Агрегация тромбоцитов человека: поиск путей ее регуляции и коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат наук Демина, Ольга Викторовна

• Демина, Ольга Викторовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Демина, Ольга Викторовна

Содержание

Содержание

Список сокращений

Введение

Глава 1. Современные тенденции в дизайне новых антиагрегационных средств

1.1. Структурно-функциональная модель тромбоцита

1.2. Мембраносвязанные рецепторы тромбоцитов

1.3. Эйкозаноиды как модуляторы ответов тромбоцитов

1.4. Возможные пути регуляции каскада арахидоновой кислоты синтетическими физиологически активными веществами

1.5. Синтетические тромбоцит-активные вещества

1.6. Замещенные изоксазолы, как новый класс тромбоцит-активных соединений

Глава 2. Методы синтеза производных изоксазола и его 4,5-д и гидроаналогов

2.1. Общие сведения

2.2. Основные направления и подходы к получению соединений с изоксазольным скэффолдом

2.2.1. Реакции 1,3-дикарбонильных соединений или их эквивалентов с гидроксиламином или его гидрохлоридом (путь А)

2.2.2. Реакции [3+2]-циклоприсоединения нитрилоксидов к алкинам или алкенам. Общие сведения

2.2.3. Реакционная способность и методы получения и генерации нитрилоксидов

2.2.4. Хемо-, регио- и стереоселективность реакции [3+2]-циклоприсоединения нитрилоксидов. Влияние структуры реагентов и условий проведения процесса

2.2.4.1. Реакционная способность нитрилоксидов в реакции [3+2]-циклоприсоединения с производными алкинов и алкенов

2.2.4.2. Региоселективность процесса [3+2]-циклоприсоединения нитрилоксидов с производными алкинов и алкенов

2.2.4.3. Стереоселективность процесса [3+2]-циклоприсоединения нитрилоксидов

с производными алкенов

2.3. Синтез производных изоксазолов, содержащих пиридиновый фрагмент

2.4. Синтез 5-замещенных 3-пиридил-1,2,4-оксадиазолов

2.5. Синтезы меченых ингибиторов агрегации Тц

2.5.1. Методы введения тритиевой метки в молекулу ингибиторов агрегации Тц

2.5.2. Синтезы ингибиторов агрегации Тц, содержащих фрагмент ретиноевой кислоты

2.5.3. Синтезы ингибиторов агрегации Тц, содержащих фотохромные метки

2.6. Подтверждение структур синтезированных веществ класса замещенных изоксазолов физико-химическими методами анализа. Анализ взаимосвязи строения синтезированных соединений и их физико-химических и спектральных

характеристик

Глава 3. Антиагрегационная активность 5-замещенных 3-пиридилизоксазолов. Кинетические закономерности процесса

3.1. Исследование антиагрегационой активности 3,5-замещенных изоксазолов и их 4,5-дигидропроизводных in vitro

3.2. Определение структуры фармакофорного фрагмента антиагрегационных

средств класса 5-замещенных 3-пиридилизоксазолов

Глава 4. Исследование механизма действия 3,5-замещенных изоксазолов

Материалы и методы исследования

Выводы

Список использованной литературы

Список сокращений и обозначений

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ДМСО, DMSO - диметилсульфоксид

ДМФА, DMF -диметилформамид

КССВ - константа спин-спинового взаимодействия

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

Р-рецепторы - рецепторы простаноидов;

ТГФ, THF - тетрагидрофуран

ТСХ - тонкослойная хроматография

Тц - тромбоциты

Уф-Вид - спектроскопия в ультрафиолетовой-видимой областях ЭПР - электронный парамагнитный резонанс ЯМР - ядерный магнитный резонанс АА - арахидоновая кислота Ас - ацетил

ACS - American Chemical Society AC, AdC - аденилатциклаза ADP - аденозиндифосфат ADP-аза - аденозиндифосфатаза

Aliquat 336 - триоктил-(тридецил)бензиламмоний хлорид ATP - аденозинтрифосфат Bn - бензил

BOC - трет-бутилоксикарбонил

BRET - резонансный перенос энергии биолюминесценции Burgess соль - метил М-(триэтиламмониосульфонил)карбамат СаМ - кальмодулин

(с-)АМР - (циклический) аденозинмонофосфат CAN - Ceric ammonium nitrate CAS - Chemical Abstracts Service CAT - хлорамин-Т

cGMP - циклический гуанозин-3',5-монофосфат

cod - циклоокта-1,5-диен

СОХ - циклооксигеназа;

Ср* - пентакис-метилциклопентадиен

DABCO - 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан

DAG - 1,2-диацилглицерин

DAST - диэтиламиносульфотрифторид

DDQ - Dichlorodicyanoquinone

DIB - PhI(OAc)2

DIEA, DIPEA - диизопропилэтиламин DME - 1,2-диметоксиэтан

DMTMM - 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиний хлорид

DTS - плотная трубчатая система

EPI - адреналин (эпинефрин)

Fg - фибриноген;

FMO Frontier molecular orbital

FRET резонансный перенос энергии флуоресценции

G-белки - GTP- связывающие регуляторные белки, в том числе GA, G„ Gs, Gp, Gp (Gq) GDP - гуанозиндифосфат

GPCR(s) - рецептор(ы), связанный(е) с G-белком GP - гликопротеин

GTP - гуанозинтрифосфат

HETE - гидроксиэйкозатетраеновая кислота

ННТ - 12-гидрокси-(52, 8Е,10Е)-гептадекатрненовая кислота

HOMO - высшая занятая молекулярная орбиталь

НРЕТЕ - гидропероксиэйкозатетраеновая кислота

ЮОС -Intramolecular oxime-olefin cycloaddition

INOC -Intramolecular nitrile oxide cycloaddition

ITP, IP3 - инозит-1,4,5-трифосфат

LCMS - тандемная система ЖХ-масс-спектрометрия

LT - лейкотриены

LUMO - низшая свободная молекулярная орбиталь

МАРК - митоген-активированная протеинкиназа

MDA - малоновый диальдегид

MIF - Macrophage migration inhibitory factor

MLCK - киназа легких цепей миозина

MPase - миозин-фосфатаза

NaAsc - натриевая соль аскорбиновой кислоты

NBS - JV-бромсукцинимид

NCS - JV-хлорсукцинимид

PAF - фактор активации тромбоцитов

PAI - ингибитор активации плазминогена

PC - фосфатидилхолин;

PDGF - митогенный фактор (фактор роста, производимый тромбоцитами)

PG(s) - простагландин(ы), в том числе серий D, Е, G, Н, I: PGD2, PGEb PGG2 , PGH2,

PGI2 (простациклин;

PI - фосфатидилинозит

PI3K - фосфатидилинозит-3-киназа

PIP5K - фосфатидилинозит-4-фосфат-5-киназа

PIFA - PhI(OCOCF3)2

PIP2 - фосфатидилинозитдифосфат

PIP3 - фосфатидилинозиттрифосфат

PKC - протеинкиназа С

PLA2 - фосфолипаза А2

PLC - фосфолипаза С

РРР - бестромбоцитарная плазма крови человека

PRP - обогащенная тромбоцитами плазма крови человека

Ру - пиридин

ROS - активные формы кислорода 0~0

R,R-DBFOX/Ph+ NiX2*6H20 -

рп 7ГР/

scC02 - суперкритическая С02

SPAAC - strain-promoted alkyne-azide cycloadditions

SPANOC - strain-promoted alkyne-nitrile oxide cycloadditions

SPS, SPOS - твердофазный органический синтез

Tf20 - ангидрид трифторметансульфокислоты

Ts - Tosyl

и-TsOH - и-толуолсульфокислота TxA2 - тромбоксан A2 TxB2 - тромбоксан В2 TxS - тромбоксансинтетаза vWF - фактор Виллебранда

ь

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Агрегация тромбоцитов человека: поиск путей ее регуляции и коррекции»

Введение

Разработка отечественных инновационных, конкурентоспособных лекарственных препаратов для медицинской науки и практики, общественного здравоохранения и развития отечественной фармацевтической промышленности представляет несомненную актуальность и важность.

Для создания новых лекарственных средств, обладающих высокой эффективностью и минимальными побочными эффектами, необходим выбор мишени -белка-рецептора или фермента, который включен в патологический процесс и играет в нем главную роль или одну из главных ролей. Для определения мишеней необходимо знать, какие рецепторно-ферментные системы включены в патологические процессы, механизмы их функционирования и стадии прохождения сигнала в клетках для получения физиологического ответа. Расшифровка механизма функционирования жизненно важных рецепторно-ферментных систем, включающих высокоспецифичные белки - рецепторы во внешней клеточной мембране и группу сопряженных с ними ферментных систем и ионных каналов, и разработка эффективных методов их регуляции является фундаментальной научной и практической задачей.

Молекулярное распознавание лиганда (активатора или ингибитора) мишенью -рецептором является первой стадией практически всех процессов, протекающих в биологических системах. Геометрическая и химическая комплементарность малых молекул-лигандов с макромолекулярными биологическими структурами-мишенями -белками (рецепторами, ферментами), определяют пути передачи сигнала в клетках или пути метаболизма, вызывая, таким образом, физиологический ответ. Идентификация критических стадий передачи сигнала позволяет моделировать физиологический ответ клетки, выявляя возможные мишени - ферменты и/или рецепторы для создания новых синтетических ингибиторов и/или антагонистов или активаторов и/или агонистов, которые будут эффективны для лечения и предотвращения различных патологий человеческого организма.

Система гемостаза человека является одной из наиболее важных объектов исследования, так как до сих пор смертность от заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как тромбозы, инфаркты и инсульты, занимает первое место в мире. Накопление экспериментальных и теоретических знаний в области биохимии крови позволило выявить роль тромбоцитов (Тц) в системе гемостаза: они являются критическим звеном процесса нормального или патологического тромбообразования, так как агрегация Тц человека с образованием первичного «белого тромба» в месте повреждения сосуда является ключевой стадией процесса. Спонтанное

тромбообразование, приводящее к инфарктам, инсультам или к мгновенной смерти, возможно при патологиях сердечно-сосудистой системы. Поиск эффективных путей и средств целенаправленной коррекции системы гемостаза человека является одной из важнейших и актуальнейших проблем биоорганической химии, физико-химической биологии и медицины.

Агрегация Тц представляет собой яркий пример физиологического ответа и является удобной моделью для исследования антиагрегационной активности синтетических и природных соединений для выявления общих закономерностей механизма действия веществ на сигнальные пути тромбоцита и для выявления фармакофорных фрагментов молекулы, позволяющих создать новые лекарственные препараты с меньшими побочными эффектами. Наиболее вероятными объектами-мишенями действия антиагрегационных средств являются мембранные рецепторы, как начальное звено цепи передачи сигнала в клетку, и/или ферменты, участвующие в передаче сигнала по цепи: тирозинкиназы, фосфолипазы, ферменты каскада арахидоновой кислоты (АА). Наиболее важными рецепторами - мишенями Тц являются рецепторы тромбина, рецепторы коллагена, рецепторы АБР и рецептор тромбоксана Аг (ТхАг). Особое внимание уделяется рецептору ТхАг, поскольку ТхАг считается одним из мощных активаторов агрегации, опосредованно увеличивающим агрегацию, вызванную более сильными активаторами - тромбином и АОР. ТхАг и простациклин (РвЬ) - продукты метаболизма арахидоновой кислоты, входящей в состав фосфолипидов мембран клеток, играют важную роль в поддерживании системы гемостаза в норме: соотношение концентраций ТхАг, синтезируемого Тц, и РвЬ, синтезируемого клетками эндотелия, важно для тонуса кровеносных сосудов и предотвращения патологического тромбообразования. Эффект АБР, тромбина и ТхАг при определенных патологиях (диабет, гиперлипидемия, заболевание коронарной артерии) может привести к эндотелиальной дисфункции, характеризующейся понижением синтеза сосудорасширяющих и антиагрегационных факторов: простациклина и расслабляющего фактора, синтезируемого эндотелием. Разработанные ранее антиагрегационные средства, например, хорошо известный аспирин, в основном являются нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), воздействующими на циклооксигеназу - первый фермент каскада арахидоновой кислоты, предотвращая синтез её метаболитов, в том числе ТхАг и РвЬ. По химической природе большая часть НПВП - гетероциклические соединения, и в настоящее время фармацевтические фирмы ведут разработки антиагрегационных средств на основе различных классов гетероциклических соединений, таких как

производные имидазола, индола, пиридина и т.д. Известно, что подобные ингибиторы изоформы 1 циклооксигеназы (СОХ-1) обладают рядом побочных действий, приводя к дисфункции системы гемостаза при длительном применении. В настоящее время наиболее перспективными прототипами антиагрегационных средств являются антагонисты рецепторов Тц, в том числе и рецептора ТхАг (ТР-рецептора), или ингибиторы двойного действия, одновременно воздействующие на ТР-рецептор и тромбоксансинтетазу (Тхв), на ТР рецептор и 5-липоксигеназу или на ТР рецептор и рецептор лейкотриена D4. Процесс взаимодействия Тц с потенциальными антиагрегационными средствами и их прототипами различной химической природы требует особого изучения для установления фармакофорных фрагментов молекул, позволяющих создать новые, более эффективные лекарственные препараты.

При установлении механизма действия биологически активных соединений часто используется стандартный прием - введение в молекулу лиганда различных меток (радиоактивных, флуоресцентных, фотохромных) или зондов с последующим анализом процесса связывания с генерированием определенного физического сигнала, пропорционального количеству связанного меченого лиганда. Особое значение для структурно-функциональных исследований биологических мишеней и других субстратов в последние годы приобрели новые типы меток, превосходящие по своим характеристикам уже ранее известные. Для установления механизма действия потенциальных антиагрегационных средств класса 3,5-замещенных изоксазолов, предложенных в данной работе, были созданы и разработаны методы синтеза нового типа фотохромных меток на основе спйропиранов, обладающих бинарным набором 2-х различных типов аналитических сигналов (поглощение в области 560-600 нм и индукция флуоресценции у фотоиндуцированной мероцианиновой формы). Такие исследования очень актуальны, так как совмещение в одной молекуле фотохромной метки и «адресного» фрагмента позволяет определить конкретные мишени действия исследуемого класса веществ, что очень важно для разработки новых лекарственных препаратов, необходимых для лечения и профилактики ряда тяжелых заболеваний.

Таким образом, разработка новых антиагрегационных средств на основе гетероциклических соединений, с учетом требований современной науки несомненно является актуальной задачей. Целью настоящей работы является:

- целенаправленный дизайн'молекул и разработка методов синтеза новых ингибиторов агрегации в ряду 5-замещенных 3-пиридилизоксазолов и их 4,5-дигидропроизводных,

- исследование кинетических закономерностей агрегации Тц человека под действием разрабатываемых потенциальных ингибиторов агрегации при использовании ряда нативных индукторов агрегации, и

- изучение механизма действия этого класса ингибиторов.

Реализация этой цели включала в себя решение комплекса следующих задач:

1. Целенаправленный дизайн молекул прототипов новых антиагрегационных средств на основании результатов анализа собранных литературных данных.

2. Разработка методов синтеза и создание комбинаторных библиотек новых ингибиторов агрегации Тц на основе 3,5-замещенных изоксазолов, их 4,5-дигидропроизводных и биоизостеров класса замещенных 1,2,4-оксадиазолов. Исследование региоселективности процесса получения замещенных изоксазолов.

3. Разработка методов синтеза ингибиторов агрегации, содержащих метки различной природы (радиоактивную, остаток ретиноида и фотохромную). Изучение спектрально-кинетических характеристик, фотохромного поведения и флуоресцентных свойств серии синтезированных ингибиторов агрегации Тц человека, содержащих фотохромные метки спиропиранового ряда.

4. Исследование кинетических особенностей процесса агрегации Тц человека in vitro с использованием ингибиторов агрегации класса 3,5-замещенных изоксазолов под действием 3 природных' индукторов агрегации (арахидоновой кислоты, аденозиндифосфата, адреналина).

5. Определение фармакофорного фрагмента соединений класса 5-замещенных 3-пиридилизоксазолов.

