Активация системы цитокинов у больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца, и возможности ее коррекции с помощью \Nb-адреноблокаторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Игнатенко, Станислав Борисович

• Игнатенко, Станислав Борисович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Игнатенко, Станислав Борисович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Симпато-адреналовая система в патогенезе хронической сердечной недостаточности.

1.2. Экспериментальные данные о роли системы цитокинов в патогенезе хронической сердечной недостаточности.

1.3. p-адреноблокаторы в фармакотерапии хронической сердечной недостаточности.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Характеристика лекарственных средств, примененных в исследовании.

2.3. Дизайн исследования.

2.4. Дозы препарата, контроль эффективности и переносимости.

2.5. Методы исследования.

2.5.1. Клинические методы исследования.

2.5.2. Контроль уровня АД и ритмической деятельности сердца.

2.5.3. Оценка толерантности к физической нагрузке с помощью велоэргометрии.

2.5.4. Контроль морфофункционального состояния сердца с помощью эхокардиографии.

2.5.5. Определение С-реактивного белка плазмы крови.

2.5.6. Определение уровня провоспалительных цитокинов плазмы крови.

2.6. Статистическая обработка данных.

Глава 3. Состояние системы цитокинов у больных хронической сердечной недостаточностью.

Глава 4. Особенности течения хронической сердечной недостаточности у больных с активацией системы цитокинов.

4.1. Сравнение клинико-анамнестических параметров у больных хронической сердечной недостаточностью с активацией и без активации системы цитокинов.

4.2. Сравнение показателей периферической гемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью с активацией и без активации системы цитокинов.

4.3. Сравнение показателей толерантности к физической нагрузке у больных хронической сердечной недостаточностью с активацией и без активации системы цитокинов.

4.4. Сравнение морфофункциональных параметров сердца у больных хронической сердечной недостаточностью с активацией и без активации системы цитокинов.

4.5. С-реактивный белок у больных с активацией системы цитокинов.

4.6. Сравнение индекса массы тела у больных хронической сердечной недостаточностью с активацией и без активации системы цитокинов.

Глава 5. Эффективность, переносимость и безопасность фармакотерапии Р~ адреноблокаторами у больных хронической сердечной недостаточностью с активацией системы цитокинов.

5.1. Динамика клинических параметров ХСН.

5.2. Динамика показателей периферической гемодинамики.

5.3. Динамика показателей толерантности к физической нагрузке.

5.4. Динамика морфофункциональных параметров сердца.

5.5. Динамика индекса массы тела.

5.6. Динамика концентрации С-реактивного белка плазмы крови.

5.7. Динамика активности системы цитокинов.

5.8. Динамика течения ишемической болезни сердца.

5.9. Переносимость фармакотерапии бисопрололом.

Глава 6. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Активация системы цитокинов у больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца, и возможности ее коррекции с помощью \Nb-адреноблокаторов»

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - синдром, вызванный нарушениями нейрогуморальной регуляции деятельности органов кровообращения, сопровождающийся нарушением систолической и/или диастолической функций миокарда и проявляющийся застойными явлениями в большом и малом кругах кровообращения.

Согласно результатам Фремингемского исследования частота впервые установленного диагноза ХСН составила 2,5-2,7 на 1000 всех обращений в год, число больных ХСН составило 2% от всех госпитализированных в стационары [72].

Результаты большинства эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что заболеваемость и распространенность ХСН ежегодно возрастает, увеличивается доля прогностически неблагоприятных больных с ХСН ишемической этиологии [33].

Анализ демографических тенденций в Европе показал, что распространенность ХСН, обусловленной ИБС, возрастет к 2010 году на 70% по сравнению с показателями 1985 года [94].

В странах запада распространенность ХСН неуклонно возрастает, что обусловлено несколькими причинами. Одной из них является увеличение в популяции доли лиц пожилого возраста, повышение эффективности лечения хронических форм ИБС и острого инфаркта миокарда. Достижения в лечении этих заболеваний сопровождаются увеличением выживаемости больных, у которых в последующем может развиться ХСН. Другой возможной причиной увеличения распространенности ХСН является повышение осведомленности врачей и применение более эффективных методов диагностики. По подсчетам специалистов, в Европе количество больных с ХСН может превышать 10 миллионов человек [94].

