron. 9: 383-391.

146. Schreck R., Rieber R., Baeuerele P. A. 1991. Reactive oxygen intermediates as apparently widely used messengers in the activation of the NF-kB transcription factor and HIV. EMBO J. 10: 2247-2258.

147. Segal A.W. and Shatwell K.P. 1997. The NADPH oxidase of phagocytic leukocytes. Ann NY Acad Sci. 832: 215-222.

148. Sekimoto Т., Imamoto N., Nakajima K., Hirano Т., Yoneda Y. 1997. Extracellular signal-dependent nuclear import of Statl is mediated by nuclearpore-targeting complex formation with NPI-1, but not Rch1. EMBO J. 16: 7067-7077.

149. Shuai K., Horvath C.M., Tsai Huang L.H., Qureshi S.A., Cowburn D., Darnell J.E. 1994. Interferon activation of the transcription factor Stat91 involves dimerization through SH2-phosphotyrosyl peptide interactions. Cell. 76: 821-828.

150. Silvennoinen O., Schindler C., Schlessinger J., Levy D. E. 1993. Ras-independent growth factor signaling by transcription factor tyrosine phosphorylation. Science. 261: 1694-1695.

151. Simon A. R., Rai U., Fanburg B. L., Cochran В. H. 1998. Activation of the JAK-STAT pathway by reactive oxygen species. Am. J. Physiol. 275: 1640-1652.

152. Sinibaldi D., Wharton W., Turkson J., Bowman Т., Pledger W.J., Jove R. 2000. Induction of p21WAF1/CIP1 and cyclin D1 expression by the Src oncoprotein in mouse fibroblasts: role of activated STAT3 signaling. Oncogene. 19: 5419-5427.

153. Singer W.D., Brown H.A., Sternweis P.C. 1997. Regulation ofeukaryotic phosphatidylinositol-specific phospholipase С and phospholipase D. Annu. Rev. Biochem. 66: 475-509.

154. Smith P.D., Crompton M.R. 1998. Expression of v-src in mammary epithelial cells induces transcription via STAT3. Biochem. J. 331: 381-385.

155. Sorkin A., Carpenter G. 1991. Dimerization of internalized EGF receptor. J. Biol. Chem. 266: 23453-23460.

156. Staal F .J. Т., Anderson M. Т., Staal G. E. J., Herzenberg L. A., Gitler C., Herzenberg L. A. 1994. Redox regulation of signal transduction: tyrosine phosphorylation and calcium influx. Pros. Natl. Acad. Sci. USA. 91: 36193622.

157. Stancato L.F., David M., Carter-Su C., Larner A.C., Pratt W. B. 1996. Preassociation of STAT1 with STAT2 and STAT3 in separate signalling complexes prior to cytokine stimulation. J. Biol. Chem. 271: 4134-4137.

158. Stancato L.F., Yu C.R., Petricoin E.F. 3rd, Larner A.C. 1998. Activation of Raf-1 by interferon gamma and oncostatin M requires expression of the Statl transcription factor. J. Biol. Chem. 273: 18701-18704.

159. Stern D.F., Kamps M.P. 1988. EGF-stimulated tyrosine phosphorylation of p185neu: a potential model for receptor interactions. EMBO J. 7: 9951001.

160. Stevenson M. A., Pollock S. S., Coleman C. N. Calderwood S. K. 1994. X-irradiation, phorbol esters, and H2C>2 stimulate mitogen-activated protein kinase activity in NIH-3T3 cells through formation of reactive oxygen intermediates. Cancer Res. 54: 12-15.

161. Stone R.L., Dixon J.E. 1994. Protein-tyrosine phosphatases. J. Biol. Chem. 269: 31323-31326.

162. Suh Y.A., Arnold R.S., Lassegue В., Shi J., Xu X., Sorescu D., Chung A.B., Griendling K.K., and Lambeth J.D. 1999. Cell transformation by the superoxide-generating oxidase Mox1. Nature. 401: 79-82

163. Sundaresan M., Yu Z. X., Ferrans V. J., Irani K., Finkel T. 1995. Requirement for generation of H2O2 for platelet-derived growth factor signal transduction. Science. 270: 296-299.