6. Исследование механизма действия антиагрегационных веществ на Тц человека in vitro с использованием меченых ингибиторов агрегации.

Новизна работы. Все полученные результаты является новыми.

Открыт новый класс ингибиторов агрегации тромбоцитов на основе производных 3,5-замещенных изоксазолов, проявляющих антиагрегационную активность в диапазоне концентраций 1x10"6 М - 1x10"3 М.

Разработаны и успешно апробированы методы синтеза ряда комбинаторных библиотек новых потенциальных'антиагрегационных средств на основе реакции [3+2]-циклоприсоединения с доказательством строения всех синтезированных веществ современными методами физико-химического анализа. Проведено исследование региоселективности и особенностей реакции [3+2]-циклоприсоединения изомерных пиридилнитрилоксидов с непредельными соединениями различной природы. Успешно апробирован ряд альтернативных вариантов генерирования пиридилнитрилоксидов:

реакция дегидрирования оксимов в двухфазной системе NaOCl водн./ CH2CI2 в присутствии катализатора межфазного переноса; реакция хлорирования оксимов N-хлорсукцинимидом с последующим дегидрохлорированием продукта под действием триэтиламина.

Разработаны методы синтеза и получены ингибиторы агрегации, содержащие метки различной природы (радиоактивную, остаток ретиноида и фотохромную). Проведено изучение спектрально-кинетических характеристик, фотохромного поведения и флуоресцентных свойств серии синтезированных ингибиторов агрегации Тц человека, содержащих фотохромные метки спиропиранового ряда.

Исследованы кинетические особенности процесса агрегации Тц человека in vitro с использованием новых ингибиторов агрегации класса замещенных изоксазолов и их аналогов под действием 3 природных индукторов агрегации (адреналина, аденозиндифосфата, арахидоновой кислоты) в образцах плазмы крови человека, обогащенной Тц, и в суспензиях отмытых тромбоцитов. Установлено, что соединения этого класса полностью подавляют агрегацию Тц, вызванную арахидоновой кислотой (АА), и вторую волну агрегации, инициированной адреналином (EPI) или аденозиндифосфатом (ADP), но не влияют на первую волну агрегации, инициированной EPI или ADP. Показано, что S-образные кривые агрегации, инициированной АА, имеют пороговую зависимость. Определены ICso и константы ингибирования для протестированных соединений и проведено сравнение антиагрегационной активности антиагрегационных средств класса 5-замещенных 3-пиридилизоксазолов. Определены структура фармакофорного фрагмента и пространственные ограничения для дизайна новых веществ.

Установлено, что новый класс ингибиторов агрегации тромбоцитов не относится к ингибиторам ферментов каскада арахидоновой кислоты - циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы, а также - тромбина, но относится к антагонистам рецептора ТхА2.

Практическая значимость.

Впервые было показано, что 5-замещенные 3-пиридилизоксазолы проявляют высокую антиагрегационную активность in vitro, являясь при этом малотоксичными веществами. Для всех протестированных веществ показано наличие явления суперкооперативности, определены 1С$о и константы ингибирования, определен механизм действия - антагонисты рецептора ТхА2.

Разработанная в ходе работы унифицированная стратегия позволяет проводить синтез целевых соединений по одной и той же схеме с использованием реакции [3+2]-

циклоприсоединения с высокой региоселективностью и может быть использована для масштабирования при создании технологии их производства. Отработаны схемы получения 5-замещенных 3-пиридилизоксазолов с использованием как классического варианта генерирования пиридиннитрилоксидов методом Хьюзгена (Huisgen), так и ряда других дополнительных вариантов. Успешно апробирован альтернативный двухстадийный вариант получения целевых соединений дегидрированием 4,5-дигидропроизводных в производные изоксазола с высокими выходами, с использованием терминальных алкенов, вместо малодоступных алкинов.

Разработан и апробирован новый тип фотохромных меток для маркирования разнообразных по природе биообъектов и субстратов.

Модифицирована методика получения образцов суспензий отмытых Тц из крови человека методом двойного осаждения для проведения экспериментов на агрегометре «Биола» (Россия).

В ходе исследований получен ряд авторских свидетельств СССР (4) и патентов РФ (4).

Согласно результатам испытаний in vitro, разработанные в ходе выполнения работы серии новых соединений пригодны для дальнейших исследований по созданию новых прототипов антиагрегационных средств на стадиях «кандидат в лекарственное средство» (ADME-Tox) и последующих доклинических испытаний.

Полученные результаты являются основой для формирования стратегии поиска новых потенциальных антиагрегационных средств среди других классов соединений и выявления механизма их действия на молекулярном уровне. Основные положения, выносимые на защиту:

- Унифицированная стратегия, разработанная в ходе работы, позволяет проводить синтез 3,5-замещенных изоксазолов и их 4,5-дигидропроизводных по одной и той же схеме с использованием реакции [3+2]-циклоприсоединения с высокой региоселективностью. Исследование альтернативных подходов синтеза 5-замещенных 3-пиридилизоксазолов и их 4,5-дигидропроизводных.

- 5-Замещенные 3-пиридилизоксазолы и их 4,5-дигидропроизводные являются потенциальными антиагрегационными средствами in vitro, полностью подавляя агрегацию тромбоцитов человека, вызванную АА, и вторую волну агрегации, вызванной ADP или EPI, не подавляя первую волну агрегации, вызванной ADP или EPI, в диапазоне концентраций lxlO"6 M lxlO'3 M.

Определение структуры фармакофорного фрагмента путем сравнения антиагрегационной активности 5-замещенных 3-пиридилизоксазолов с различными

заместителями в С5-положении изоксазольного кольца и их биоизостеров - 5-замещенных 3-(3-пиридил)-1,2,4-оксадиазолов.

Фармакофорный фрагмент молекул потенциальных антиагрегационных средств включает пиридиновое и изоксазольное кольца целиком. Определение пространственных ограничений для заместителей в С5-положении изоксазольного или 4,5-дигидроизоксазольного кольца на основании данных по антиагрегационной активности.

Механизм действия данного класса соединений в цепи передачи сигнала в тромбоците - антагонисты рецептора тромбоксана Аг.

Глава 1. Современные тенденции в дизайне новых антиагрегационных средств.

Рецепторно-ферментные системы клеток, включающие высокоспецифичные белковые рецепторы (рецепторы, сопряженные с в-белками (ОРСИ.) и др.), расположенные на внешней клеточной мембране, и группу сопряженных с ними ферментных систем и ионных каналов, осуществляют анализ и переработку полученной извне информации и направленное регулирование и управление определенным типом клеточного ответа. Одним из наиболее перспективных направлений исследований в этой области, особенно актуальное в связи с появлением и развитием новых современных физико-химических методов и методов молекулярной биологии, стало комплексное изучение рецепторно-ферментных систем, отвечающих в клетке за процесс передачи химического сигнала в определенный тип биологического ответа - нормальный или патологический. Эти исследования очень актуальны, так как выявленные закономерности функционирования позволят определить конкретные мишени для дизайна новых лекарственных препаратов, необходимых для лечения и профилактики ряда тяжелых заболеваний, включая патологии сердечно-сосудистой системы человека [1,2]. К такого рода системам относится система гемостаза человека, включающая тромбоциты, клетки эндотелия и гладкой мускулатуры кровеносных сосудов (тромбоцитарно-сосудистое звено) и плазменное звено свертывания. Основными функциями данной системы являются: поддержание жидкого состояния циркулирующей крови и определенной проницаемости стенки сосудов с удерживанием элементов крови в просвете сосудистого русла, предотвращение кровопотерь путем восстановления поврежденной стенки сосуда, участие в восстановлении тканей при заживлении ран, поддержка барьерных функций слизистых оболочек (желудочно-кишечный тракт и др.) и борьба с инфекциями [3]. Механизм предотвращения кровопотери в норме заключается во взаимодействии тромбоцитов с поврежденным эндотелием сосуда с образованием так называемого «белого» тромба и одновременным сокращением просвета поврежденного сосуда (сосудисто-тромбоцитарный гемостаз) при участии плазменного звена'для образования геля и «красного» тромба, плотно запечатывающего повреждение и препятствующего вытеканию жидкости (образование фибрина) (см. схему 1.1). В норме, адгезия Тц на поверхности субэдотелиального коллагена стенки сосуда происходит только при переходе Тц в активированное состояние под действием тромбина. Все звенья системы гемостаза взаимно дополняют и влияют друг на друга, активируя сразу несколько альтернативных путей свертывания и антисвертывания, образуя несколько петель обратной связи (см. схему 1.1 и рис. 1.1).

т

Поврехдение сосуда

Сосудист о-троьбосртгарное / \ Плазменное звено

звено

Фактор Вйплебранда Тканевый фактор

MIaN,xa

/ Тромбомодулин

Протеин С и.S

Антгттромбин Ш Гепарин

Фибрин /

Транступишназа

Гемостатическая пробка

Фибринализ--- Антпгаэмин-«-j

Восстановление канала ГЛграцин и гфолиферацт клеток ^ »J

Полное исцеление

Схема 1.1. Функционирование системы гемостаза при повреждении эндотелия кровеносного сосуда: ADP - аденозиндифосфат, ADP-аза - аденозиндифосфатаза, EPI - адреналин, NO - оксид азота, PAI — ингибитор активации плазминогена, PGb - простагландин I2, ТхА2 — тромбоксан А2; Va, Vila, Villa, IXa, Xa - фактор Va, фактор Vila, фактор Villa, фактор IXa и фактор Xa, соответственно [4J.

Эти процессы очень сложны, и, несмотря на ряд выявленных закономерностей, до сих пор не изучены до конца.

Неполное знание регуляторных механизмов функционирования и отсутствие эффективных антиагрегационных фармакологических препаратов с минимальными побочными эффектами обходится ежегодно в десятки миллионов человеческих жизней: смертность от заболеваний сердечно-сосудистой системы занимает первое место в мире. Целенаправленная коррекция системы гемостаза человека позволит предотвращать и успешно излечивать такие тяжелые патологии сердечно-сосудистой системы человека, как тромбозы, инфаркты и инсульты, атеросклероз. В настоящее время изучаются различные аспекты регулирования тромбоцитарно-сосудистого и плазменного звеньев этой системы.

1.1. Структурно-функциональная модель тромбоцита (Тц).

Накопление экспериментальных и теоретических знаний в области биохимии крови позволило выявить наиболее важный и доступный объект для исследований потенциальных антиагрегационных веществ - Тц. Тц являются критическим звеном процесса нормального или патологического тромбообразования. Данные морфологических и биохимических исследований, а также анализ кинетики клеточных

ответов Тц позволили предложить для него структурно-функциональную модель, которая качественно описывает взаимосвязь между поведением клетки и изменением внешней среды. На рис. 1.1-1.2 схематично показаны структура Тц и пути его активации через различные рецепторы мембраны, а также пути прохождения сигнала в клетке [1].

ЛВС

Рис. 1,1. Тромбоцит (Тц). Дискоиднан форма (А) и распластанный Тц (В). Динамика изменения формы при активации и последующей агрегации Тц (С).

Тромбоциты (Тц) - безъядерные клетки, продуцируемые мегакариоцитами, имеющие в состоянии покоя форму эллипсоида 0.5-1.0 мкм толщины и 1.5-3.0 мкм в диаметре, при этом объем клетки составляет 6'Ю"15-Ч'10~14 л [2,4,5]. Тц имеет плазматическую мембрану, внутри клетки находится достаточно большое количество органелл, в том числе несколько митохондрий (1-3 шт.), пероксисом, несколько типов секреторных гранул, частицы гликогена, гликосомы и трубчатые включения, содержащие частицы гликогена, плотная трубчатая система и открытая каналикулярная система, представляющая собой сеть каналов, ведущих из глубины клетки к поверхности и связывающих внеклеточное пространство почти со всем внутренним пространством клетки [2,6]. Мембрана состоит из фосфолипидов, при этом отрицательно заряженные остатки фосфатидилсерина и фосфатидилинозита (Р1) изначально расположены с цитоплазматической стороны, являясь субстратами для фосфолипаз. Внешняя сторона мембраны покрыта оболочкой - гликокаликсом. Мембранный скелет образован короткими актиновыми нитями, поперечно сшитыми актин-связывающими белками и связанными с плазматической мембраной через рецепторы ОР 1а11а и ОР 1Ь. Этот мембранный скелет стабилизирует липидный бислой и регулирует объем плазматической мембраны [1,2,4,6]. Было показано, что тирозиновые протеинкиназы семейства Бгс, Буп и Ьуп, а также фосфорилированные белки специфически ассоциируются с актиновым цитоскелетом активированных неагрегирующих Тц [7]. В липидный бислой встроено большое количество рецепторов, которые специфично связывают внешние активаторы (агонисты), вызывающие физиологические ответы Тц.

Протеомный анализ показал, что в Тц обнаружено — 1100 белков, часть которых, включая и участвующих в передаче сигнала в клетке, еще не идентифицирована и не изучена [8-10].

Рецепторы Тц, интенсивно изучаемые в настоящее время, по структуре и функциям отнесены к следующим категориям: интегрины - 6 видов (в основном адгезивные и сигнальные белки: агРь 0С5Р1, a6ßi, aLß2, ащ>Рз, ауРз); семейство белков с повторяющимися фрагментами, обогащенными лейцином - 2 вида (комплекс GPIb-IX-V и недавно открытый дополнительный компонент); рецепторы, сопряженные с G-белками (GPCRs), - 16 видов (рецептор тромбина, рецепторы ADP (P2Yi и P2Yi2), рецепторы простаноидов (рецептор ТхА2, рецептор PGI2, рецептор PGD2, рецептор PGE2), рецепторы липидов (рецептор фактора активации тромбоцитов (PAF), рецептор лизофосфатидной кислоты), рецепторы хемокинов (2 подтипа рецептора 4), рецептор вазопрессина (Ую), рецептор аденозина (<Х2а), р2-адренергический рецептор (рецептор адреналина), рецептор серотонина, рецептор допамина); рецепторы семейства иммуноглобулинов - 11 видов (рецептор коллагена GPVI, FcyRIIA (CD32), FcsRI, антиген I Тц и Т-клеток, JAM-1, JAM-3, ICAM-2, РЕСАМ-1, CD47 (рецептор тромбоспондинов), ESAM, TLT-1); семейство рецепторов лектина С-типа - 4 вида (Р-селектин, CD72, CD93, CLEC-2); тетраспондины - 4 вида (CD9, CD63, CD82, CD151); гликопротеины, связанные с гликозилфосфатидилинозитом - 5 видов; рецепторы с тирозинкиназной активностью — 12 видов (рецептор тромбопоетина (CD110), рецептор лептина, Tie-1, рецептор инсулина, рецептор фактора роста, произведенного Тц (PDGF); рецепторы Gas6 (3 вида), PEAR1, EphA4, EphBl, ephrin В1); гликопротеины мембраны Тц - 15 видов (GPIV, Clq, CD46, переносчик серотонина, LAMP-1, LAMP-2, CD40L, PSGL-1, P2Xi (рецептор АТФ), окклюдин, рецептор фактора некроза опухоли, рецептор семафорина ЗА, CD 100, PPARy) [2,9,11].

Ряд наиболее важных агонистов агрегации Тц и их рецепторы являются отдельными объектами исследования, например, рецепторы тромбина [11-16], рецептор тромбоксана, рецепторы коллагена, рецепторы адреналина, рецептор вазопрессина [2,4,11]. Данные этих исследований очень важны для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, бронхиальной астмы, гипертонии и ряда онкологических заболеваний.

Часть перечисленных рецепторов подразделяется на Тц-активирующие и Тц-ингибирующие (см. табл. 1.1). Ряд рецепторов либо активирует (под действием простагландинов - PGEi, PGD2, PGI2), либо ингибирует (под действием ADP,

Рис. 1.2. Основные пути активации Тц и предполагаемые пути прохождения сигнала в клетке [1,6].