Смертность от ХСН остается высокой. Для всех случаев ХСН, независимо от причины и функционального класса, ежегодная смертность составляет 10%; 5-летняя смертность - 62% среди мужчин и 43% среди женщин [41]. Уровень выживаемости при ХСН сравним с таковым при ряде злокачественных заболеваний (рак молочной железы, рак предстательной железы и рак толстой кишки [41].

Среднее время выживаемости больных ХСН составляет 1,7 лет у мужчин и 3,2 года у женщин [41].

Затраты на лечение больных ХСН составляют, в среднем, 1-2% от суммы всех расходов здравоохранения [8].

Быстрота формирования и прогрессирования ХСН и ее тяжесть у большинства больных определяются своевременно начатой и адекватно подобранной фармакотерапией заболевания. Детальное изучение патогенетических моделей становления и развития ХСН позволяет разработать дифференцированные подходы фармакотерапевтии этого заболевания с учетом патогенетического варианта и особенностями клинического течения ХСН у каждого конкретного больного.

В свете представлений о взаимодействии нейрогуморальной системы и системы цитокинов актуальным представляется вопрос изучения особенностей патогенеза и течения ХСН у больных с активацией системы цитокинов, а также изучения особенностей применения (3-адреноблокаторов, как модуляторов нейрогуморальной системы, у данной категории больных.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оптимизировать фармакотерапию хронической сердечной недостаточности на основе оценки состояния системы цитокинов у больных ХСН и разработки фармакотерапевтических подходов к ее коррекции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ::

1. Изучить состояние системы цитокинов у больных ХСН разной степени тяжести;

2. Определить взаимосвязь между тяжестью течения ХСН и степенью активации системы цитокинов;

3. Определить особенности клинических проявлений, состояния гемодинамики, толерантности к физической нагрузке в зависимости от степени и характера активации системы цитокинов;

4. Разработать фармакотерапевтические подходы коррекции активации системы цитокинов, в частности, с помощью Р-адреноблокаторов;

5. Оценить влияние фармакотерапии, проводимой Р-адреноблокаторами, на клиническое течение ХСН, показатели гемодинамики, толерантность к физической нагрузке у больных ХСН с активацией системы цитокинов;

6. Оценить влияние фармакотерапии бисопрололом на состояние активности системы цитокинов у больных ХСН;

7. Разработать практические рекомендации по тактике и стратегии применения p-адреноблокаторов у больных ХСН в зависимости от состояния активности системы цитокинов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

Впервые проведена комплексная оценка клинико-анамнестических данных, состояния периферической гемодинамики, показателей толерантности к физической нагрузке и морфофункциональных параметров сердца у больных ХСН в зависимости от состояния активности системы цитокинов.

Впервые изучены эффективность, безопасность и переносимость фармакотерапии бисопрололом у больных ХСН с активацией системы цитокинов. Выявлены особенности влияния бисопролола на клинико-анамнестические параметры, показатели толерантности к физической нагрузке и морфофункциональные параметры сердца в зависимости от состояния активности системы цитокинов. Доказано, что фармакотерапия Р-адреноблокаторами у больных ХСН с активацией системы цитокинов является высокоэффективной и безопасной.

Впервые проведена оценка влияния фармакотерапии (3-адреноблокаторами на активность состояния системы цитокинов у больных ХСН и определены возможности коррекции цитокиновой агрессии у больных ХСН с помощью фармакотерапии р-адреноблокаторами.

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии факультета послевузовского профессионального образования Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Игнатенко, Станислав Борисович

выводы

1. Активация системы цитокинов имела место у 48,75% больных ХСН, осложнившей течение ИБС. Из них ФНОа плазмы крови определялся в 100% случаев, а ИЛ-6 в 92,3% случаев.

2. Больные с активацией системы цитокинов по сравнению с больными без признаков ее активности отличаются более тяжелым течением ХСН с длительным анамнестическим существованием.

3. У больных ХСН, осложнившей течение ИБС, степень активации системы цитокинов определяла выраженность степени тяжести клинико-инструментальных проявлений ХСН, в то время, как достоверных различий в тяжести течения ИБС в зависимости от состояния активности системы цитокинов обнаружено не было.