164. Sundaresan M., Yu Z. X., Ferrans V. J., Sulciner D. J., Gutkind J. S., Irani K., Goldschmidt-Clermont P. J., Finkel T. 1996. Regulation of reactive oxygen species generation in fibroblasts by racl. Biochem. J. 318: 379-382.

165. Thannickal V.J., Day R.M., Klinz S.G., Bastien M.C., Larios J.M., Fanburg B.L. 2000. Ras-dependent and -independent regulation of reactiveoxygen species by mitogenic growth factors and TGF-beta1. FASEB J. 14: 1741-1748.

166. Thien C.B.F., Langdon W.Y. 2001. Cbl: many adaptations to regulate protein tyrosine kinases. Mol. Cell Biol. 2: 294-305.

167. Tice D.A., Biscardi J.S., Nickles A.L., Parsons S.J. 1999. Mechanism of biological synergy between cellular Src and epidermal growth factor receptor. Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96: 1415-1420.

168. Tolbert N.E., Essner E. 1981. Microbodies: peroxisomes and glyoxysomes. J Cell Biol. 91: 271s-283s.

169. Tsai Y.-T., Su Y.-H., Fang S.-S., Huang T.-N., Qiu Y., Jou Y.-S., Shih H.-M., Kung H.-J., Chen R.-H. 2000. Etk, a Btk family tyrosine kinase, mediates cellular transformation by linking Src to STAT3 activation. Mol. Cell. Biol. 20: 2043-2054.

170. Turkson J., Bowman Т., Garcia R., Caldenhoven E., De Groot R.P., Jove R. 1998. Stat3 activation by Src induces specific gene regulation and is required for cell transformation. Mol Cell Biol. 18: 2545-2552.

171. Ullrich A., Schlessinger J. 1990. Signal transduction by receptor with tyrosine kinase activity. Cell. 61: 287-307.

172. Vignais M.L., Gilman M. 1999. Distinct mechanisms of activation of Statl and Stat3 by platelet-derived growth factor receptor in a cell-free system. Mol. Cell Biol. 19: 3727-3735.

173. Vliet van der A., Hristova M., Cross С. E., Eiserich J. P., Goldkorn T. 1998. Peroxynitrite induces covalent dimerization of epidermal growth factor receptors in A431 epidermoid carcinoma cells. J. Biol. Chem. 273: 3186031866.

174. Wang G. L., Jiang В. H., Rue E. A., Semenza G. L. 1995. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular 02 tension. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92: 5510-5514.

175. WangX., McCullough K. D., Franke T.F., Holbrook N.J. 2000. Epidermal growth factor receptor-dependent Akt activation by oxidative stress enhances cell survival. J Biol Chem. 275: 14624-14631.

176. Wang X., McCullough K. D., Wang X. J., Carpenter G., Holbrook N. J. 2001. Oxidative stress-induced phospholipase C-y1 activation enhances cell survival. J. Biol. Chem. 276: 28364-28371.

177. Warren G. 1990. Trawling for receptors. Nature. 346: 318-319.

178. Wen V., Scott S., Liu Y., Gonzales N., and Nadler J.L. 1997. Evidence that angiotensin II and lipoxygenase products activate c-Jun NH2-terminal kinase. Circ Res. 81: 651-655.

179. Wen Z, Zhong Z., Darnell J.E. Jr. 1995. Maximal activation of transcription by Statl and Stat3 requires both tyrosine and serine phosphorylation. Cell. 82: 241-250.

180. Wen Z., Darnell J.E. Jr. 1997. Mapping of Stat3 serine phosphorylation to a single residue (727) and evidence that serine phosphorylation has no influence on DNA binding of Statl and Stat3. Nucleic Acids Res. 25: 20622067.

181. Wiesmuller L, Wittinghofer F. 1994. Signal transduction pathways involving Ras. Cell. Signal. 6: 247-267.

182. Wit De R., Makkinje M., Boonstra .J, Verkleij A.J., Post J.A. 2001. Hydrogen peroxide reversibly inhibits epidermal growth factor (EGF) receptorinternalization and coincident ubiquitination of the EGF receptor and Eps15. FASEB J. 15: 306-308.