АА - арахидоновая кислота; ADP - аденозиндифосфат; АТР - аденозинтрифосфат; С - каталитическая единица аденилатциклазы; (с-)АМР - (циклический) аденозинмонофосфат; DAG - диацилглицерин; GA, Gp, Gp', Gp", Gp"' - G-белки; GDP - гуанозиндифосфат; Gi - ингибирующий G-белок; GP - гликопротеин; Gs- стимулирующий G-белок; GTP - гуанозинтрифосфат; НЕТЕ - гидроксиэйкозатетраеновая кислота; НРЕТЕ- гидропероксиэйкозатетраеновая кислота; ITP - инозиттрифосфат; PAF - фактор активации тромбоцитов; PDGF - фактор роста, производимый тромбоцитами; PF4 - фактор Тц 4; PG - простагландин; Р1Р3 -фосфатидилинозиттрифосфат; РКА - протеинкиназа A; PLA2 - фосфолипаза А2; TG - тромбоглобулин; TSP - тромбоспондин; ТхА2 - тромбоксан А;; vWF -фактор Виллебранда

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Демина, Ольга Викторовна, 2014 год

Литература

1. Демина О.В., Ходонов А.А., Швец В.И., Варфоломеев С.Д. Агрегация тромбоцитов человека: молекулярно-кинетические механизмы и пути их регуляции. // Биол. мембраны. - 2002. - Т. 19, № 2. - С. 115-152.

2. Platelets in Hematologic and Cardiovascular Disorders. / Eds. Gresele P. et al. -Cambridge: Cambridge University Press. - 2008. - 511 pp.

3. Воробьев П.А. Диагностика и лечение патологии гемостаза. / Москва: Ньюдиамед. -2011.-С. 18-33.

4. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. / Eds. Colman R.W., Clowes A.W., Goldhaber S.Z., Marder V.J., George J.N. - Lippincott Williams & Wilkins. -5th Ed.-2006.

5. Kosaki G. Platelet production by megakaryocytes: protoplatelet theoiy justifies cytoplasmic fragmentation model. // Inter. Haematol. - 2008. - V. 88, № 3. - P. 255-267.

6. Blockmans D., Deckmyn H., Vermylen J. Platelet activation. // Blood Rev. - 1995. - V. 9, №1-4. -P. 143-156.

7. Bertagnolli M.E., Hudson L.A., Stetsenko G.Y. Selective association of the tyrosine kinases Src, Fyn, and Lyn with integrin - rich actin cytoskeletons of activated, nonaggregated platelets. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1999. - V. 260, № 3. - P. 790-798.

8. Alexandru N., Popov D., Georgesku A. Platelet disfunction in vascular pathologies and ' how can it be treated. // Thromb. Res. - 2012. - V. 129. - P. 116-126.

9. Zufferey A., Fontana P., Reny J.-L., Nolli S., Sanchez J.-C. Platelets proteomics. // Mass. Spectrom. Rev. - 2012. - on-line publication, doi 10.1002//ms.20345.

10. Guerrier L., Claverol S., Fortis F., Rinalducci S., Timperio A.M., Antonioli P., Jandrot-Perrus M., Boschetti E., Righetti P.G. Exploring the platelet proteome via combinatorial, hexapeptide ligand libraries. // J. Proteome Res. - 2007. - V. 6, № 11. - P. 4290-4303.

11. Platelets. / Ed. Michelson A.D. - Amsterdam: Academic Press, Elsevier. - 2 Ed. -2007.-1343 pp.

12. Chirgadze N.Y., Sail D.J., Briggs D.K., Clawson D.K., Zhang M., Smith G.F., Schevitz R.W. The crystal structures of human a-thrombin complexed with active site -directed diamino benzo[6]thiophene derivatives: a binding mode for a structurally novel class of inhibitors. //Protein Sci. - 2000. - V. 9, № 1. - P. 29-36.

13. Krasotkina Y.V., Sinauridze E.I., Ataullakhanov F.I. Spatiotemporal dynamics of fibrin formation and spreading of active thrombin entering non-recalcified plasma by diffusion. // Biochim. Biophys. Acta - 2000. - V. 1474, № 3. - P. 337-345.

14. Panteleev M.A., Ananyeva N.M., Greco N.J., Ataullakhanov F.I., Saenko E.L. Two subpopulations of thrombin-activated platelets differ in their binding of the components of the intrinsic factor X-activating complex. // J. Thromb. Haemost. - 2005. - V. 3, № 11. - 25452553.

15. Kotova Ya.N., Kostanova E.A., Rozenfel'd M.A., Sinauridze E.I., Panteleev M.A, Ataullakhanov F.I. Influence of Protein Proteinase Inhibitors to Platelet and Plasma Components of Blood Coagulation. // In: Human Placenta: Structure and Development, Circulation and Functions. -N.Y.: Nova Science Publishers, Inc. - 2011. - Ch. 6. - P. 1-11.

16. Tello-Montoliu A., Tomasello S.D., Ueno M., Angiolillo D.J. Antiplatelet therapy: thrombin receptor antagonists. // Brit. J. Clinical Pharmacol. - 2011. - V. 72, № 4. - P. 658671.

17. Yamazaki Y., Kido Y., Hidaka K., Yasui H., Kiso Y., Yakushiji F. Tubulin photoaffmity labeling study with a plinabulin chemical probe possessing a biotin tag at the oxazole. //Bioorg. Med. Chemi -2011. - V. 19, № l.-P. 595-602.

18. Deschesnes R.G., Patenaude A., Rousseau J.L., Fortin J.S., Ricard C., Cote M.F., Huot J., Gaudreault C-R., Petitclerc E. Microtubule - destabilizing agents induce focal adhesion

, , ••„ •. (к11iii . .

structure disorganization and anoikis in cancer cells. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2007. - V. 320, №2.-P. 853-864.

19. Platelets in Cardiovascular Disease. / Ed. Bhatt D.L. - London: Imperial College Press. -2008.-235 pp.

20. Holmsen H. Physiological functions of platelets. // Ann. Med. - 1989. - V. 21, № 1. -P. 139-143.

21. Nurden A.T., Nurden P. The gray platelet syndrome: clinical spectrum of the disease. // Blood Rev. -2007. - V. 21, № 1. - P. 21-36.

22. Weber A.-A., Zucker T.-P., Schror K. Platelet surface membranes are highly mitogenic for coronary artery smooth muscle cells - a novel mechanism for sustained proliferation after vessel injury? // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1999. - V. 259, № 2. -P. 341-343.

23. White J.G. Platelet membrane ultrastructure and its changes during platelet activation. // In: Progress in Drug Research. - N.Y.: A.R. Liss Inc. - 1988. - V. 283. - P. 1-32.

24. Hirata Т., Narumiya S. Prostanoid receptors. // Chem. Rev. - 2011. - V. Ill, № 10. -P. 6209-6230.

25. Li Z., Zhang G., Marjanovic J.A., Ruan C., Du X. A Platelet secretion pathway mediated by cGMP-dependent protein kinase. // J. Biol. Chem. - 2004. - V. 279, № 41. - P. 42469-42475.

26. Quinton T.M., Murugappan S.,' Kim S.,' Jin' J.', Kunapuli S.P. Different G-protein coupled signaling pathways are involved in a granule release in human platelets. // J. Thromb. Haemost. - 2004. - V. 2, № 6. - P. 978-984.

27. Nakayama D„ Ikeda T. Effect of OKY-046, thromboxane synthetase inhibitor on renal thromboxane synthesis in spontaneously hypertensive rats. // Japan J. Nephrol. - 1988. - V. 30, № 1. - P. 79-84.

28. Siess W. Molecular mechanism of platelet activation. // Physiol. Rev. - 1989. - V. 69, №1.- P. 58-178.

29. Phillips D.R., Charo I.F., Parise L.V., Fitzgerald L.A. The platelet membrane glycoprotein Ilb-IIIa complex. // Blood - 1988. - V. 71, № 4. - P. 831-843.

30. Демина O.B., Варфоломеев С.Д. Фарнезилтрансфераза Ras-белков. Гидрофобизация как механизм активации онкогена. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии -1999. - Т. 2, № 1. - С. 3-22.

31. Offermanns S., Laugwitz K.-L., Spicher К., Schultz G. G proteins of the G12 family are activated via thromboxane A2 and thrombin receptors in human platelets. // PNAS. -1994. - V. 91,№2.-P. 504-508.

32. Offermanns S. Activation of platelet functions through G-protein - coupled receptors. // Circ. Res. - 2006. - V. 99, № 12. - P. 1293-1304/ ' ' " r".......

33. Shiehler S. Regulation of RhoGEF proteins by Gn/13 - coupled receptors. // Brit. J. Pharmacol. - 2009. - V. 158, № 1. - P. 41-49.

34. Shi G., Morell C.N. Platelets as initiators and mediators of inflammation in the vessel wall. // Thromb. Res. -2011. - V. 127, № 5.P/387-390.

35. Varga-Szabo D., Pleines I., Neiswandt B. Cell adhesion mechanisms in platelets. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2008. - V. 28, № 3. - P. 403-412.

36. Gilman A.G. G-proteins: transducers of receptor-generated signals. // Annu. Rev. Biochem.- 1987.-V.56.-P.615-649, . , " , V'* , , , .

? I > • ' "S > I ■' 1

37. Elefsinioti A.L., Bagos P.G., Spyropoulos I.C., Hamodracas S.T. A Database for G proteins and their interaction with GPCRs. // BMC Bioinformatics. - 2004. - V. 5. - P. 208215; doi: 10.1186/1471-2105-5-208.

38. Rochdi M. D., Parent J.7L.,Gcjq-coupled,receptor.internalization specifically induced by Gaq signaling. // J. Biol. Chem. - 2003. - V. 278, № 20. - P. 17827-17837.

39. Zhang L., DiLizio C., Kim D„ Smith E.M., Manning D.R. The G)2 family of G proteins as a reporter of thromboxane A2 receptor activity. // Mol. Pharmacol. - 2006. - V.

69, №4.-P. 1433-1440.

40. Raimondi F., Seeber M., Benedetti P.G., Fanelli F. Mechanisms of inter- and intramolecular communication in GPCRs and G proteins. // J. Am. Chem. Soc. - 2008. - V. 130, № 13.-P. 4310-4325.

41. Chillar A., Wu J., Cervantes V., Ruan K.-H. Structural and functional analysis of the C-terminus of GRq in complex with the human thromboxane A2 receptor provides evidence of constitutive activity. // Biochem. - 2010. - V. 49, № 30. - P. 6365-6374.

42. Axelrod J., Burch R.M., Jelsema C.L. Receptor-mediated activation of phospholipase A2 via GTP binding proteins. Arachidonic acid and its metabolites as second messengers. // Trends Neurosci. - 1988. - V. 11, № 3. - P. 117-123.

43. Kambe Т., Murakami M., Kudo I. Polyunsaturated fatty acids potentiate interleukin-1

- stimulated arachidonic acid release, by cells overexpressing type IIA secretory phospholipase A2. // FEBS Lett. - 1999. - V. 453, № 1-2. - P. 81-84.

44. Coleman R.A., Smith W.L., Narumiya S. VIII. International Union of Pharmacology classification of prostanoid receptors: properties, distribution, and structure of the receptors and their subtypes. // Pharm. Rev. - 1994. - V. 46, № 2. - P. 205-229.

45. Siffert W., Siffert G., Scheid P., Akkermann J.W. Activation of Na+/H+ exchange and Ca+2 mobilization start simultaneously in thrombin-stimulated platelets. Evidence that platelet shape change disturbs early rises'of BCECF'fluorescence which causes an underestimation of actual cytosolic alkanozation. //Biochem. J. - 1989. - V. 258, № 2. - P. 521-527.

46. G Protein-coupled receptors. Structure, functions and ligand screening. / Eds. Haga Т., Takeda S. - Boca Raton, FL: CRC Press -Taylor & Francis Group. - 2006. - 332 pp.

47. Ligand design for G protein-coupled receptors.// Ed. Rognan D. In: Methods and Principles in Medicinal Chemistry. - V. 30. - Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH. - 2006.

- 276 pp.

48. The G Protein-coupled receptors handbook. / Ed. Devi L.A. - Totowa: Humana Press Inc.-2005.-412 pp.

49. Blakeney J.S., Reid R.C., Le G.T., Fairlie D.P. Nonpeptidic Ligands for Peptide-Activated G Protein-Coupled Receptors. // Chem. Rev. - 2007. - V. 107, № 7. - P. 2960-3041.

50. Габриелян Э.С., Акопов С.Э. Клетки крови и кровообращение. / Ереван: Айастан. -1985. - С. 7-62,298-331.

51. Nonsteroidal antiinflamattory drugs. / Ed. Lombardi J.G.. - N.Y.: Wiley Inc. -1985. -V.5.-P. 78-103.

52. Shulga Y.V., Myers D.S., Ivanova P.T., Milne S.B., Brown H.A., Topham M.K., Epand R.M. Molecular species of phosphatidylinositol-cycle intermediates in the endoplasmic reticulum and plasma membrane. // Biochem. -2010. - V. 49, № 2. - P. 312-317.

53. Ryningen A., Jensen B.O., Holmsen H. Role of autocrine stimulation on the effects of cyclic AMP on protein and lipid phosphoiylation in collagen-activated and thrombin-activated platelets. // Eur. J. Biochem. - 1999. - V. 260, № 1. - P. 87-96.

54. Pulcinelli F.M., Pesciotti M.,' Pignatelli P., Riondino S., Gazzaniga P.P. Concomitant activation of Gi and Gq protein - coupled receptors does not require an increase in cytosolic calcium for platelet aggregation. // FEBS Lett. - 1998. - V. 435, № 1. - P. 115-118.

55. Pulcinelli F.M., Ciampa M.T., Favilla M., Pignatelli P., Riondino S., Gazzaniga P.P. Concomitant activation of G, protein - coupled receptor and protein kinase С or phospholipase С is required for platelet aggregation. // FEBS Lett. - 1999. - V. 460, № 1. - P. 37-40.

56. Nishikawa M., Tanaka Т., Hidaka H. Ca+2-Calmodulin-dependent phosphorilation and platelet secretion. //Nature. - 1980. - V. 287, № 57j85.-,P. 86^-865.

57. Li C„ Cai X., Sun X., Bai Т., Zheng X., Zhou X.W., Chen X., Gill D.L., Li J., Tang X.D. The 5A isoform of calmodulin kinase II mediates cardiac hypertrophy by interfering with the HDAC4-MEF2 signaling pathway. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2011. - V. 409, №1.- P. 125-130. , , ........

' «if.» »'iibs »»«li ♦

58. Pfeuffer E., Mollner S., Pfeuffer T. Adenylate cyclase from bovine brain cortex: purification and characterization of the catalytic unit. // EMBO J. - 1985. - V. 4, № 13B. — P. 3675-3679.

59. Armstrong R.A. Platelet Prostanoid Receptors. // Pharmacol. Ther. - 1996. - V. 72, № 3.-P. 171 - 191.

60. Rivera J., Lozano M.L., Navarro-Nünez L., Vicente V. Platelet receptors and signaling in the dynamics of thrombus formation. // Haematologica - 2009. - V. 94, № 5. - P. 700-711.

61. Begonja A.J., Geiger J., Rukoyatkina N., Rauchfuss S., Gambaryan S., Walter U. Thrombin stimulation of p38 MAPkinase in human platelets is mediated by ADP and thromboxaneA2 and inhibited by cGMP/cGMP-dependent protein kinase. // Blood - 2008. -V. 109, №2.-P. 616-618.

62. Ofosu F.A., Freedman J., Dewar L., Song Y., Fenton J.W. A Trypsin-like platelet protease propagates protease - activated receptor-1 cleavage and platelet activation. // Biochem. J. - 1998. - V. 336, Pt. 2. - P. 283-285.

63. Andersen H., Greenberg D.L., Fujikawa K., Xu W., Chung D.W., Davie E.W. Protease-activated receptor 1 is the primary mediator of thrombin - stimulated platelet progoagulant activity. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1999. - V. 96, № 20. - P. 1118911193. ............ . (

64. Hall A. Rho GTPases and the control of cell behaviour. // Biochem. Soc. Transact. -2005. - V. 33, pt. 5. - P. 891-895.