4. Больные ХСН с активацией системы цитокинов отличаются от больных без признаков ее активности достоверно более низкой толерантностью к физической нагрузке (Nmax 32,1+14,4 vs 42,1+13,2 Вт) на фоне более выраженных процессов геометрического ремоделирования миокарда левого желудочка со снижением его сократительной функципи (ФВ ЛЖ 33,4+5,9 vs 36,9+5,5%).

5. Ведущая роль в патогенезе ХСН в условиях активации системы цитокинов принадлежит ФНОа. Сопоставление степени выраженности клинико-инструментальных проявлений ХСН и уровней концентрации ФНОа и ИЛ-6 плазмы крови выявило достоверные корреляционные связи между степенью выраженности ХСН и концентрацией ФНОа плазмы крови, в то время, как таковых связей с уровнем ИЛ-6 плазмы крови обнаружено не было.

6. Фармакотерапия бисопрололом в дозе 5-10 мг в сутки в течение 28 недель позволяет осуществлять эффективный контроль за состоянием активности системы цитокинов у больных ХСН, осложнившей течение ИБС. Под влиянием лечения концентрации ФНОа и ИЛ-6 плазмы крови снизились на 86,7 и 89,2% соответственно.

7. У больных ХСН с активацией системы цитокинов эффективность влияния фармакотерапии бисопрололом в дозе 5-10 мг в сутки в течение 28 недель на тяжесть клинических проявлений, ФК ХСН, показатели толерантности к физической нагрузке и морфофункциональные параметры сердца была достоверно выше по сравнению с группой больных без активации системы цитокинов, что, вероятно, объясняется модулирующим влиянием препарата на активность состояния системы цитокинов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Наиболее точным в оценке степени тяжести течения хронической сердечной недостаточности является определение концентрации провоспалительных цитокинов плазмы крови.

Высокие корреляционные связи между тяжестью клинического течения ХСН, ФК заболевания, показателями толерантности к физической нагрузке, морфофункциональными параметрами сердца, степенью обнаружения СРБ в плазме крови и концентрацией ФНОа позволяют дать относительную оценку состояния системы цитокинов.

На основании параллелизма степени активации системы цитокинов и частоты выявления СРБ плазмы крови определение последнего необходимо включать в план обследования больных ХСН.

У больных ХСН с активацией системы цитокинов препаратами выбора следует считать Р-адреноблокаторы, которые способны эффективно контролировать состояние активности системы цитокинов.

Бисопролол у больных ХСН с активацией системы цитокинов следует применять дополнительно к комбинированной фармакотерапии ХСН в дозе 5-10 мг в сутки длительностью не менее 28 недель.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Игнатенко, Станислав Борисович, 2004 год

1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Хроническая сердечная недостаточность. М., 1987, 112 с.

2. Комаров Ф.И., Ольбинская Л.И. Начальная стадия сердечной недостаточности. М: Медицина, 1978, 217с.

3. Мареев В.Ю. Изменение стратегии лечения хронической сердечной недостаточности. Время бета-адреноблокаторов. Кардиология 1998, 12, 411

4. Ольбинская Л.И. Фармакотерапия сердечной недостаточности. М., 1995, 123 с.

5. Ольбинская Л.И., Лазебник Л.Б. Донатры оксида азота в кардиологии. М., 1998; 172 с.

6. Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность. М., 1986, 111с.

7. Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М. Хроническая сердечная недостаточность. М: Реафарм, 2002, 344 с.

8. Ю.Ольбинская Л.И., Сизова Ж.М., Ушакова А.В. Эндотелиальная дисфункция у боль у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью и возможности коррекции изосорбида-5-мононитратом. Кардиология 2001, 3, 29-32

9. Чазов Е.И. Руководство по кардиологии в 4-х томах. М: Медицина 1982.

10. Чазов Е.И. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. М: Медицина 2000, 416 с.

11. Anderson JL, Lutz JR, Gilbert EM. A randomized trial of low-dose beta-blokade therapy for idopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1985; 55: 471-5.

