Адено-адено гибриды: получение, биологические свойства и молекулярно-генетический анализ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.26, кандидат биологических наук Савицкая, Наталья Владимировна

• Савицкая, Наталья Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Савицкая, Наталья Владимировна

Список сокращений.

ГЛАВА 1. ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Аденовирусы: краткий обзор.

2.1.1. Строение вириона.

2.1.2. Белки вириона.

2.1.3. Аденовирусный геном.

2.2. Полный цикл репродукции аденовирусов.

2.3. Видоспецифичность размножения аденовирусов и абортивная инфекция клетки.

2.4. Взаимодействие аденовирусов в условиях смешанной инфекции.

2.5. Аденовирусный ген Е4 и его функции.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Материалы и методы.

3.1.1. Материалы.

3.1.1.1. Химические реактивы.

3.1.1.2. Вирусы и клеточные культуры.

3.1.1.3. Ферменты.

3.1.2. Методы.

3.1.2.1. Титрование вирусов.

3.1.2.2. Нейтрализация вирусов.

3.1.2.3. Очистка и концентрирование вирионов.

3.1.2.4. Выделение вирионной ДНК.

3.1.2.5. Выделение ДНК из клеток, зараженных аденовирусом.

3.1.2.6. Гидролиз ДНК эндонуклеазами рестрикции.

3.1.2.7. Фракционирование фрагментов ДНК в агарозных гелях.

3.1.2.8. Перенос ДНК на фильтры (блоттинг).

3.1.2.9. Приготовление зонда.

3.1.2.10. Гибридизация иммобилизованной на фильтрах ДНК с меченой *2Р ДНК.

3.1.2.11. Радиоавтография.

3.2. Результаты.

3.2.1. Размножение и комплементация аденовирусов человека и обезьяны в перевиваемых клетках обоих видов.

3.2.2. Гибриды Ас12С8, полученные в клетках обезьяны.

3.2.2.1. Биологические свойства Ас12С8.

3.2.2.2. Молекулярно-генетический анализ гибрида Ас12С8.

3.2.3. Адено-адено гибриды С8Ас12, полученные в клетках человека.

3 .2.3.1. Получение адено-адено гибрида С8А<12 и его биологические свойства.

3.2.3.2. Молекулярно-генетический анализ гибрида С8Ас12.

3.2.4. Роль аденовирусного гена Е4 в видоспецифичности репродукции аденовирусов.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Адено-адено гибриды: получение, биологические свойства и молекулярно-генетический анализ»