65. Mullins R.D. How WASP-family proteins and the Arp2/3 complex convert intracellular signals into cytoskeletal structures. // Cur. Opinion Cell Biol. - 2000. - V. 12, № l.-P. 91-96. -......................* ' ' '

66. Yabe M., Matsubara Y„ Takahashi S., Ishihara H., Shibano T., Miyaki K., Omae K., Watanabe G., Murata M., Ikeda Y. Identification of ADRA2A polymorphisms related to shear-mediated platelet function. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. - V. 347, № 4, -P. 1001-1005...... " ......... " * ........... ...... 1 '

67. Maayani S., Schwarz T.E., Patel N.D., Craddock-Royal B.D., Tagliente T.M. Diversity of signaling underlying responses mediated by selective activation of the platelet thromboxane A2 (TXA2) receptor: pharmacological and kinetic studies in vitro. II Platelets — 2003.-V. 14, №6.-P. 359-374. ' "" '

68. Frey U.H., Aral N.. Müller N., Siffert W. Cooperative effect of GNB3 825C>T and GPIIIa PI(A) polymorphisms in enhanced platelet aggregation. I I Thromb. Res. - 2003. - V. 109, №5-6.-P. 279-286.

69. Barton J.F., Hardy A.R., Poole A.W., Mupdell S.J. Reciprocal regulation of platelet responses to P2Y and thromboxane receptor activation. // J. Thromb. Haemost. - 2008. - V. 6, № 3. - P. 534-543.

70. Moro S., Hoffmann C., Jacobson K.A. Role of the extracellular loops of G protein -coupled receptors in ligand recognition: a molecular modeling study of human P2Y] receptor. // Biochem. - 1999. - V. 38, № 12. - P. 3498-3507.

71. Tolhurst G„ Vial C., Leon C., Gachet C., Evans R.J., Mahaut-Smith M.P. Interplay between P2Y], P2Yi2, and P2Xi receptors in the activation of megakaryocyte cation influx currents by ADP: evidence that the primary megakaryocyte represents a fully functional model of platelet P2 receptor signaling. // Blood - 2005. - V. 106, № 5. - P. 1644-1651.

72. Cosemans J.M.E.M., Munnix I.C.A., Wetzker R., Heller R., Jackson S.P., Heemskerk J. W.M. Continuous signaling via PI3K isoforms ß and y is required for platelet ADP receptor function in dynamic thrombus stabilization. // Blood - 2006. - V. 108, № 9. - P. 3045-3052.

73. Nurden P., Poujor C.; Winckler J., Combrie R., Pousseau N., Conley P.B., Levy-Toledano S., Habib A., Nurden A.T. Immunolocalization of P2Yj and TPa receptors in platelets showed a major pool associated with the membranes of a-granules and the open canalicular system. II Blood - 2003. - V. 101, № 4. - P. 1400-1408.

74. Shankar H., Murugappan S., Kim S., Jin J.', Ding Z., Wickman K.,' Künapuli S.P. Role

460

!

f -> , ~ - ~ -

of G protein-gated inwardly rectifying potassium channels in P2Yi2 receptor-mediated platelet functional responses. // Blood - 2004. - V. 104, № 5. - P. 1335-1343.

75. Hardy A.R., Conley P.B., Luo J., Benovic J., Poole A.W., Mundell S.J. P2Y1 and P2Y2 Receptors for ADP Desensitize by Distinct Kinase-Dependent Mechanisms. // Blood -2008. - V. 105, № 9. - P. 3552-3560.

76. Becker R.C. Platelets surface physiology and its importance in pharmacotherapy design and development: the adenosine diphosphate receptor antagonists. // J. Thromb. Thrombos. - 2000. - V. 10, № 1. - P. 35-53.

77. Roger S., Pawlowski M., Habib A., Jandrot-Perrus M., Rosa J.-P., Bryckaert M. Constimulation of the Gi-coupled ADP receptor and the Gq-coupled TxA2 receptor is required for ERK2 activation in collagen-induced platelet aggregation. // FEBS Lett. - 2004.- V. 556, № 1-3.-P. 227-235.

78. Liu J., Pestina T.I., Berndt M.C., Steward S.A., Jackson C.W., Gartner T.K. The roles of ADP and TxA2 in botrocetin/VWF-induced aggregation of washed platelets. // J. Thromb. Haemost. - 2004. - V. 2, № 2. - P. 2213-2222.

79. Nakahata N. Thromboxane A2: Physiology/pathophysiology, cellular signal transduction and pharmacology. // Pharmacol. Ther. - 2008. - V. 118, № 1. - P. 18-35.

80. Giguere P., Tiercotte M.E., Hamelin E., Parent A., Brisson J., Laroche G., Labrecque P., Dupuis G., Parent J.L. Peroxiredoxine-4 interacts with and regulates the thromboxane A2 receptor. // FEBS Lett. - 2007. - V. 58, № 20. - P. 3863-3868.

81. Jones R.L., Wilson N.H., Armstrong R.A. Characterization of thromboxane receptors in human platelets. // in: Adv. Exp. Med. Biol., Eds. .Westwick J., Scully M.F., Maclntyre D.E., Kakkar V.V. - 1986.-V. 192.-P.'67-81. ' ' "

82. Amber J., Birch J., Maguire E.D., Wallis R.B. Role of thromboxane A2. // in: Adv. Exp. Med. Biol., Eds Westwick J., Scully M.F., Maclntyre D.E., Kakkar V.V. - 1986. - V. 192.-P. 293-308.

83. Halushka P.V., Mais D.L., Saussy D.L. Platelet and vascular smooth muscle thromboxane A2 / prostaglandin H2 receptors. // FASEB J. - 1987. - V. 46, № 1. - P. 149153.

84. Kinsella B.T. Thromb9xane A2 signalling, in humans: a 'tail' of two receptors. // Biochem. Soc. Trans. - 2001. - V. 29, part 6. - P. 641-654.' 1 '

85. Chou K.-C. Coupling interaction between thromboxane A2 receptor and alpha-13 subunit of guanine nucleotide - binding protein. // J. Proteome Res. - 2005. - V. 4, № 5. - P. 1681-1686. ,

86. Wilson S.J., Roche A.M., Kost'etskaia'E., Smyth E.M. Dimerization of the human receptors for prostacyclin and thromboxane facilitates thromboxane receptor-mediated cAMP generation. // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 51. - P. 53036-53047.

87. Murad J.P., Espinosa E.V.P., Ting H.J., Khasawneh F.T. Thromboxane A2 receptor: biology and function of a peculiar receptor that remains resistant for therapeutic targeting. // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. - 2012. - V. 17, № 3. - P. 248-259.

88. Enomoto Y., Adachi S., Matsushima-Nishiwaki R., Doi T., Niwa M., Akamatsu S., Tokuda H., Ogura S., Yoshimura S., Iwama T., Kozawa O. Thromboxane A2 promotes soluble CD40 ligand release from human platelets. // Atherosclerosis - 2010. - V. 209, № 2. -P. 415-421.

89. Kahner B.N., Quinton T.M., Langan S., Kunapuli S.P. Do heterotrimeric G proteins redistribute upon G protein - coupled receptor stimulation in platelets? // Platelets - 2006. -V. 17,№6.-P. 397-404.

90. Zhu J., Cole F., Woo-Rasberry V., Fang X.R.,'Chiang T.P. Type I and type III collagen - platelet interaction: inhibition by type - specific receptor peptides. // Thromb, Res. -2007. - V. 119, № l.-P. 111-119.

91. Nieswandt B., Watson S.P. Platelet - collagen interaction: is GPVI the central receptor? // Blood - 2003.'- V. 102,- P.' 449-462......

» j I » i J 4 M y » i, t11 i i i, i11 J

1 ?} n

92. Cho M.J., Liu J., Pestina T.I., Steward S.A., Thomas D.W., Coffman T.M., Wang D., Jackson C.W., Gartner T.K. The roles of anbPs-mediated outside-in signal transduction, thromboxane A2, and adenosine diphosphate in collagen-induced platelet aggregation. // Blood - 2003. - V. 101, № 7. - P. 2646-2651.

93. Leitinger B., Hohenester E. Mammalian collagen receptors. // Matrix Biol. - 2006. -V. 26, №3,-P. 146-155.

94. Greco F., Sinigaglia F., Balduini C., Torti M. Activation of the small GTP-ase Rap2B in agonist-stimulated human platelets. // J. Thromb. Haemost. - 2004. - V. 2, № 12. - P. 2223-2230.

95. Falkenburger B.H., Jensen J.B., Dickson E.J., Suh B.-C., Hille B. Phosphoinositides: lipid regulators of membrane proteins. // J. Physiol. -2010. - V. 588, Pt. 17. - P. 3179-3185.

96. Berridge M.J., Irvine R.F. Inositol phosphates and cell signaling. // Nature. - 1989. -V. 341.-P. 197-205.

97. Carpenter C.L., Cantley L.C. Phosphoinositide kinases. // Biochem. - 1990. - V. 29, №51.-P. 11147-11156.

98. Di Paolo G., De Camilli P. Phosphoinositides in cell regulation and membrane dynamics. // Nature. - 2006. - V. 443, № 7112. - P. 651- 657.

99. Hawkins P.T., Anderson K.E., Davidson K., Stephens L.RjSignalling through class I PI3Ks in mammalian cells. // Biochem. Soc. Transact. - 2005. - V. 34, pt. 5. - P. 647-662.

100. Nishizuka Y. The role of protein kinase C in the cell surface signal transduction and tumor promotion. //Nature. - 1984. - V. 308, № 5961. - P. 693-698.

101. Zhan X., Wishart" MX,' Guan'K.'-Ll' Nonreceptor 'tyrosine phosphatases in cellular signaling: regulation of mitogen - activated protein kinases. // Chem. Rev. - 2001. - V. 101, №8.-P. 2477-2496.

102. Takakura H., Hattori M., Takeuchi M., Ozawa T. Visualization and quantitative analysis of G-protein - coupled receptor - p-arrestin interaction in single, cells and specific organs of living mice using split luciferase complementation. // ACS Chem. Biol. - 2012. -V. 7.-P. 901-910.

103. Norel X. Prostanoid receptors in human vascular wall. // Scientific World J. - 2007. -V. 7.-P. 1359-1374. , ......

104. Sogo N.. Magid K.S., Shaw C.A., Webb D.J., Megson I.L. Inhibition of human platelet aggregation by nitric oxide donor drugs: relative contribution of cGMP-independent mechanisms. // Biochem. Biophys. Res. Com. - 2000. - V. 279, № 2. - P. 412-419.

105. Bockaert J., Pin J.P. Molecular tinkering of G protein - coupled receptors: an evolutionary success. //EMBO J. - 1999. - V. 18,'№ 7.'-!p!' 1723-1729.' ''

106. Bikker J.A., Trumpp-Kallmeyer S., Hublet G. G-Protein coupled receptors: models, mutagenesis, and drug design. // J. Med. Chem. - 1998. - V. 41, № 16. - P. 2911 - 2927.

107. Dorn G.W., Davis M.G., D'An^elq D.D. Structural determinants for agonist binding affinity to thromboxane/prostaglandin'endoperoxide (TP) receptors. //J. Biol. Chem. - 1997. -V. 272, № 19. - P. 12399-12405.

108. Gao Q.-B., Wang Z.-Z. Classification of G-protein coupled receptors at four levels. // Prot. Engin. Design Select. - 2006. - V. 19, № 11. - P. 511-516.

109. Cohen N.C., Blaney J.M., Humblet C., Giind" P.,' Barry D.C. Molecular modeling software and methods for medical chemistry. // J. Med. Chem. - 1990. - V. 33, № 3. - P. 883894.

110. Gohlke H., Klebe G. Approaches to the Description and Prediction of the Binding Affinity of Small-Molecule Ligands to Macromolecular Receptors. // Angew. Chem., Int. Ed. - 2002. - V. 41, № 15. - P. 2644-2676.

111. Bondensgaard K., Ankersen M., Thogersen H., Hansen B.S., Wulff B.S., Bywater R.P. Recognition of privileged structures by G-protein coupled receptors. // J. Med. Chem. - 2004. -V. 47, №4.-P. 888-899. „ , ,

7 i ' , i> \ 1 ' . I 1

112. Parak F.G. Physical aspects of protein dynamics. // Rep. Prog. Phys. - 2003. - V. 66, №2.-P. 103-129.

113. Bahar I., Lezon T.R., Bakan A., Shrivastava I.H. Normal mode analysis of biomolecular structures: functional mechanisms of membrane proteins. // Chem. Rev. - 2010. -V. 110, №3.-P. 1463-1497.

114. Klabunde Т., Hessler G. Drug design strategies for targeting G-protein-coupled receptors. // ChemBioChem. - 2002. - V. 3, № 10. - P. 928-944.

115. Audoly L., Breyer R.M. Substitution of charged amino acid residues in transmembrane regions 6 and 7 affect ligand binding and signal transduction of the prostaglandin ЕРз receptor. // Molecular Pharm. - 1997. -V. 51, № 1. - P. 61-68.

116. Sinauridze E.I., Romanov A.N., Gribkova I.V., Kondakova O.A., Surov S.S., Gorbatenko A.S., Butylin A.A., Monakov M.Yu., Bogolyubov A.A., Kuznetsov Yu.V., Sulimov V.B., Ataullakhanov F.I. New Synthetic Thrombin Inhibitors: Molecular Design and Experimental Verification. // PLoS ONE. - 2011. - V.6, № 5. - el9969. doi: 10.1371 /journal.pone.0019969

117. Синауридзе Е.И., Романов A.H., Кондакова О.А., Грибкова И.В., Суров С.С., Горбатенко А.С., Кузнецов Ю.В., Боголюбов А.А., Сулимов В.Б., Атауллаханов Ф.И. Новые прямые низкомолекулярные синтетические ингибиторы тромбина. // Технологии живых систем, -2011. - Т. 8, № 3. - С. 34-47.

118. Синауридзе Е.И., Суров С.С., Грибкова И.В., Горбатенко А.С., Монаков М.Ю., Атауллаханов Ф.И. Функциональные испытания нового синтетического ингибитора тромбина HC-019s-IOC in vitro и in vivo в составе плазмозамещающего раствора на модели гемодилюции у крыс. // Технологии живых систем. - 2009. - Т. 6, № 8. - С. 6777.

119. Osende J.I., Shimbo D., Fuster V., Dubar M., Badimon J.J. Antithrombotic effects of S 18886, a novel orally' active 'thromboxane "receptor antagonist. // J. Thromb. Haemost. -2004. - V. 2, № 3. - P. 492-498.

120. Veiling Т., Kusche-Gullberg M., Sejersen Т., Gullberg D. cDNA cloning and chromosomal localization of human an integrin. A collagen-binding, I domain-containing, associated integrin a-chain present in muscle'tissues. //%' Biol.1 Chem. - 1999. - V. 274, № 36.-P. 25735-25742.

121. Murphy W.I., Mercurius K.O., Koide S., Mrksich M. Substrates for cell adhesion prepared via active site-directed immobilization of a protein domain. // Langmuir. - 2004. -V. 20, № 4. -P. 1025-1030. '

122. Assa-Munt N., Jia X., Laakkonen P., Ruoslahti E. Solution structures and integrin binding activities of an RGD peptide with two isomers. // Biochem. - 2001. - V. 40, № 8. - P. 2373-2378.

123. Meinecke R., Meyer B. Determination of the binding specificity of an integral membrane protein by saturation transfer (difference NMR:' RGD peptide ligands binding to integrin ацьРз. // J. Med. Chem. - 2001. - V. 44, № 6. - P. 3059-3065.

124. Chen X., Plasencia C., Hou Y., Neamati N. Synthesis and biological evaluation of dimeric RGD peptide - paclitaxel conjugate as a model for integrin - targeted drug delivary. //J. Med. Chem.-2005. -V. 1098-1106.'

125. Springer T.A. Complement and the multifaceted functions of VWA and integrin I domains. // Structure - 2006.- V. 14, № 11. - P. 1611-1616.

126. Wegener K.L., Partridge A.W., Han J., Pickford Д.Я., Liddington R.C., Ginsberg M.H., Campbell I.D. Structural basis of integrin activation'by talin. // Cell - 2007. - V. 128, № 1. —P. 171-182.