12. Anker SD. Catecholamine levels and treatment in chronic heart failure. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl F): F56-F61.

13. Anker SD, Chua TP, Ponicowski P. Hormonal changes and metabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia. Circulation 1997; 96: 526-34

14. Anker SD, Clark AL, Teixeira MM et al. Loss of bone mineral in patients with cachexia due to chronic heart failure. Am J Cardiol 1999; 83: 612-15

15. Anker SD, Ponicowski P, Varney S et al. Wasting as independent risk factor for mortality in chronic heart failure. Lancet 1997; 349: 1050-53

16. Anker SD, Swan JW, Volterrani M et al. The influence of muscle mass, strength, fatigability and blood flow on exercise capacity in cachectic and non-cachectic patients with chronic heart failure. Eur Heart J 1997; 18: 259-69

17. Ansari A. Syndromes of cardiac cachexia and cachectic heart: current perspective. Prog Cardiov Dis 1987; 30: 45-60

18. Balligand JL, Ungureanu-Longrois D, Simmons WW et al. Cytokine inducible nitric oxide synthase expression in cardiac myocytes. J Biol Chem 1994: 269; 27580-27588;

19. Balligand JL, Ungureanu-Longrois D, Kelly RA et al. Abnormal contractile function due to induction of nitric oxide synthesis in rat cardiac myocytes follows exposure to activated macrophage-conditioned medium. J Clin Invest 1993;91:2314-2319

20. Вапу W.H. Molecular Inotropy. A future approach to the treatment of heart failure? Circulation 1999; 100: 2303-2304

21. Brady A.J., Warren J.B., Pool-Wilson P.A., Williams T.J., Harding S.E. Nitric oxide attenuates cardiac myocyte contraction. Am J Physiol 1993; 265: HI 76-H182

22. Bristow MR, O'Connel JB et al. Dose- response of chronic b-blocker treatment in heart failure from either idiopathic dilated or ischemic cardiomyopathy. Circulation 1994; 89: 1632-42.

23. Bristow MR, Gilbert EM et al. For the MOCHA Investigators. Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure. Circulation 1996; 94: 2807-16.

24. Bristow MR, Ginsburg R, Minobe W. Decreased catecholamine sensitivity and beta-adrenergic-receptor density in failing human hearts. N Engl J Med 1982; 307:206-11.

25. Chdsey CA, Harrison DC, Braunwald E. The augmentation of plasma nore pinephrine response to exercise in patients with congestive heart failure. N Engl J Med 1962; 267: 650-4.

26. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of b-blockade in heart failure. The cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). Circulation 1994; 90: 1765-73.

27. CIBIS Investigators and Commitees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II). A randomized trial. Lancet 1999; 353: 9-13

28. Cicoira M, Bolger AP, Doehner W, Rauchhaus M, Anker SD et al. High tumor necrosis factor-alpha levels are assotiated with exercise intolerance and neurohormonal activation in chronic heart failure patients. Cytokine 2001; 21: 80-86;

29. Cleland J.G.F., Cowburn P.J., Morgan K. Neuroendocrine activity after myocardialinfarction causes and consequences. Heart 1996; 76: 53-59

30. Cohn JN. Beta-blockers in heart failure. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl F): F52-F55.

31. Cohn JN, Fowler MB et al. For the US Carvedilol Heart Failure Study Group. Safety and efficacy of carvedilol in severe heart failure. J Cardiac Failure 1997; 3: 173-9.

32. Cohn Jn, Levine ТВ et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984;311: 819-23.

33. Cohn JN. Drug Therapy: the management of chronic heart failure. New Engl J Med 1996; 335: 490-8.

34. Collici WS, Packer M et al. Carvedilol inhibits clinical progression in patients with mild symptoms with heart failure. Circulation 1996; 94: 2800-6.

35. Collici WS, Packer M et al. Doubl-blind, placebo-controlled study of the effects of carvedilol in patients with moderate to severe heart failure- The PRECISE Trial. Circulation 1996; 94: 2793-9.