183. Wu W., Graves L.M., Gill G.N., Parsons S.J., Samet J.M. 2002. Src-dependent phosphorylation of the epidermal growth factor receptor on tyrosine 845 is required for zinc-induced Ras activation. J Biol Chem. 277: 24252-24527.

184. Xie В., Zhao J., Kitagawa M., Durbin J., Madry J.A., Guan J.L., Fu X.Y. 2001. Focal adhesion kinase activates STAT1 in integrin-mediated cell migration and adhesion. J. Biol. Chem. 276: 19512-19523.

185. Xu X., Fu X.Y., Plate J., Chong A.S. 1998. IFN-gamma induces cell growth inhibition by Fas-mediated apoptosis: requirement of STAT1 protein for up-regulation of Fas and FasL expression. Cancer Res. 58: 2832-2837.

186. Yamauchi Т., Ueki K., Tobe K., Tamemoto H., Sekine N., Wada M., Honjo M., Takahashi M., Takahashi Т., Hirai H. 1997. Tyrosine phosphorylation of the EGF receptor by the kinase Jak2 is induced by growth hormone. Nature. 390: 91-96.

187. Yan C.Y.I., Greene L.A. 1998. Prevention of PC12 cell death by N-acetylcystein requires activation of the Ras pathway. J. Neurosci. 18: 40424049.

188. Yeung Y.G., Wang Y., Einstein D.B., Lee P.S., Stanley E.R. 1998. Colony-stimulating factor-1 stimulates the formation of multimeric cytosolic complexes of signaling proteins and cytoskeletal components in macrophages. J Biol Chem. 273: 17128-17137.

189. Yoshizumi M., Abe J., HaendelerJ., Huang Q., Berk B.C. 2000. Src and Cas mediate JNK activation but not ERK1/2 and p38 kinases by reactive oxygen species. J Biol Chem. 275: 11706-11712.

190. Yu C.L., Meyer D.J., Campbell G.S., Larner A.C., Carter-Su C., Schwartz J., Jove R. 1995. Enhanced DNA-binding activity of a Stat3-related protein in cells transformed by the Src oncoprotein. Science. 269: 81-83.

191. Yu C.L., Jove R., Burakoff S.J. 1997. Constitutive activation of the Janus kinase-STAT pathway in T lymphoma overexpressing the Lck protein tyrosine kinase. J.Immunol. 159: 5206-5210.

192. Zafari A.M., Ushio-Fukai M., Akers M., Yin Q., Shah A., Harrison D.G., Taylor W.R., Griendling K.K. 1998. Role of NADH/NADPH oxidase-derived H202 in angiotensin ll-induced vascular hypertrophy. Hypertension. 32: 488495.

193. Zhang X., Blenis J., Li H.C., Schindler C., Chen-Kiang S. 1995 Requirement of serine phosphorylation for formation of STAT-promoter complexes. Science. 267: 1990-1994.

194. Zhang J.J., Vinkemeier U., Gu W., Chakravarti D., Horvath C.M., Darnell J.E., Jr. 1996. Two contact regions between Statl and CBP/рЗОО in interferon gamma signaling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 93: 15092-15096.

195. Zhang Y., Turkson J., Carter-Su C., Smithgall Т., Levitzki A., Kraker A., Krolewski J.J., Medveczky P., Jove R. 2000. Activation of Stat3 in v-src-transformed fibroblasts requires cooperation of Jak1 kinase activity. J.Biol.Chem. 275: 24935-24944.

196. Zhu X., Wen Z., Xu L.Z., Darnell J.E., Jr. 1997. Statl serine phosphorylation occurs independently of tyrosine phosphorylation and requires an activated Jak2 kinase. Mol. Cell. Biol. 17: 6618-6623.

197. Zushi S., Shinomura Y., Kiyohara Т., Miyazaki Y., Kondo S., Sugimachi M., Higashimoto Y., Kanayama S., Matsuzawa Y. 1998. STAT3 mediates the survival signal in oncogenic ras-transfected intestinal epithelial cells. Int J Cancer. 78: 326-330.

198. Также хочу поблагодарить всех сотрудников Лаборатории физиологии клеточного цикла за дружеское участие и помощь в работе.

199. Особую благодарность хочу выразить моим родителям и всем близким за их заботу и моральную поддержку.