127. Luo B.H., Carman C.V., Spronger T.A. Structural basis of integrin regulation and signaling. // Ann. Rev. Immun. - 2007. - V. 25. - P. 619-647.

128. Bernardi В., Guidetti G.F., Campus F., Crittenden J.R., Graybiel A.M., Balduini C., Torti M. The small GTPase Raplb regulates the cross talk between platelet integrin a2pi and

! > I ' ' *,%!'/ ' ' i .

integrin апърз. // Blood - 2006. - V. 107, № 7. - P. 2728-2735.

129. Hantgan R.R., Stahle M.C., Lord S.T. Dynamic regulation of fibrinogen: integrin ацьРз binding. // Biochem. - 2010. - V. 49, № 43. - P. 9217-9225.

130. Kato M., Mrksich M. Rewiring cell adhesion. // J.Amer. Chem. Soc. - 2004. - V. 126, №21.-P. 6504-6505.

131. McGregor J.L. Current perspectives on antithrombin drugs. // Pathophysiol. Haemost. Thromb. - 2002. - V. 32, Suppl. 3. - P. 29-35.

132. Сергеева М.Г., Варфоломеева A.T. Каскад арахидоновой кислоты. - 2006. -Москва, Народное образование, 256 сс.

133. Nakamura М., Shimizu Т. Leukotriene receptors. // Chem. Rev. - 2011. - V. 111, № 10.-P. 6231-6298.

134. Samuelsson B. From studies of biochemical mechanism to novel biological mediators: prostaglandin endoperoxides, thromboxanes, and leukotrienes. // Bioscience Reports - 1983. - V. 3,№9.-P. 793-813.

135. Fitzgerald G.A., Healy C., Daugherty J. Thromboxane biosynthesis in human disease. // FASEB J. - 1987. - V. 46, № 1. - P. 154-158.

136. Варфоломеев С.Д., Мевх A.T. Простагландины как молекулярные биорегуляторы. - 1985. - Москва, Изд. МГУ им. М.В. Ломоносова, 308 сс.

137. Varfolomeev S.D., Mevkh A.T. Prostaglandin H synthase as a limiting enzyme of prostaglandin synthesis: substrate - induced inactivation as a new kind of enzyme activity regulation. //Biotechnol. АррГ. Biochem':- 1993. -V. 17, Pt. 3. -P. 291-304.

138. Dean A.M., Dean F.M. Carbocations in the synthesis of prostaglandins by the cyclooxygenase of PGH synthase? A Radical departure! // Proteins Sci. - 1999. - V. 8, № 5. -P. 1087-1098.

139. Smith W.L., Urade Y., Jacobsson P.-D. Enzymes of the cyclooxygenase pathways of prostanoid biosynthesis. // Chem. Rev. - 2011 - V. 111, № 10. - P. - 5821-5865.

140. McGinty A., Foschi M„ Chang Y.-W., Han J., Dunn M.J., Sorokin A. Induction of prostaglandin endoperoxide synthase 2 by mitogen - activated protein kinase cascades. // Biochem. J. - 2000. - V. 352, № 2. T P. 419-424. . ,

141. Haeggstrom J.Z., Funk C.D. Lipoxygenase and leukotriene pathways: biochemistry, biology and roles in disease. // Chem. Rev. - 2011. - V. 111, № 10. - P. 5866-5898.

142. Welch W.J., Patel K., Modlinger P., Mendonca M., Kawada N., Dennehy K., Aslam S., Wilcox C.S. Roles of vasoconstrictor prostaglandins, COX-1 and -2, and ATI, AT2, and TP receptors in a rat model of early 2K, 1С hypertension. //'Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - V. 293, № 5. - P. H2644-H2649.

143. Vezza R., Mezzasoma A.M., Venditti G., Gresele P. Prostaglandin endoperoxides and thromboxane A2 activate the same receptor isoforms in human platelets. // Thromb. Haemost. -2002.- V. 87,№ I.-P. Г1'4-121Л' '

144. Garg R., Kupur A., Mekapati S.B., Hansch C. Cyclooxygenase (COX) inhibitors: a comparative QSAR study. // Chem. Rev. - 2003. - V. 103, № 3. - P. 703-731.

145. Warner T.D., Nylander S., Whatling C. Anti-platelet therapy: cyclo-oxygenase inhibition and the use of aspirin with particular regard to dual anti-platelet therapy. // Brit. J. Clin. Pharmacol. - 2011. - V. 72, № 4. - P. 619-633.

146. Hirata M., Hayashi Y„ Ushikubi F., Yokota Y„ Kageyama R,, Nakanishi S., Narumiya S. Cloning and expression of cDNA for a human thromboxane A2 receptor. // Nature -1991. -V. 349, №6310.-P. 617-620. , ' " '

147. Ruan K.-H., Wu J., So S.-P., Jenkins L.A., Ruan C.-H. NMR structure of the thromboxane A2 receptor ligand recognition pocket. // Eur. J. Biochem. - 2004. - V. 271, № 14.-P. 3006-3016.

148. Cozzini P., Kellogg G.E., Spyrakis F., Abraham D.J., Costantino G., Emerson A., Fanelli F., Gohlke H., Kuhn L.A., Morris G.M./ Orozco' M., Pertinhez T.A., Rizzi M., Sotriffer C.A. Target flexibility: an emerging consideration in drug discovery and design. // J.

, 1 < >• 464

f

Med. Chem. - 2008. - V. 51, № 20. - P. 6237-6255.

149. Yamamoto Y., Kamiya K., Terao S. Modeling of human thromboxane A2 receptor and analysis of the receptor - ligand interaction. // J. Med. Chem. - 1993. - V. 36, № 7. - P. 820825.

150. So S.-P., Wu J., Huang G., Huang A., Li D., Ruan K.-H. Identification of residues important for ligand binding of thromboxane A2 receptor in the second extracellular loop using the NMR experiment-guided mutagenesis approach. // J. Biol. Chem. - 2003. - V. 278, №13.-P. 10922-10927.

151. Uruno A., Sugawara A., Kudo M., Sato M., Sato K., Ito S., Takeuchi K, Supression of thromboxane receptor gene expression by retinoids in vascular smooth muscle cells. // Hypertens. Res. - 2003.- V. 26, № 10. - P. 815-821.

152. Rochdi M.D., Laroche G., Dupre E., Giguere P., Lebel A., Watier V., Hamelin E., Lepine M.-C., Dupuis G., Parent J.-L. Nm23-H2 interacts with a G protein-coupled receptor to regulate its endocytosis through an Racl - dependent mechanism. // J. Biol. Chem. - 2004. - V. 279, № 18.-P. 18981-18989.

153. Wu J., Feng M., Ruan K.-H. Assembling NMR structures for the intracellular loops of the human thromboxane A2 receptor: Implication of the G protein-coupling pocket. // Arch. Biochem. Biophys. - 2008. - V. 470, № 1. - P. 73-82.

154. Wilcox C.S., Welch W.J. Thromboxane synthase and TP receptor mRNA in rat kidney and brain: effects of salt intake and ANGII. // Ariier. J*. Physiol. Renal. Physiol. - 2003. - V. 284, №3.-P. F525-F531.

155. Khasawneh F.T., Huang J.-S., Turek J. W., Le Breton G.C. Differential mapping of amino acids mediating agonist and antagonist coordination with the human thromboxane A2 receptor protein. // J. Biol. Chem. - 2006. - V. 281, № 37. - P. 26951-26965.

156. Ruan K.-H., Wijaya C., Cervantes V., Wu J. Characterization of the prostaglandin H2 mimic: Binding to the purified human thromboxane A2 receptor in solution. // Arch. Biochem. Biophys. - 2008. - V. 477, № 2. - P. 396-403.

157. Kelley-Hickie L.P., O'Keeffe M.B., Reid H.M., Kinsella B.T. Homologous desensitization of signalling by the alpli'a (a) isoforni of the human thromboxane A2 receptor: A specific role for nitric oxide signaling. // Biochim. Biophys. Acta - 2007. - V. 1773, № 2. -P. 970-989.

158. Murad J.P., Espinosa E.V.P., Ting H.J., McClure D., Khasawneh F.T. A novel antibody targeting the ligand* binding1 domain of "the' thromboxane A2 receptor exhibits antithrombotic properties in vivo. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2012. - V. 421, № 3. -P. 456-461.

159. Murad J.P., Espinosa E.V.P., Ting H.J., Khasawneh F.T. The C-terminal segment of the second extracellular loop of the thromboxane A2 receptor plays an important role in platelet aggregation. // Biochem. Pharmacol. - 2012. - V. 83, № 1. - P. 88-96.

160. Reid H.M., Wikstrom K., Kavanagh D.J., Mulvaney E.P., Kinsella B.T. Interaction of angio-associated migratory cell protein with the TPa and TPj3 isoforms of the human thromboxane A2 receptor. // Cell Signal. - 2011. - V. 23, № 4. - P. 700-717.

161. Ruan K.-H., Cervantes V., Wu J. Ligand-specific conformation determines agonist activation and antagonist blockade in purified human thromboxane A2 receptor. // Biochem. -2009. -V. 48, № 14. - P. 3157-3165.

162. Huang J.-S., Ramamurthy S.K., Lin X., Le Breton G.C. Cell, signalling through thromboxane A2 receptors. // Cell Signal. - 20041 - V.' 16,* №'5.!-P. 521-533.

163. Reid H.M., Kinsella B.T. Palmitoylation of the TP(3 isoform of the human thromboxane A2 receptor. Modulation of G protein: effector coupling and modes of receptor internalization. // Cell Signal. - 2007. - V. 19. № 5. - P. 1056-1070.

164. Wilson S.J., McGinley K., Huang A. J., Smyth E.M. Heterodimerization of the a and p isoforms of the human thromboxane receptor enhances isoprostane signaling. // Biochem. Biophys. Res. Com. - 2007. -V. 352, № 2. - P. 397-403.

■ Mi' « ' I'm t ,

I '

165. Stief T.W., Feek U., Ramaswamy A., Kretschmer V., Renz H., Fareed J. Singlet oxygen (10(2)) disrupts platelet aggregation. // Thromb. Res. - 2001. - V. 104, № 5. - P. 361370. .. : . .

166. Kontogiorgis C., Hadjipavlou-Litina D. Thromboxane synthase inhibitors and thromboxane Аг receptor antagonists: a quantitative structure activity relationships (QSARs) analysis. // Cur. Med. Chem. - 2010. - V. 17, № 28. - P. 3162-3214.

167. Reddy S.A.M., Mudgal J., Bansal P., Vasanthraju S.G., Srinivasan K.K., Rao C.M., Kutty N.G. Antioxidant, anti-inflammatory and anti-hyperglycaemic activities of heterocyclic homoprostanoid derivatives. // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - V. 19, № 1. - P. 384-392.

168. Li Y., Zhu F., Vaidehi N., Goddard W.A., Sheinerman F., Reiling S., Morize I., Mu L., Harris K., Ardati A., Laoui A. Prediction of the 3D structure and dynamics of human DP G-protein coupled receptor bound to an agonist and an antagonist. // J. Amer. Chem. Soc. -2007.-V. 129, № 35. - P. 10720- 10731.

169. Jones R.L., Giembycz M.A., Woodward D.E. Prostanoid receptors antagonists: development strategies and therapeutics applications. // Brit. J. Pharmacol. - 2009. - V. 158, № 1.-P. 104-145

170. Das S., Chandrasekhar S., Yadav J.S., Gree R. Recent Developments in the Synthesis of Prostaglandins and Analogues. // Chem. Rev. - 2007. - V. 107, № 7. - P. 3286-3337.

171. Wei J., Liu Y., Wang S. 3D pharmacophore models for thromboxane A2 receptor antagonists. // J. Mol. Model. - 2009. - V. 15, № 10. - P. 1185-1191.

172. Dogne J.-M., de Leval X., Kohl P., Sanna V., Rolin S., Michaux C., Mauer M., David J.-L., Masereel В., Pirotte B. Pharmacological evaluation of the novel thromboxane modulator BM-567 (I/II). Effects of BM-567 on platelet function. // Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatly Acids.-2003. - V. 68,№ ,1. - P.49-54. ;

173. Hanson J., Dogne J.M., Ghiotto" J., Mordy 'A;iX^ Kinseiia B.T., Pirotte B. Design, synthesis and SAR study of a series of N-alkyl-N'- [2-(aryloxy)-5-nitrobenzenesulfonyl]ureas and -cyanoguanidine as selective antagonists of the TPa and TP/? isoforms of the human thromboxane A2receptor.//V, 50,№ 16.-P. 3928-3936.

174. Ohno M., Miyamoto M., Hoshi K., Takeda Т., Yaniada N., Ohtake A. Development of dual-acting benzofurans for thromboxane A2 receptor antagonist and prostacyclin receptor agonist: synthesis, structure - activity relationship, and evaluation of benzofuran derivatives. // J. Med. Chem. - 2005. -V. 48, № 16. - P. 5279-5294.

175. Soyka R., Guth B.D., Weisenberger H.M., Luger P., Muller Т.Н. Guanidine derivatives as combined thromboxane A2 receptor antagonists and synthase inhibitors. // J. Med. Chem. - 1999. - V. 42, № 7. - P. 1235-1249.

176. Marusawa H., Setoi H., Kuroda A., Sawada A., Seki J., Motoyama Y., Tanaka H. Synthesis and biological activity of 4-methyi-33-dioxane; derivatives as thromboxane A2 receptor antagonists. // Bioorg. Med. Chem. -1999. - V. 7, № 11. - P. 2635-2645.

177. Qiao N., Reynaud D., Demin P., Halushka P., Pace-Asciak C.R. The thromboxane receptor antagonist PB-3, a hepoxilin stable analog, selectively antagonizes the TPa isoform in transfected COS-7 cells. ИХ. Pharmacol,Exp, Ther. r'2003. - V,307, № 3.-P. 1142-1147.

178. Ohno M., Tanaka Y., Miyamoto M., Takeda Т., Hoshi К., Yamada N., Ohtake A. Development of 3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazine derivatives as dual thromboxane A2 receptor antagonists and prostacyclin receptor agonists. // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - V. 14, № 6. - P. 2005-2021. ,, T, ', ... ... , , .

179. Woodward D.F., Jones R.L., Narumiya S. International Union of Basic and Clinical harmacology. LXXXIII: Classification of Prostanoid Receptors, Updating 15 Years of Progress. // Pharm. Rev. - 2011. - V. 63, № 3. - P. 471-538.

180. Reddy S.A.M., Mudgal J., Bansal P., Vasanthraju S.G.,. Srinivasan K.K., Rao C.M., Kutty N.G. Antioxidant, anti - iriflammtory aricl anti - Hyperglycemic activities of heterocyclic homoprostanoid derivatives. // Bioorg. Med. Chem. - 2011. - V. 19, № 1. - P. 384-392.

181. Venkatesha S.H., Berman B.M., Moudgil K.D. Herbal medicinal products target defined biochemical and molecular mediators of inflammatory autoimmune arthritis. // Bioorg. Med. Chem.-2011. —V. 19,№ 1.-P.21-29.

182. Chen X.-Q., Gudmundsson O.S., Hageman M. J. Application of lipid-based formulation in drug discovery. // J. Med. Chem. - 2012. - V. 55, № 18. - P. 7945-7956.

183. A.C. СССР № 1460933. 9-Оксим-11-дезокси-15Р-простагландина Ei в качестве избирательного антагониста рецепторов тромбоксана Аг / Гафуров Р.Г., Демина О.В., Нигаматов И.М., Фрейманис Я.Ф., Макаров В.А., Серков И.В. МКИ С 07С 177/00. 22.10.1988 г.

184. Gupta S.P. QSAR studies on enzyme inhibitors. // Chem. Rev. - 1987. - V. 87, № 5. -P. 1183-1253.

185. Sheridan R.P. The most common chemical replacements in drug-like compounds. // J. Chem. Inf. Comput. -2002. - V. 42, № l.-P. 103-108.

186. Lipinsky C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. // Adv. Drug Del. Rev. - 2001. - V. 46, № 1. - P. 3-26.