36. Cook SA, Poole-Wilson PA. Cardiac myocyte apoptosis. Eur Heart J 1999; 20: 1619-1629

37. Cowie M.R., Mosterd A., Wood D.A. et al. The epidemiology of heart failure. Eur Heart J 1997; 18:208-225.

38. Dormans Т., Gerlag P., Russel F., et al. Combination diuretic therapy in severe congestive heart failure. Drugs 1998; 55: 165-72

39. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353; 2001-07;

40. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation 2002: 106; 2194-99;

41. Engelmeier RS, O'Connel JB, Walsh R et al. Improvement in symptoms and exercise tolerance by metoprolol in patients with dilated cardiomyopathy: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Curculation 1985; 72: 53646.

42. Evans H.G., Lewis M.J., Shoh A.M. Interleukin-1 beta modulates myocardial contraction via dexamethasone sensitive production of nitric oxide. Cardiovasc Res 1993; 27:1486-90.

43. Feldman AM, Combes A, Wagner D et al. The role of tumor necrosis factor in the pathophysiology of heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 537-544;

44. Ferrari R et al. Myocardial oxidative damage. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl B); B6-B10;

45. Ferrari R, Ceconi С et al. The neuroendocrine and sympathetic nervous system in congestive heart failure. Eur Heart J 1998; 19 (Suppl F): F45-F51.

46. Finkel MS, Oddis CV, Jacob TD et al. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide. Science 1992: 257; 387-89

47. Flapan A.D., Davies E., Waugh C., et al. The influence of posture on the response to loop diuretics in patients with chronic cardiac failure is reduced by angiotensin converting enzyme inhibition. Eur J Clin Pharmacol 1992; 42: 5816.

48. Fowler MB. B-blockers in heart failure. Do they improve the quality as well as the quantity of life? Eur Heart J 1998; 19 (Suppl P): P17-P25.

49. Fowler MB, Laser JA, Hopkins GL. Assessment of beta-adrenergic receptor pathway in the intact failing human heart: progressive receptor down regulation and subsensitivity to agonist respons. Circulation 1986; 74: 1290-9.

50. Fowler MB, Gilbert EM, Cohn JN et al. Effects of carvedilol on cardiovascular hospitalizations in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1996; 27 (Suppl A): 168A.

51. Francis GS, Cohn JN et al. Plasma norepinephrine, plasma renin activity, and congestive heart failure. Relations to survival and the effects of therapy in V-HeFT П. The HeFT VA Cooperative Studes Group. Circulation 1993;87: (Suppl VI): V140-V148.

52. Franciosa J.A., Park M., Levine T.B. Lack correlation between exercise capacity and indexes of resting left ventricular performance in heart failure.

53. Am J Cardiol 1981; 47: 33-9.

54. Gerckens U., Grube E., Mengden Т., et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of ramipril in patients with congestive heart failure (NYHA Ш-IV). J Cardiovasc Pharmacol 1989; 13(Suppl.3): 49-51

55. Gilbert EM, Anderson JL, DeitchmanD. Chronic b-blocker-vasodilator therapy improves cardiac function in idiopathic dilated cardiomyopathy: a doubl-blind, randomized study of bucindolol versus placebo. Am J Med 1990; 88: 223-9.

56. Giroir BP, Beutler B. Effect of amrinone on TNF production in endotoxin shock. Circ Shock 1992; 36: 200-207;

57. Goldstein DS. Plasma noradrenaline as an indicator of sympathetic neural activity in clinical cardiology. Am J Cardiol 1981; 48: 1147-54.

58. Griffin B.P., Prediman K.S., Ferguson J. et al. Incremental prognosis value of exercise hemodynamic variables in chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease or to dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1991; 67: 848-53.

59. Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J. et al. Tumor necrosis factor ind inducible nitric oxide synthase in DCMP. Lancet 1996; 347: 1151-1155

60. Harrington D, Cpats AJS. Skeletal muscle abnormalities and evidence for their role in symptom generation in chronic heart failure. Eur Heart J 1997; 18: 1865-72

61. Harris P. Role of arterial pressure in the oedema of heart disease. Lancet 1988; 1: 1036-8.

62. Hastillo A., Willis H.E., Hess M.L. The heart as a target organ of immune injury. Curr Probl Cardiol 1991; 16: 377-442