187. Bender A., Mussa H.Y., Gill G.S., Glen R.C. Molecular surface point environments for virtual screening and the elucidation of binding patterns (MOLPRINT 3D). // J. Med. Chem.-2004.-V. 47, №26.-P. 6569-6583. , ,

188. Izrailev S., Farnum M.A. Enzyme classification by ligand binding. // Proteins. - 2004. -V. 57, №4.-711-724.

189. Nikitin S„ Zaitseva N., Demina O., Solovieva V., Mazin E., Mikhalev S., Smolov M., Rubinov A., Vlasov P., Lipikhin D., Khachko D., Fokin V., Queen C., Zosimov V. A very large diversity space' of "synthetically 'accessible'"compounds for use with drug design programs. // J. Computer-Aided Mol. Design - 2005. - V. 19, № 1. - P. 47-63.

190. Chung S.-H., Chung S.-M., Lee J.-Y., Kim S.-R., Park K.-S., Chung J.-H. The biological significance of non-enzymatic reaction of menadione with plasma thiols: enhancement of menadione-induced cytotoxicity to platelets by the presence of blood plasma. // FEBS Letters - 1999. - V. 449, № 2-3. - P. 235-240.

191. Vilahur G., Calani L., Badimon L. A Thromboxane Аг/prostaglandin H2 receptor antagonist (S 18886) shows high antithrombotic efficacy in an experimental model of stent -induced thrombosis. // Thromb. Haemost. - 2007. - V. 98, № 3. - P. 662-669.

192. Sato A., Kosuke D.K., Makishima M., Hashimoto Y., Sodeoka M, Synthesis and evaluation of 2,3-dinorprostaglandins: dinor-PGDi and 13-epi-dinor-PGDi are peroxisome proliferator-activated receptor a/y dual agonists. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2013. - V. 23, №10.-P. 3013-3017. , ^ (

193. Kidane A.G., Salacinski H„ Tiwari A'.,' Bhickdorfer K.R., Seifalian A.M. Anticoagulant and antiplatelet agents: their clinical and device application(s) together with usages to engineer surfaces. // Biomacromol. - 2004. - V. 5, № 3. - P. 798-813.

194. Quilico A., Speroni G. Isoxazoles and ^Related Compounds. // In: Five- and Six-Membered Compounds with' Nitrogen and Oxygen (Excluding Oxazoles). The Chemistry of Heterocyclic Compounds. V. 17., part 1. / Wiley R.H. Ed. - New York: John Wiley & Sons. -1962. -P. 5-232 and references cited therein.

195. Kochetkov N.K., Sokolov S.D. Recent developments in isoxazole chemistry. // In: Advances in heterocyclic chemistry. / Ed.1 Katritzky A.R.'- N.Y.: Academic Press. - 1963. - V. 2. - P. 365-422.

196. Wakefield B.J., Wright D.J. Isoxazole chemistry since 1963. // In: Advances in heterocyclic chemistry. / Ed. Katritzky A.R,, Boulton A.J. - N.Y.: Academic Press. - 1979. -V. 25. - P. 147-204. ' " "'

197. Lang S.A., Lin J.I. Isoxazoles and their benzoderivatives. // In: Comprehensive heterocyclic chemistry / Eds. Katritzky A.R., Rees C.W., Potts, К. T. - Oxford: Pergamon Press. - 1984. - V. 6. - Ch. 4.16. - P. 1-130.

198. Краюшкин М.М. Нитрилоксиды в органическом синтезе. // ЖВХО им. Д.И. Менделеева. -1991. - Т. 36, №4. - С. 463-467.

199. Isoxazoles. / Grunanger P., Vita-Finzi P. Eds. I I In: The Chemistry of Heterocyclic Compounds. - V. 49. New York: John Wiley & Sons. - 1991. — Part 1. - P. 1-887 and references cited therein.

200. Isoxazoles. / Grunanger P., Vita-Finzi P. Eds. // In: The Chemistry of Heterocyclic Compounds. V. 49. - New York: John Wiley & Sons. - 1999. - Part 2. - P. 1-888 and references cited therein.

201. Lang S.A., Lin J.I. Isoxazoles and their benzoderivatives. // In: Comprehensive heterocyclic chemistry II. / Eds. Katritzky A.R., Rees C.W. - Oxford: Pergamon Press. - 1997. -V. 6. -Ch. 4.16.-P. 1-130.

202. Carlsen L., Dopp D., Dopp H., Duus F., Hartmann H., Lang-Fugmann S., Schulze В., Smalley R.K., Wakefield B.J. // In: Houben-Weyl Methods in Organic Chemistry / Schaumann E., Ed.; Stuttgart: Georg Thieme Verlag 1992; V. E8a, P. 45-204.

203. Gothelf K.V., Jorgensen K.A. Asymmetric Reactions. // In: Synthetic Applications of 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry: Toward Heterocycles and Natural Products. The Chemistry of Heterocyclic Compounds. - V. 59. / Eds. Padhva A., Pearson W.H. - New York: John Wiley & Sons. - 2002. - Ch. 12. - P. 817-899.

204. Gothelf K.V., Jorgensen K.A. Asymmetric 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions. // Chem. Rev. -1998. - V. 98, № 2. - P. 863-909.

205. Namboothiri I.N.N., Hassner A. Stereoselective Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloadditions. //In: Stereoselective Heterocyclic Synthesis III. Topics in Current Chemistry. V. 216. / Eds. Metz P. - Berlin Heidelberg: Springer-Verlag. - 2001. - P. 1-50206. Namboothiri I.N.N., Rastogi N.' Isoxazolines from Nitro Compounds: Synthesis and Applications. // In: Synthesis of Heterocycles via Cycloadditions I. Topics in Heterocyclic Chemistry. V. 12. / Eds. Gupta R.R., Hassner A. - Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag. -2008.-Ch. l.-P. 1-44.

207. Rai K.M.L. Heterocycles via Oxime Cycloadditions. // In: Synthesis of Heterocycles via Cycloadditions II. Topics in Heterocyclic Chemistry. V. 13. / Eds. Gupta R.R., Hassner A. -Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag. - 2008. - Ch. 1. - P. 1-69.

208. Giomi D., Cordero F.M., Machetti F. Isoxazoles. // In: Comprehensive Heterocyclic Chemistry III. / Ed. Katritzky A.R., Ramsden ClA.'," Scriven E.FlV., Taylor R.J.K. - Oxford: Pergamon Press. - V. 4. Five-membered Rings with Two Heteroatoms, each with their Fused Carbocyclic Derivatives. - 2008. - Ch. 4.03. - P. 365-485 and references cited therein.

209. Grundmann C., Grunanger P. Nitrile Oxides. // Berlin: Springer. 1971.

210. Huisgen R. 1,3-Dipolar Cycloadditions. Past and Future. // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. -1963. - V.2, № 10. - P. 565-598.

211. Huisgen R. 1,3-dipolar cycloaddition. Introduction, survey, mechanism. // In: 1,3-Dipolar cycloaddition chemistry. / Ed. Padwa A. - N.Y.: J. Wiley. - 1984. - V. 1. Ch 1. - P. 1176. , ',,,*.

212. Caramella P., Grunanger P. Nitrile oxides and imines. // In: 1,3-Dipolar cycloaddition chemistry. / Ed. Padwa A. - N.Y.: J. Wiley. - 1984. - V. 1. - Ch 3. - P. 291-392.

213. Torssell K.B.G. The Nitrile Oxides. // In: Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis. Novel Strategies iq.Synthesis. / Ed. Feuer H. - Weinheim: VCH. - 1988. -Ch. 2. - P. 55-74.

214. Easton C.J., Hughes, C.M.M., Savage G.P., Simpson G.W. Cycloaddition Reactions of Nitrile Oxides with Alkenes. // In: Advances in heterocyclic chemistry. / Ed. Katritzky A.R.,

Boulton A.J. - N.Y.: Academic Press. - 1994. - V. 60. - P. 261-327.

»i | , \ *, , % j j j \

215. Jager V., Colinas P.A. Nitrile Oxides. // In: Synthetic Applications of 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry: Toward Heterocycles and Natural Products. The Chemistry of Heterocyclic Compounds. - V. 59. / Eds. Padwa A., Pearson W.H. - New York: John Wiley & Sons. - 2002. - Ch. 6. - P. 361-472.

216. Pellissier H. Asymmetric 1,3-dipolar cycloadditions. // Tetrahedron - 2007. - V. 63, №16.-P. 3235-3285.

217. Belen'kii L.I. Nitrile Oxides. // In: Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis. Novel Strategies in Synthesis. / Ed. Feuer H. - Hoboken, New Jersey: John Wiley&Sons Inc. - 2 Ed - 2008. - ch. 1. - P. 1-129.

218. Kanemasa S. Effect of External Reagents // In: Synthetic Applications of 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry: Toward Heterocycles and Natural Products. The Chemistry of Heterocyclic Compounds. - V. 59. / Eds. Padwa A., Pearson W.H. - New York: John Wiley & Sons. - 2002. - Ch. 11. - P. 755-815.

219. Iddon B. Synthesis and Reactions of Lithiated Monocyclic Azoles Containing Two or more Heteroatoms. Part I: Isoxazoles. // Heterocycles - 1994. - V. 37. - P. 1263-1320.

220. Badenock J.C. Metalation Reactions of Isoxazoles and Benzisoxazoles. // In: Topics in Heterocyclic Chemistry. V. 29. / Eds. Gupta R.R., Hassner A. - Berlin-Heidelberg: SpringerVerlag. - 2012. - Ch.. - P. 261-306.

221. Kozikowski A.P. The isoxazoline route to the molecules of nature. // Acc. Chem. Res. - 1984.-V.17.-P. 410-416.

222. Baraldi P.G., Barco A., Benetti S., Pollini G.P., Simoni D. Synthesis of natural products via isoxazoles. // Synthesis. - 1987. - №10. - P. 857-869.

223. Лахвич Ф.А., Королева E.B., Ахрем A.A. Синтез, химические трансформации и проблемы применения производных изоксазола в полном химическом синтезе природных соединений. // Химия гетероциклических соединений. - 1989. - №4. - С. 435453.

224. Khripach V.A., Zhablriskii" V-N.^ Litvinovskaya R.P.' Brassinosteroids. Chemistry, Bioactivity, and Applications, Washington: American Chemical Society, 1991. - ACS Symposium Series 474.

225. Литвиновская Р.П., Хрипач B.A. Регио- и стереохимия 1,3-диполярного присоединения нитрилоксидов к алкенам. // Успехи'химнй - 2001. —.Т- 70, №5. - С. 464485.

226. Котяткина А.И., Жабинский В.Н., Хрипач В.А. Реакции 1,3-диполярного присоединения нитрилоксидов в синтезе природных соединений и их аналогов. // Успехи химии. - 2001. - Т. 70, №8. - С. 730-743.

227. Pinho е Melo T.M.V.D. Recent advances on the synthesis and reactivity of isoxazoles. //Current Org. Chem. - 2005. - V. 9, №10. - P. 925-958.

228. Базы данных патентных служб USA и Европы: http://www.uspto.gov http://ep.espacenet.com. http://www.epo.org, http://www.wipo.int/portal/

229. База данных SciFinder v. 2013 (CAS on line, ACS) https://scifirideAcas.org/scifinder/

230. База данных REAXYS v. 2011 (Elsevier) http://www.elsevier.com/products/electronic/chemical/reaxvs

231. Базы данных Scopus и Sciverse 2013 (Elsevier) http://www.sciencedirect.com

232. Горин Б.И., Демина O.B., Варфоломеев С.Д., Вржещ П.В., Татаринцев А.В. 5-Оксиметил-3-(пирид-2-ил)изоксазол, обладающий способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов. А.с. №1624958 (СССР). // Приоритет 24.02.1989 г., зарег. 1.10.1990 г. МКИ С 07D 413/04. , .

233. Горин Б.И.,; Демина О.В., Варфоломеев С.Д-'j Вржещ П.В., Татаринцев А.В., Ершов Д.Е. 5-Оксиметил-3-(пирид-3-ил)изоксазол, обладающий антиагрегационной активностью. А.с. №1746676 (СССР). // Приоритет 5.03.1990 г., зарег. 8.03.1992 г. МКИ С 07D 413/04.

234. Демина О.В., Вржещ П.В., Ходонов А.А., Козловский В.И., Варфоломеев С.Д. Синтез новых ингибиторов агрегации тромбоцитов - замещенных пиридилизоксазолов и их 4,5-дигидроаналогов. // Биоорганическая химия - 1995. - Т. 21, №12. - С. 933-940.

235. Демина О.В., Варфоломеев С.Д., Вржещ П.В., Татаринцев А.В. Антиагрегационные средства. Патент Рф №208822^.;/ МКИ А61 К 31/44. // Заявка на

получения патента РФ № 93028738/14(027584) (Май 25, 1995 г.). Положительное решение о выдаче патента от 21.01.1996.

236. Barnes Р.В., Shead J.I. A study of the direction of enolization of 3-nitro-4-methoxydibenzoylmethane. // J. Amer. Chem. Soc. - 1945. - V. 67, №1. - P. 138-140.

237. Rateb L., Soliman G. Synthesis of Heterocyclic Compounds from 5-Unsaturated 1,3-Diketo-esters. Part II. a-Substituted Styrylpyrazole- and Styrylisoxazole-carboxylic Esters. // J. Chem. Soc.-1960.-P. 1426-1431.

238. Bauer V.J., Fanshawe W.J., Dalalian H.P., Safir S.R. Isoxazolylpyridinium salts. A new class of hypoglycemic agents. // J. Med. Chem. - 1968. - V. 11, №5. - P. 984-986.

239. Paudler W.W., Zeiler A.G. 1,3-Butadiynes in the synthesis of heterocyclic compounds. I. 2,3-Dihydro-l,4-diazepine, pyrazole, and isoxazole derivatives. //_J. Org. Chem. - 1969. - V. 34, № 4. - P. 999-1001.

240. Bauer V.J., Safir S.R. Isoxazolylpyridinium salts and methods for preparing same. GB Patent № 1178604. IPC C07D 99/02. Publ. 21.01.1970.

241. Thoai N., Chieu N.N., Beaud C. Beckmann rearrangements of a,p-unsaturated oximes. VI. Rearrangement of butylideneacetone oxime. // Bull. Soc. Chim. France. - 1970. -№10.-P. 3656-3660. ( , M(_. i|,Im1,............

242. Larkin J., Murray M.G., Nonhebel D.C. Reactions of p-diketones with hydroxylamine hydrochloride; synthesis of 3,5-disubstituted isoxazoles. // J. Chem. Soc. C. - 1970. - P. 947949.

243. Pinho e Melo T.M.y.D. Allenes as dipolarophiles and 1,3-dipole precursors; synthesis of carbocyclic and heterocyclic compounds. // Curr. Org. Chem. - 2009. - V. 13, №14. - P. 1406-1431.

244. Pineiro M., Pinho e Melo T.M.V.D. Microwave-Assisted 1,3-Dipolar Cycloaddition: an Eco-Friendly Approach to Five-Membered Heterocycles. // Eur. J. Org. Chem. - 2009. -№31.-P. 5287-5307. "

245. Bisagni E., Bourzat J.-D., Marquet J.-P., Andre-Louisfert J. Synthese de formyl-3-carbethoxy-4- et carbethoxy-4-formyl-5-pyrazoles Ni-substitues. // Tetrahedron - 1973. - V. 29,№2.-P. 429-433.

246. Соколов С .Д., Егорова Т.М., Юдинцева И.М. Исследования изоксазолов. 28. Нитрование 3,5-дифенилизоксазола, // Химия гетероциклических соединений - 1974. -№5.-С. 597-601.

247. Лисяк Т., Нилик С. Исследование направления енолизации некоторых фурил-замещенных р-дикетонов. И Химия гетероциклических,соединений - 1975. - №2. - С. 162-166.

248. Arena F., Manna F., Stein M.L., Parente L. Isoxazoles substituted with 4-pyridyl and o-chlorophenyl groups. // Farmaco - 1975. - V. 30, №5. - P. 380-390.

249. Mitchell A.D., Nonhebel D.C. Reactions of benzoylheteroaroylmethanes with hydroxylamine hydrochloride'. // Tetrahedron -197<>. - V. 32.' - &>20. - P. 2437-2438.

250. Fanshawe W.J., Wiegand G.E., Crawley L.S., Safir S.R. Substituted pyridines and diazines and methods of preparing the same. Patent USA №3.957.805. IPC C07D 213/42. Publ. 18.05.1976.

251. Fanshawe W.J., Crawley L.S., Safir S.R., Wiegand G.E., Cooley E.C. Substituted enaminoketones. Patent USA №3.997.530. IPC C07D 213/38. Publ. 14.12.1976.

252. Jurkowska-Kowalczyk E. Condensation of aryl pyridyl P-diketones with hydroxylamine and p-nitrophenylhydrazine. // Roczniki Chemii - 1977. - V. 51, №6. - P.

1191-1199. ' ' \ "" ", '

253. Harris R.L.N., Huppatz J.L. Synthetic plant growth regulators. The synthesis of C-o-carboxyphenyl derivatives of some five-membered heterocycles. // Aust. J. Chem. - 1977. -V. 30, №10.-P. 2225-2240.

254. Kashima C., Yamamoto Y., Omote Y., Tsuda Y. The Reactions of p-Amino Enones with Hydroxylamine. // Bull. Chem. Soc. Japan - 1977. - V. 50, № 2, P. 543-544.

;i IV >'•! \ . ' V' <

255. De Munno A., Bertini V., Lucchesini F. On the base catalysed ring opening of 3-unsubstituted isoxazoles. Derivatives of 4- and 5-phenylisoxazole. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 2.- 1977.-№9.-P. 1121-1124.

256. Lin Y.-I., Lang S.A. Novel two step synthesis of pyrazoles and isoxazoles fron aryl methyl ketones. // J. Heterocyclic Chem. - 1977. - V. 14. - P. 345-347.

257. Ибрагимов И.И., Годжаев С.П., Кост A.H. Синтез 3-алкил(циклоалкил, арил)-5-хлорметилизоксазолов. // Химия гетероциклических соединений. 1977. - №9. - С. 1278.

258. Горбунова В.П., Суворов Н.Н. Производные индола. CXV. Синтез и некоторые превращения 5-(3-индолил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты. // Химия гетероциклических соединений - 1978. - №7. - С. 936-938.

259. Kashima С., Shirai S., Yoshiwara N., Omote Y. Regiospeciflc synthesis of isoxazoles by the reaction of a-bromoenones with hydroxylamine. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1980.-№ 17.-P. 826-827.

260. Mittal A.K., Singhal O.P. New antimicrobial agents: preparation of substituted pyrazoles and isoxazoles. // J. Indian Chem. Soc. - 1981. - V. 58, №11. - P. 1089-1090.

261. Belgorede E., Bossio R., De Sio F., Marcaccini S., Perino R. Studies on isomeric pyridilisoxazoles. // Heterocycles. - ,1983. - V. 20, №3. - P. ,501-504.

262. Murthy M.S.R., Rao D.V., Rao E.V. Synthesis' of some 3,5-diarylisoxazole derivatives. // Indian J. Pharm. Sci. -1983. - V. 45, №3. - P. 131-133.

263. Menozzi G., Schenone P., Mosti L. Reaction of 2-dimethylaminomethylene-1,3-diones with dinucleophiles. II. Synthesis of 5-(alkyl)(phenyl)-4-acylisoxazoles and 6,7-dihydro-l,2-benzisoxazol-4(5H)-ones. // J/H'eterocycl. Chem. - 1983. - V. 20, №3. - P. 645-648.

264. Yokoyama M., Tsuji K., Kushida M. A regioselective synthesis of 3,5-disubstituted isoxazoles. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1986. - № 1. - P. 67-72.

265. El-Bayouki K.A.M., Ibrahim I.H., Latif N. Synthesis of some new isoxazolines, isoxazoles and cyclohexeriones derived .from naphthalene ,of anticipated pesticidal activity. // Egyptian J. Chem. - 1987. - V. 29, №1. - P. 107-116. "'

266. Regaila H.A.A., Latif N., El-Bayouki K., Ibrahim I.H. Newer heterocycles and carbamates from naphthyl chalcones. // Egyptian J. Pharmaceutical Sci. - 1988. - V. 29, №1-4.-P. 71-87. , ,

267. Purkayastha M.L., Ila H., Junjappa H. Regioselective synthesis of 5-alkylthio and 3-alkylthioisoxazoles from acylketene dithioacetals. // Synthesis - 1989. - №1. - P. 20-24.

268. Ferles M., Liboska R., Trska P, Studies in the pyridine series. LIX. Synthesis and reactions of novel l,3-dipyridinyl-l,3-propanediones. //, Collection of Czechoslovak Chem, Commun.- 1990,-V. 55,№'5,-P.1228-1233. ' '' '

269. Fernandes Y.J., Parekh H. Studies on isoxazoles. Part I: 5-aryl-3-[3-(phenylsulfonamido)phenyl]isoxazole. // J. Institution of Chemists (India) - 1991. - V. 63, №3.-P. 83-84.

270. Moreira D.N.,'Longh'i tC'Fnzzo C.P'.,"Bonacorso" H.G., Zanatta N., Martins M.A.P. Ionic liquid promoted cyclocondensation reactions to the formation of isoxazoles, pyrazoles and pyrimidines // Catalysis Communications - 2010. - V. 11, № 5. - P. 476-479.

271. Pei Y., Wickham B.O.S. Regioselective syntheses of, 3-aminomethyl-5-substituted isoxazoles: a facile and cnemoselective reduction of azide to amine by sodium borohydride using 1,3-propanedithiol as a catalyst. // Tetrahedron Lett. - 1993. - V. 34, №47. - P. 75097512.

272. Tang X.-Q., Ни C.-M. A new and concise method for the synthesis of 5-(trifluoromethyl)isoxazoles. //J. Fluorine Chem. - 1995. - V. 73, №2. - P. 133-135.

273. Alberola A., Banez J.M., Calvo L., Rodriguez M.T.R., Sanudo M.C. Synthesis of 3-substituted 5-arylisoxazoles from a,P-unsaturated oximes. // J. Heterocyclic Chem. - 1993. -V. 30, №2.-P. 467-471.

274. Гаджили Р.А., Алиев А.А., Насибов Ш.С. Реакция 1-метил-3-изотиоцианато-4-хлор-2-бутен-1-она с нуклеофильными агентами. // Азербайджанский химический журнал - 1999. - №3. - С. 25-28.

275. Lautens M., Roy A. Synthetic studies of the formation of oxazoles and isoxazoles from N-acetoacetyl derivatives: scope and limitations. // Org. Lett. - 2000. - V. 2, № 4, P. 555-557.

276. Cuadrado P., Gonzalez-Nogal A.M., Valero R. Regiospecific synthesis of 5-silyl azoles. // Tetrahedron - 2002. - V. 58, № 24. - P. 4975-4980.

277. Naik V.R., Naik H.B. Synthesis and antibacterial activity of 2'-hydroxy-3'-bromo-5'-ethylchalcones and 3-(2'-hydroxy-3'-bromo-5'-ethylphenyl)-5-substituted phenyl-2-isoxazoles. // Asian J. Chem. - 2000. - V. 12, №1. - P. 305-307.

278. Patel P.M., Parikh A.R. Isoxazoles: 3-(3'-bromo-4'-acetamidophenyl)-5-arylisoxazoles. // J. Institution of Chemists (India). - 2000. - V. 72, №5. - P. 188-189.

279. Manferdini M., Morelli C.F., Veronese A.C. Chemoselective synthesis of pyrazole derivatives via p-enamino keto esters. // Heterocycles - 2000. - V. 53, № 12. - P. 2775-2780.

280. Balalaie S., Sharifi A., Ahangarian B. Solid phase synthesis of isoxazole and pyrazole derivatives under microwave irradiation. // Indian J. Heterocyclic Chem. - 2000. - V. 10, №2. -P. 149-150.

281. Barot V.M., Patel M.R., Naik H.B. Synthesis of some biologically active isoxazoles. // Asian J. Chem. -2001. - V. 13, №1. - P. 341-343.

282. Katritzky A.R., Wang M., Zhang S., Voronkov M.V., Regioselective Synthesis of Polysubstituted Pyrazoles and Isoxazoles. // L Ôrg. Chem.- 2ÔÔL - V. 66, №20. - P. 67876791.

283. Nagpal A.,Unny R., Joshi P., Joshi Y.C. Synthesis of 1,3-diketone and its reaction with different n-nucleophiles. Part 1. // Heterocyclic Communications - 2001. - V. 7, №6. - P.

- "* ' ' •> "»ЧИН" M*» lIU' llfilt.-.. I. I т M II' ••

589-592.

284. Pavagadhi Т.Н., Nagar D.N., Shah V.H. Synthesis and antimicrobial activity of some new 3-aryl-5-(m-phenoxyphenyl)isoxazoles. // Oriental J. Chem. - 2001. - V. 17, №2. - P. 311-314.

285. Martins ÏVI.A. P., Sinhorin A.P., Zimmermann,N.E.K., Zanatta N., Bonacorso H.G., Bastos G.P. A convenient synthesis of 5-trichloromethyl-5-hydroxy-3-heteroalkyl-4,5-dihydroisoxazoles. // Synthesis -2001. - №13. - P. 1959-1964.

286. Хиля В.П., Ищенко B.B. Флавоны, изофлавоны и 2- и 3-гетарилхромоны в реакциях с гидроксиламином. // Химия гетероциклических соединений - 2002. - № 8. -С. 1019-1037.

287. Гаджили Р.А., Алиев А.А. Синтез и свойства 3-алкил(арил)-5-хлорметилизоксазолов. // Ж. органической химии - 2002. - Т. 38, №3. - С. 436-439.

288. Kansagra В.Р., Bhatt H,H., Parikh A.R. Synthesis and .antimicrobial activity of some isoxazoles and cyanopyridines. // Indian J. Heterocyclic Chem. - 2002. - V. 12, №1. - P. 6164.

289. Martins M.A.P., Beck P., Cunico W., Pereira C.M.P., Sinhorin A.P., Blanco R.F., Peres R., Bonacorso H.G., Zanatta N. Microwave assisted synthesis of 5-hydroxy-5-trichloromethyl-4,5-dihydroisoxazoles // Tetrahedron Lett. - 2002. - V. 43, №39. - P. 70057008.

290. Unny R., Joshi P., Dobhal M.P., Joshi Y.C. Synthesis of a 1,3-diketone and its reaction with different N-nucleophiles. Part II. // Heterocyclic Communications - 2003. - V. 9, №2. -P. 171-174. '....................'

291. Martins M.A.P., Pereira C.M.P., Zimmermann N.E.K., Cunico W., Moura S., Beck P., Zanatta N., Bonacorso H.G. Regiospecific synthesis of polyfluorinated heterocycles. // J, Fluorine Chem. -2003. - V. 123, №2. - P. 261-265.

292. Prakash E.O„ Rao 'XT. Synthesis' arid ' antimicrobial activity of 3-(2,4-dichloro-5-fluorophenyl)-5-arylisoxazoles. //Asian J. Chem. - 2003. - V. 15, №1. - P. 538-540.

293. Roy A.K., Batra S. Facile Baylis-Hillman Reaction of Substituted 3-Isoxazolecarbaldehydes: The Impact of a Proximal Heteroatom within a Heterocycle on the Acceleration of the Reaction. // Synthesis - 2003. - №15. - P. 2325-2330.

294. Verma G.K., Verma R.K., Singh M.S. Construction of five- and six-membered heterocycles on both Cp rings of the ferrocene moiety of a-oxoketene-S,S-acetal and P-oxodithioester via heteroaromatic annulation. // RSC Advances. -2013. - V. 3. - P. 245-252.

295. De Luca L., Giacomelli G., Porcheddu A., Salaris M., Taddei M. // Cellulose beads: a new versatile solid support for microwave-assisted synthesis. Preparation of pyrazole and isoxazole libraries. // J. Combinator. Chem. - 2003. - V. 5, № 4. - P. 465-471.

296. Popat K.H., Nimavat K.S., Kachhadia V.V., Joshi H.S. Synthesis and biological activity of 3-aryl-5-(3'-bromo/chlorophenyl)isoxazoles. // J. Indian Chem. Soc. - 2003. - V. 80, №7. - P. 707-708.

297. Dobaria A.V., Patel J.R., Parekh H.H. Synthesis of pyrazoline and isoxazole derivatives bearing a chloroquinoline nucleus as potential antimicrobial agents. // Indian J. Chem., B: - 2003. - V. 42B, №8. - P. 2019-2022.

298. Raj M.P.P., Rao J.T. 3,5-disubstituted isoxazoles/isoxazolines. // J. Institution of Chemists (India) - 2003. - V. 75, №1. - P. 32-34.

299. Макарова H.B., Земцова M.H., Моисеев И.К. Синтез гетероциклических соединений из Р-аминовинилкетонов адамантанового ряда. // Химия гетероциклических соединений - 2003. - № 5, С. 709-711.

300. Kachhadia V.V., Patel M.R., Joshi H.S. Synthesis of isoxazoles and cyanopyridines bearing benzo(b)thiophene nucleus as potential antitubercular and antimicrobial agents. // J. Sciences, Islamic Rep. of Iran - 2004. - V. 15, №1. - P. 47-51.

301. Omar F.A., Abdel-Hafez A.A., Ahmed M.S. Design and synthesis of some p-substituted styrylisoxazole carboxylic acid derivatives as anti-inflammatory agents. // Bulletin of Pharmaceutical Sciences, Assiut University - 2004. '- V. 27, №1. - P. 171-186.

302. Hassanien A.Z.A., Ghozlan S.A.S., Elnagdi M.H. Studies with functionally substituted methylbenzotriazoles: Novel synthesis of functionally substituted pyrazolo[5,l-c]-l,2,4-triazines benzotriazol-l-yl, l-pyrazol-4-yl .benzotriazoles and l-isoxazol-4-yl benzotriazoles. // J. Chinese Chem. Soc. (Taipei, Taiwan) - 2004. - V. 51, №3. - P. 575-579.

303. Ненайденко В.Г., Голубинский И.В., Ленкова O.H., Шастин А.В., Баленкова Е.С. Изучение реакции а-хлорциннамонитрилов с гидроксиламином. // Известия РАН, серия химическая - 2005. - № 7. - С. 1678-1682.

304. Shen D.-M., Shu М., Mills S.G., Chapman К.Т., Malkowitz.L., Springer M.S., Gould S.L., DeMartino J.A., Siciliano S.J., Kwei G.Y., Carella A., Carver G., Holmes K., Schleif W.A., Danzeisen R., Hazuda D., Kessler J., Lineberger J., Millerd M.D., Emini E.A. Antagonists of human CCR5 receptor containing 4-(pyrazolyl)piperidine side chains. Part 1: Discovery and SAR study of 4-pyrazolylpiperidine side chains. // Bioorgan. Med. Chem. Lett. - 2004. - V. 14, №4. - P. 935-939.

305. Алиев А.Г. Реакция 3,4-дихлор-2-бутен-1-онов с гидроксиламином. // Азербайджанский химический журнал -2005. - № 3. - С, 161-165.

306. Алиев А.Г. Синтез 5-бромометилизоксазолов и их реакции. с вторичными аминами. // Ж. органической химии - 2005. - Т. 41, № 8. - С. 1215-1218.

307. Martins М.А.Р., Brondani S., Leidens V.L., Flores D.C., Moura S., Zanatta N., Horner M., Flores A.F.C. Synthesis and structure of new trichloromethyl-p-diketones - 5-trichloromethylisoxazole and 5-isoxazolecarboxylic acid derivatives. // Canadian J. Chem. -2005. - V. 83, №8. - P. 1171-1177.

308. Babar L., Tomar S.S. Synthesis and fungitoxicity of 3,5-disubstituted isoxazoles. // Pesticide Res. J. -2005. - V. 17, №2. - P. 1-5.