63. Hosenpud J.D. The effects of interleukin 1 on myocardial function and metabolism. Clin Immunol Immunopathol 1993;68: 175-180

64. Johannessen К., Cergueira M., Statton J. Influence of myocardial infarction size on radionuclide and doppler echocardiography measurements of diastolic function. Am J Cardiol 1990; 65: 692-7

65. Johnston D., Duffin D. Drug-patient interactions and their relevance in the treatment of heart failure. Amer J Cardiol. 1992; 70: 109-12

66. Kang P.M., Izumo S. Apoptosis and heart failure. Circ Res 2000; 86: 11071113

67. Kann H, Finkel MS. Interactions between cytokines and neurohormonal systems in the failing heart. Heart failure reviews 2001: 6; 119-127;

68. Kannel W.B., Plehn J.F., Cupples L.A. Cardiac failure and sudden death in the Framingham Study. Am Heart J 1988; 115: 869-875

69. Kari J.P. Cytokines and Cardiomyocyte death. Ann Med 1997; 29: 339-343

70. Katz AM, Katz BP. Diseases of heart in works of Hippocrates. Br Heart J 1962; 24: 257-64

71. Kelly R.A., Balligand J.L., Smith T.W. Nitric oxide and cardiac function. Circ Res 1996; 79: 363-380

72. Kim Y.M., Bombeck C.A., Billiar T.R. Nitric oxide as a bifunctional regulator of apoptosis. Circ Res 1999; 84: 253-256

73. Kleber F.X., Petersen S. The peripheral syndrome of heart failure: the overlooked aspects. Eur Heart J 1998 (Suppl L): L10-L14

74. Knauf H., Mutschler E. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of torasemide. Clin Pharmacokinet 1998; 34: 1-24.

75. Kojda G., Kottenberg K. Regulation of basal myocardial function by NO. Cardiovasc Res 1999; 41: 514-523

76. Koseki T, Inohara N, Cnen S et al. ARC, an inhibitor of apoptosis expressed in sceletal muscle and heart that interacts selectively with caspases. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 5156-60

77. Kramer W.G. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of torasemide in congestive heart failure. Cardiology 1994; 84(Suppl.2): 108-14

78. Кгаш H et al. Double-blind, placebo-controlled study of the long-term efficacy of carvedilol in patients with severe chronic heart failure. Circulation 1995; 92: 1499-1506.

79. Lambert C., Halpert J.R., Rouleau J., et al. Effect of congestive heart failure on the intrinsic metabolic capacity of the liver in the dog. Drug Metab And dispos 1991; 19: 985-9

80. Lange L.G., Schreiner G.F. Immune mechanisms of cardiac disease. N Engl J Med 1994; 330: 1129-1135

81. Levine ТВ, Francis GS et al. Activity of the sympathic nervous system and renin-angiotensin system assessed by plasma hormone levels and their relationship to hemodynamic abnormalities in congestive heart failure. Am J Cardiol 1982; 49: 1659-66.

82. Levine B, Kalman J, Mayer L et al. Elevated circulating levels of tumour necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1990; 323: 236-41

83. Madsen B.K, Videbek R., Stokholm H. et al. Prognostic value of echocardiography in 190 patients with chronic heart failure. Cardiology 1996; 87: 250-256.

84. Mann DL, Young JB. Basic mechanisms in congestive heart failure. Recognizing the role of proinflammatory cytokines. Chest 1994; 105: 897-904;

85. Mauviel A. Cytokine regulation of metalloproteinase gene expression. J Cell Biochem 1993; 53: 288-295

86. McCrindle J.L., Kam C.L., Barron W., et al. Effect of food on the absorbtion of frasemide and bumetanide in man. Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 743-6.

87. McDonald KM, Rector t et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition and beta-adrenergic receptor blockade regress established ventricular remodeling in a canine model of discrete myocardial damage. J Am Coll Cardiol 1994; 24: 1762-8.

88. McLay J.S., McMurray J.J., Bridges A.B., et al. Acute effects of captopril on the renal actions of furosemide in patients with chronic heart failure. Am Heart J 1993; 126: 879-86. 27.