309. Band P.M., Jamode V.S. Synthesis of some pew bis((^hydroxy-4(5-aryl-3-isoxazolyl)-1-phenoxymethanes and bis(5-hydroxy-4-(l-phenyl-5-aryl-3-pyrazolyl) l-phenoxy)methanes

and their antibacterial and antifungal activities. // Oriental J. Chem. - 2005. - V. 21, №1. - P. 121-124.

310. Ghosh Т., Saha S., Bandyopadhyay C. Synthesis of 2,2'-diaminobischromones using a modified procedure for the rearrangement of 5-(2-hydroxyphenyl)isoxazole to 2-aminochromone. // Synthesis - 2005. - № 11. - P. 1845-1849.

311. Flores A.F.C., Brondani S., Pizzuti L., Martins M.A.P., Zanatta N., Bonacorso H.G., Flores D.C. Haloacetylated enol ethers. 19. Synthesis of 3-(2-thienyl)- and 3-(2-furyl)-5-trihalomethyl substituted azoles. // Synthesis - 2005. - № 16. - P. 2744-2750.

312. Nuriev V.N., Zyk N.V., Vatsadze S.Z. Synthetic pathways to a family of pyridine-containing azoles-promising ligands for coordination chemistry. // ARKIVOC - 2005. - №4. -P. 208-224.

313. Садыкова Н.Д., Садыков H.C., Гасымов P.А. Новые производные изоксазола, пиразола с барбитуровой и тиобарбитуровой кислотами. // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология - 2006. - Т. 49, № 12. - С. 80-83.

314. Murthy Y.L.N., Nanda R., Kumar K.R., Swamy G.Y.S.K. Synthesis and characterization of a new chromanylisoxazole. // Indian J. Chem., B. - 2006. - V. 45B, № 2. -P. 532-534.

315. Kidwai M., Kukreja S., Thakur R. K2C03-mediated regioselective synthesis of isoxazoles and pyrazolines. // Letters in Organic Chem. - 2006. - V. 3, № 2. - P. 135-139.

316. Andotra C.S., Khajuria J., Kaur S. Synthesis of l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioxo-7-(2,4-dialkoxyphenyl)-5-substituted-phenyl-5H-pyrano[2,3-d]pyrimidines and 3-(2,4-dialkoxyphenyl)-5-substituted-phenylisoxazoles. // J. Indian Chem. Soc. - 2006. - V. 83, № 5. -P. 509-512.

317. Алиев А.Г. Реакция^ 2г3-бис(диалкиламшю):1 -пропенил кетонов с гидроксиламином. // Азербайджанский химический журнал - 2006. - Т. 1. - С. 42-44.

318. Gaikwad D.D., Renukdas S.V., Kendre B.V., Pawar R.P., Lokhande P.D. Convenient and facile oxidation of isoxazolines to isoxazoles and pyrazolines to pyrazoles by using DMSO-I2. // Organic Chemistry: An Indian J. - 2006. - y. 2, № 1-3. - P. 28-31.

319. Kumar V., Aggarwal R., Singh S.P. The reaction of hydroxyiamine with aiyl trifluoromethyl p-diketones: Synthesis of 5-hydroxy-5-trifluoromethyl-A2-isoxazolines and their dehydration to 5-trifluoromethylisoxazoles. // J. Fluorine Chem. - 2006. - V. 126, №7. -P. 880-888. ' ,

320. Vyas D.H., Tala S.D., Dh'aduk M.F.j Akbari J.D., Joshi H.S. Synthesis, antitubercular and antimicrobial activities of some new pyrazoline and isoxazole derivatives. // J. Indian Chem. Soc. - 2007. - V. 84, № 11. - P. 1140-1144.

321. Basawaraj R„ Ali A., Khandre O., Sangapure S.S. Synthesis of some new pyrazolines, isoxazoles, and pyrimidines as potential antimicrobial agents. // Indian J. Heterocyclic Chem. - 2007.-V. 17, № 1.-P. 11-14. ' ......

322. Kini S.G., Bhat A.R., Bhat R., Narayanaswamy N. Synthesis and antimicrobial activity of new 3,5-disubstituted isoxazoles. // Indian J. Heterocyclic Chemistry. - 2008. - V. 17,№4.-P. 319-322..... , '

323. Solankee A., Kapadia K., Solankee P., Prajapati Y., Patel H., Solankee S. Synthesis and characterization of some novel isoxazoles and 1,5-benzothiazepines bearing s-triazine nucleus. // Indian J. Chem., B. - 2008. - V. 47B, № 3. - P. 473-476.

324. Chauhan S.S., Joshi Y.C. Solid phase, synthesis of isoxazole derivatives from diaryl 1,3-diketones under microwave irradiation. // Rasayan J. Chem. - 2008. - V. 1, № 3. - P. 475-480.

325. Solankee A., Solankee S., Patel G. Synthesis and antibacterial evaluation of some novel isoxazole and pyrazoline derivatives. // Rasayan J. Chem. - 2008. - V. 1, № 3. - P. 581-585. ....." ..........."vh ..... "".....

..»i'III 1>. 'i*1, L i:'i- 11ii,. ' 1!'_ p ■

326. Manna К., Agarwal Y.K., Srinivasan K.K. Synthesis and biological evaluation of new benzofuranyl isoxazoles as antitubercular, antibacterial and antifungal agents. // Indian J. Heterocyclic Chem. - 2008. - V. 18, № 1. - P. 87-88.

327. Kumar V., Aggarwal R., Singh S.P. Reaction of hydrazines and hydroxylamine with trifluoromethyl-p-diketones: Synthesis of trifluoromethylpyrazole and isoxazole derivatives. // Heterocycles - 2008. - V. 75, № 12. - P. 2893-2929.

328. Martins M.A.P., Machado P., Piovesan L.A., Flores A.F.C., de Campos M.M.A., Scheidt C., Bonacorso H.G., Zanatta N. Microwave-assisted synthesis and antimicrobial activity of 5-trihalomethyl-3-arylisoxazoles. // Monats. Chemie - 2008. - V. 139, № 8. - P. 985-990.

329. Biradar J.S., Sharanbasappa В., Praveen S.M., Sasidhar B.S. Synthesis of novel 2,5-disubstituted-3[3'-(pyridine-2"-yl)-r-substituted pyrazol-5'-yl and isoxazol-5'-yl]-lH-indole in triethylamine medium. // Organic Chemistry: An Indian J. - 2008. - V. 4, № 4. - P. 266268.

330. Воскиене А., Мицкевичюс В. Синтез производных изоксазола и пиразола циклизацией халконов. // Химия гетероциклических соединений - 2009. - №12. - С. 1842-1846.

331. Tang S., Не J., Sun Y., Не L., She X., Efficient and Regioselective One-Pot Synthesis of 3-Substituted and 3,5-Disubstituted Isoxazoles. // Org. Lett. - 2009. - V. 11, №17. - P. 3982-3985.

332. Solankee A., Prajapati Y. An efficient synthesis of some new fluorine-containing acetyl pyrazoline and isoxazole derivatives and their antibacterial activity. // Rasayan J. Chemistry - 2009. - V. 2, № 1. - P. 23-27.

333. Karabasanagouda Т., Adhikari A.V., Girisha M." Synthesis of some new pyrazolines and isoxazoles carrying 4-methylthiophenyl moiety as potential analgesic and antiinflammatory agents. // Indian J. Chem., B. - 2009. - V. 48B, № 3. - P. 430-437.

334. Roth H.J., Schwarz M. Condensation of chalcone oxides with hydroxylamine. // Archiv der Pharmazie - 1961,-V. 294.-P.' 769-774.

335. Savant M.M., Pansuriya A.M., Bhuva C.V., Kapuriya N., Patel A.S., Audichya V.B., Pipaliya P. V., Naliapara Y.T. Water mediated construction of trisubstituted pyrazoles/isoxazoles library using ketene dithioacetals. // J. Combinator. Chem. - 2010. - V. 12, № l.-P. 176-180. " ' ' '

336. Dawood K.M., Abdel-Gawad H., Mohamed HA, Badria F.A. Synthesis, anti-HSV-1, and cytotoxic activities of some new pyrazole- and isoxazole-based heterocycles. // Med. Chem. Res. - 2011. - V. 20. - P. 912-919.

337. Magar B.K., Bhosale V.N., Berad" B.N. Synthesis and antimicrobial activity of isoxazoles. // Chemica Sinica - 2011. - V. 2, № 5. - P. 147-151.

338. Solankee A., Patel G.A. Synthesis, characterization and antibacterial activity of some novel isoxazoles, pyrimidinthiones and pyrimidinones. // Inter. J. Pharma Biosciences - 2011. - V. 2, № 1. - P. 163-169., .

339. Parmar K.A., Prajapati S.N.', Joshi S.'A.,"Goswami K^V., Patel A.N. Studies on cyanopyridones and isoxazoles ring system in the synthesis of novel bioactive compounds. // Chemica Sinica - 2011.-V. 2,№ l.-P. 100-110.

340. Kumar K.S., Reddy K.T., Vamsikanth A., Omprakash G., Dubey P.K. Synthesis and characterization of some novel isoxazoles via chalcone intermediates. // Pharma Chemica -2011.-V. 3,№ 5.-P. 113-122.

341. Sathish N.K., Raviteja P., Ramakrishna S., Chethan I.A. Synthesis, characterization and anti-inflammatory activity of some novel isoxazoles. // Pharmacia Lett. - 2011. - V. 3, № 3.-P. 378-382. ' ......

342. Ingle A.V., Doshi A.G., Raut A.W., Kadu N.S. Synthesis of 3,5-disubstituted isoxazolines and isoxazoles. // Oriental J. Chem. - 2011. - V. 27, № 4. - P.l 815-1818.

i Jitsw )I!1! К 4

343. Мусатов Д.М., Стародубцева Е.В., Ракишев А.К., Турова О.В., Виноградов М.В. Синтез 3-аминометилзамещенных пиразолов и изоксазолов. // Ж. органической химии -2011. - Т. 47, № 8. - С. 1181-1185.

344. Liu J., Jiang F., Jin Y., Zhang Y., Liu J., Liu W., Fu L. Design, synthesis, and evaluation of 2-substituted ethenesulfonic acid ester derivatives as protein tyrosine phosphatase IB inhibitors // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - V. 57. - P. 10-20.

345. Chandak H.S. Synthesis of isoxazolyl-benzenesulfonamide derived from N-[4-(2,3-dibromo-3-aryl-propanoyl)-phenyl]benzenesulfonamide. // Pharma Chemica - 2012. - V. 4, № 3. - P. 1054-1057.

346. Wanare R.K. Synthesis and Biological Significance of p-D-GIucuronides. // Inter. J. ChemTech Res. - 2012. - V. 4, №2. - P. 655-661.

347. Suryawanshi S.N., Tiwari A., Chandra N., Ramesh, Gupta S. Chemotherapy of leishmaniasis. Part XI. Synthesis and bioevaluation of novel isoxazole containing heteroretinoid and its amide derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - V. 22. - P. 6559-6562.

348. Kuo H.-M., Tsai S.-L., Lee G.-H., Sheu H.-S., Lai C.K. Heterocyclic 3,5-disubstituted phenylpyrazoles and isoxazoles: synthesis and mesomorphic behavior. // Tetrahedron - 2013. -V. 69, №2.-P. 618-626.

349. Мавров M.B., Фирганг С.И. О реакции стерически затрудненных а,(3-ненасыщенных кетонов с гидроксиламином: получение 5-гидроксипроизводных изоксазолидина и 4,5-дигидроизоксазолов. // Известия АН, серия химическая - 2012. -№ 3. - С. 604-612.

350. Roman B.I., De Ryck Т., Dierickx L„ Vanhoecke B.W.A., Katritzky A.R., Bracke M., Stevens C.V. Exploration of the SAR of anti-invasive chalcones: Synthesis and biological evaluation of conformationally restricted analogues. //Bioorg. Med. Chem. -2012. - V. 20. -P. 4812-4819.

351. Abdel-Latif N.A., Amr A.E.E., Ibrahiem A.A. Synthesis, Reactions, and Pharmacological Screening of Heterocyclic Derivatives Using Nicotinic Acid as a Natural Synthon. // Monatsh. Chem. - 2007. - V. 138, № 6. - P. 559-567.

352. Abdel-Latif N.A., Sabiy N.M., Mohamed A.M., Abdulla M.M. Synthesis, Analgesic, and Antiparkinsonian Profiles of Some Pyridine, Pyrazoline, and Thiopyrimidine Derivatives. // Monatsh. Chem. - 2007. - V. 138, № 7. - P. 715-724.

353. Abdel-Rahman A.A.-H., Abdel-Megied A.E.-S., Hawata M.A.M., Kasem E.R., Shabaan M.T. Synthesis and Antimicrobial Evaluation of Some Chalcones and Their Derived Pyrazoles, Pyrazolines, Isoxazolines, and 5,6-Dihydropyrimidine-2-(lH)-thiones. // Monatsh. Chem. - 2007. - V. 138, № 9. - P. 889-897.

» | j j A

354. Radwan M.A.A., Abbas E.M.H. Synthesis of some pyridine, thiopyrimidine, and isoxazoline derivatives based on the pyrrole moiety. // Monatsh. Chem. - 2009. - V. 140, № 2.-P. 229-233.

355. Rosa F.A., Machado .P,, Bpnacorso H,G., Zanatta N., Martins M.A.P. Reaction of P-dimethylaminovinyl ketones with hydroxylamine: a simple and useful method for synthesis of 3- and 5-substituted isoxazoles. //J. Heterocyclic Chem. - 2008. - V. 45, № 3. - P. 879-885.

356. Spiegler W,, Goetz N. A simple synthesis of isoxazole-5-carboxylic acid. // Synthesis - 1986.-№ 1.-P. 69-70.

( l

357. Martins M.A.P., Siqueira G.M., Bastos G.P., Bonacorso H.G., Zanatta N. Haloacetylated enol ethers. 7. Synthesis of 3-aryl-5-trihalomethylisoxazoles and 3-aryl-5-hydroxy-5-trihalomethyl-4,5-dihydroisoxazoles. // J. Heterocyclic Chem. - 1996. - V. 33, № 6.-P. 1619-1622.

358. Weygand C., Bauer E., Heyneinann W. Reaction of hydroxylamine with enol ethers and acetylene ketones and a new constitutive, unequivocal isoxazole synthesis. // Liebigs Ann. Chem. - 1927. - V. 459. - P. 123-143.

359. Johnston K.M., Shorter R.G. The Conversion of Some a-Acetylenic Ketones and the Related a,p-Dibromoketones into 3,5-Diarylisoxazoles. // J. Chem. Soc. C. - 1968. - P. 17741777.

360. Sisido K., Hirowatari N., Tamura H., Kobata H., Takagisi H., Isida T. Syntheses of all of the racemic diastereoisomers of phytosphingosine. // J. Org. Chem. - 1970. - V. 35, № 2. -P. 350-353.

361. Saikachi H., Kitagawa T. Synthesis of Furan Derivatives. LVII. The Reaction of Keto Acetylenic Esters with Carbonyl Reagents. // Chem. Pharm. Bull. - 1971. - V. 19, № 8. - P. 1562-1566.

362. Falorni M., Lardicci L., Giacomelli G. Chiral acetylenes as synthetic intermediates. V. A reinvestigation on the synthesis of optically active isoxazoles. // Gazzetta Chim. Ital. -1987.-V. 117, № l.-P. 7-10.

363. Praveen C., Kalyanasundaram A., Perumal P.T. Gold(III)-Catalyzed Synthesis of Isoxazoles by Cycloisomerization of a,p-Acetylenic Oximes. // SynLett. - 2010. - №5. - P. 777-781.

364. Ueda M., Sato A., Ikeda Y., Miyoshi T., Naito T., Miyata O. Direct Synthesis of Trisubstituted Isoxazoles through Gold-Catalyzed Domino Reaction of Alkynyl Oxime Ethers. // Org. Lett. - 2010. - V. 12, № 1L- P. 2594-2597.

365. Waldo J.P., Larock R.C. Synthesis of Isoxazoles via Electrophilic Cyclization. // Org. Lett. - 2005. - V. 7, № 23. - P. 5203-5205.