89. McMurray J, Abdullah I, Dargie HJ et al. Increased concentrations of tumour necrosis factor in cachectic patients with severe chronic heart failure. Br Heart J 1991; 66: 356-8

90. McMurray J., McDonagh Т., Morrison C.E. et al. Trends in hospitalization for heart failure in Scotland. Eur Heart J 1993; 14: 1158-1162

91. Meldrum DR. Tumour necrosis factor in the heart. Am J Physiol 1998; 274: R577-R595

92. Meyer K., Samek L., Sierra-Chavez R.E. et al. Relationship between exercise tolerance, hemodynamics at rest and during exercise and ejection fraction, and their prognostic relevance in asymptomatic postinfarction patients. Cardiology 1994; 84: 33-41

93. Middlekauff HR. Mechanisms and implications of autonomic nervous system dysfunction in heart failure. Curr Opin in Cardiol 1997; 12: 265-75.

94. Mortara A, La Rovere MT, Pinna GD et al. Arterial baroreflex modulation on heart rate in chronic heart failure. Circulation 1997; 96: 3450-8

95. Murdoch D.R., McMurray J.J.V. Cardiac cachexia lean and mean. Eur Heart J 1999; 20: 1609-11

96. Murray M.D., Haag K.M., Black P.K., et al. Variable furosemide absorption and poor predictability of response in elderly patients. Pharmacotherapy 1997; 17: 98-106

97. Packer M. The neurohormonal hypothesis: a theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 248-54.

98. Packer M. Survival in patients with chronic heart failure and its potential modification by drug therapy. Drug treatment of heart failure 2nd edition. Advanced Therapeutics Communications International, Secaucus, NJ, USA, 1988.

99. Packer M. Effects of beta-adrenergic blokade on survival of patients with chronic heart failure. Am J Cardiol 1997; 80: 46L-54L.

100. Packer M, Bristow MR et al. For the US Carvedilol Heart Failure Study Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334: 1349-55.

101. Packer M, Carver JR et al. For the PROMISE Study Research Group. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1991; 325: 1468-75.

102. Paulus W.J., Vantrimpont P.J., Shah A.M. Acute effects of nitric oxide on left ventricular relaxation and diastolic distensibility in humans. Circulation 1994; 89: 2070-2078

103. Paulus W.J., Vantrimpont P.J., Shah A.M. Paracrine coronary endothelial control of left ventricular function in humans. Circulation 1995; 92: 2119-2126

104. Petit PX, LeCoeur H, Zorn E et al. Alterations of mitochondrial structure and function are early events of dexamethasone-induced during apoptosis in t-cells. Immunol Rev 1994: 142; 301-320

105. Piepoli M, Clark AL et al. Contribution of muscle afferents to the hemodynamic autonomic, and ventilatary responses to exercise in patients with chronic heart failure; effects of physical training. Circulation 1996; 93: 940-52.

106. Ponikowski P, Chua TP et al. Augmented peripheral chemosensitivity as a potential input to baroreflex impairment and autonomic imbalance in chronic heart failure. Circulation 1997; 96: 2586-94.

107. Ponicowski P, Ancer SD et al. Depressed heart rate variability as an independent predictor of death in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol 1997; 79: 1645-50.

108. Ponikowski P, Piepoli M, Chua TP et al. The impact of cachexia on cardiorespiratory reflex control in chronic heart failure. Eur Heart J 1999; 20: 1667-75

109. Progress in the Treatment of Heart Failure. Materials of 8th International Congress on Cardiovascular Pharmacotherapy Amsterdam, The Netherlands, March-April 1999, 16

110. Remick DG, Strieter RM, Lynch IJP et al. In vivo dynamics of murine tumor necrosis factor-a gene expression. Kinetics of dexamethasone-induced suppression. Lab Invest 1989; 60; 766-771;

111. Resplandy G., Genissel P. Pharmacokinetics of perindopril in high-risk populations. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 18(Suppl.7): 9-18.

112. Riley M, Elborn JS, McKane WR et al. Resting energy expenditure in chronic cardiac failure. Clin sci 1991; 80: 633-9

113. Robb MacLellan W, Schneider MD. Death by design. Circ Res 1997; 81: 137-44

114. Rouleau JL, Champlain J et al. Activation of neurohumoral systems in postinfarction left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 1993; 22: 390-8.

115. Rouleau JL, Packer M et al. Prognostic value of neurohormonal activation in patients with acute myocardial infarction: effects of captopril. J Am Coll Cardiol 1994; 24: 583-91.

116. Sabbah HN, Shimoyama H, Kono T et al. Effects of long term monotherapy with enalapril, metoprolol and digoxin on the progression of left ventricular disfunction and dilation in dogs with reduced ejection fraction. Circulacion 1994; 89: 2852-9.

117. Sasayama S., Matsumori A., Kihara Y. New insights into the pathophysiological role for cytokines in heart failure. Cardiovasc Res 1999; 42: 557-564

118. Schaper J., Elsasser A., Kostin S. The role of cell death in heart failure. Circ Res 1999; 85: 867-869

119. Schulz R., Nava E., Moncada S. Induction and biological relevance of a Ca++-independent nitric oxide synthase in the miocardium. Br J Pharmacol 1992; 105: 575-580

120. Sharma R, Anker SD. Immune and neurohormonal pathways in chronic heart failure. Congest. Heart Fail 2002; 8: 23-28

121. Sigurdsson A, Held P, Swedberg K. Short- and long-term neurohormonal activation following acute myocardial infarction. Am Heart J 1993; 126: 106876.

122. Sowton E, Hamer J. Hemodynamic changes after beta adrenergic blockade. Am J Card 1996; 18: 317-20.

123. Swan JW, Anker SD, Walton C. Insulin resistance in chronic heart failure: relation to severity and etiology of heart failure. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 527-32

124. Swedberg К, Eneroth P et al. Hormones regulating cardiovascular function in with severe congestive heart failure and their relation to mortality. CONSENSUS Trial Study Group. Circulation 1990; 82: 1730-6.

125. Swedberg K, Hjalmarson A, Waagstein F. Beneficial effects of long term beta blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J 1980; 44:117-23.

126. Task force on heart failure of the Uuropean Society of cardiology. Guidelines for the diagnosis of heart failure. Eur Heart J 1995; 16: 741-751

127. Thomas J A, Marks ВН. Plasma norepinephrine in congestive heart failure. Am J cardiol 1978; 41: 233-243.

128. Thomas J.D., Weyman A.E. Echocardiography doppler evaluation of left ventricular diastolic function. Circulation 1991; 84: 977-90

129. Torre-Amione G, Kapadia S, Benedict C. et al. Proinflammatory cytokine levels in patient with depressed left ventricular ejection fraction. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1201-6

130. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee S. et al. Tumor necrosis factor and tumor necrosis factor receptors in the failing human heart. Circulation 1996; 93: 704711

131. Vrhovac В., Sarapa N., Bakran I., et al. Pharmacokinetic changes in patients with oedema. Clin Pharmacokinet 1995; 28: 405-18

132. Waagstein F, Hjalmarson A. et al. Effect of chronic beta-adrenergic receptor blockage in congestive cardiomyopathy. Br Heart J 1975; 137: 1022-36.

133. Waagstein F, Bristow MR et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Lancet 1993; 342: 1441-6.

134. Wisenbaugh T, Katz I, Davis J. Long-term effects of a new beta-adrenoblocker (nebivolol) on cardiac perfomance in dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1993; 21: 1094-100.

135. Wikland I, Lindvall К et al. Self-assessment of quality of life in severe heart failure: an instrument for clinical use. Scand J Psychol 1987; 28: 220-5.

136. Williams R.S. Apoptosis and heart failure. N Engl J Med 1999; 341: 759-760

137. YueT-L, Wang C, Romanic A et al. Stauresporine-induced Apoptosis in cardiomyocytes: A Potential role for Caspase-3. J Mol Cell Cardiol 1998; 30: 495-507

138. Zabel P, Schade FU, Schlaak M. Inhibition of endogenous TNF Formation by Pentoxifylline. Immunbiol 1993; 187: 447-463;

139. Zamsami N, Marchetti P, Castedo M et al. Reduction in mitochondrial potential constitutes an early irreversible step of programmed lymphocyte death in vivo. J Exp Med 1995: 181; 1667-72У