Аденовирусы (Ad) это ДНК-содержащие вирусы, вызывающие респираторные, кишечные и другие заболевания у человека и животных. Эти вирусы f широко распространены и являются интересным объектом для изучения молекулярной биологии не только вирусов, но и клеток. При изучении репликативного цикла аденовирусов были получены сведения об общих внутриклеточных процессах. Так, в процессе изучения биогенеза вирусных иРНК было открыто явление сплайсинга. Кроме того, были разработаны методики картирования геномной локализации иРНК Ad, применявшиеся затем для изучения 1 многих вирусных и эукариотических систем. Большое значение имело открытие I онкогенности аденовирусов. Первый описанный случай, когда патогенный вирус человека индуцировал злокачественные опухоли у животных (Ad 12 вызывал появление опухолей у грызунов), послужил толчком к изучению онкогенного потенциала аденовирусов. Хотя к j 1 I настоящему времени не установлено человека, четкой связи между аденовирусами (а злокачественными опухолями изучение аденовирусного также полиомавирусного) канцерогенеза дало очень много в понимании молекулярных механизмов возникновения злокачественных опухолей. Эти наблюдения, а также некоторые другие, позволяют использовать аденовирусы в качестве удобного биологического инструмента при изучении сложных процессов в эукариотических системах. В последние годы усилилось внимание к аденовирусам в связи с возможностью использования их в качестве векторных систем для переноса чужеродных генов. Особенно большой интерес аденовирусы имеют для разработки генной терапии направления, возникшего в конце 80-х годов 20-го века и быстро развивающегося в настоящее время. Важное преимущество аденовирусных векторов для генотерапии заключается, во-первых, в их низкой патогенности для организма человека и, во-вторых, в способности таких векторов проникать в клетки независимо от стадии клеточного цикла (другая удобная векторная система для генотерапии, ретровирусы, лишена этого преимущества ретровирусы заражают только делящиеся клетки). Другим преимуществом аденовирусов как векторов является их способность накапливаться в очень высоких титрах; аденовирусы гораздо стабильнее ретровирусов и, в отличие от последних, почти не интегрируют с клеточным геномом. В этой связи возникает задача детального изучения генома аденовирусов, а также характеристика отдельных частей вирусной ДНК с целью выявления областей, существенных для создания эффективных и безопасных векторов. Одной из проблем, важных для понимания аденовирусной инфекции, является видоспецифичность этих вирусов. Известно, что аденовирусы, выделяемые от человека и животных, способны вызывать продуктивную инфекцию только у гомологичных организмов. Это не относится к абортивной инфекции, которая развивается и в гетерологичных организмах и клетках. Механизмы видоспецифичности, по-видимому, разнообразны и изучены недостаточно. Для использования аденовирусов в качестве векторов для генной терапии важно научиться управлять их ткане- и видоспецифичностью. Одна из интереснейших моделей для изучения видоспецифичности аденовирусов это аденовирусы человека и обезьяны. Аденовирусы человека и обезьяны хорошо размножаются в культуре клеток гомологичного вида и плохо в гетерологичных клетках. Блок размножения аденовируса человека в обезьяньих клетках преодолевается при совместной инфекции обезьяньих клеток аденовирусом человека и обезьяньим полиомавирусом SV40, а также при совместной инфекции этих клеток аденовирусами человека и обезьяны. Ранее было показано, что при совместном размножении высокоонкогенного аденовируса обезьян SA7(C8) и аденовирусов человека группы С в первичных обезьяньих клетках наблюдается комплементация, фенотипическое смешивание и образование дефектных адено-адено гибридов (Altstein, Dodonova, 1968; Altstein et al., 1968). Адено-адено гибриды представлены дефектными вирионами, которые служат вирусомпомощником для размножения аденовируса человека в клетках обезьяны. В свою очередь, аденовирус человека помогает дефектному адено-адено вириону размножаться в клетках, предоставляя ему белки для построения капсида. Природа адено-адено гибридов оставалась неясной. Исследование этой проблемы затрудняется тем, что гибридная популяция состоит из двух типов частиц: 1) полных вирионов аденовируса человека и 2) дефектных гибридных адено-адено вирионов.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная генетика», Савицкая, Наталья Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Подтвержден феномен образования дефектных адено-адено гибридов Ас12С8 при смешанной инфекции аденовируса человека Ас12 и обезьяны 8А7(С8) в перевиваемых клетках обезьяны. Показано, что дефектный вирион Ас12С8 размножается с помощью вируса Ас12 не только в клетках обезьяны, но и человека, и служит помощником для вируса Ас12 в клетках обезьяны.

2. Впервые описано образование дефектных адено-адено гибридов С8Ас12 при смешанной инфекции вирусов 8А7(С8) и Аё2 в перевиваемых клетках человека. Показано, что дефектный вирион С8Ас12 размножается с помощью вируса БА7(С8) в клетках человека и обезьяны и служит помощником для вируса 8А7(С8) в клетках человека.

3. Показана возможность полного "переодевания" генома аденовируса человека А<12 в капсид вируса обезьян 8А7(С8) (транскапсидация). Геном вируса 8А7(С8) не способен "переодеваться" в капсид вируса Ас12.

4. При исследовании генома дефектных гибридов Аё2С8 методом молекулярной гибридизации показано, что адено-адено гибриды А<12С8 имеют рекомбинантную природу и сохраняют не менее 40% генома вируса 8А7(С8). Этот фрагмент содержит гены, ответственные за помощь вирусу Ас12 при репродукции в клетках обезьяны.

5. При исследовании генома дефектного гибрида С8Ас12 методом молекулярной гибридизации показано, что гибрид имеет рекомбинантную природу, сохраняет правую и левую части генома Аё2 и имеет встройку около 10% генома вируса 8А7(С8) в средней части генома. Эта встройка нарушает экспрессию, по крайней мере, части поздних генов вируса Аё2. Гибридные частицы, по-видимому, содержат белки не только вируса 8А7(С8), но и Аё2.

6. Впервые показано, что ранний мультифункциональный аденовирусный ген Е4 принимает участие в определении видоспецифичности репродукции аденовирусов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Савицкая, Наталья Владимировна, 2003 год

1. Альтштейн А.Д. Дефектность онкогенных вирусов и вирусный канцерогенез (Экспериментальное исследование на модели папова- и аденовирусов обезьян). Дисс. докт. М., 1970.

2. Альтштейн А.Д. Общая характеристика онкогенных вирусов. В кн. "Канцерогенез". М.: Научный мир. 2000.

3. Бабакова C.B. Изучение иммунитета к аденовирусным опухолям хомяков. Дисс. канд. М.: 1969.

4. Вихнович Э.М., Дрейзин P.C., Золотарская Э.Е. и др. Изучение инфекционности и онкогенности ДНК аденовируса обезьян SA7(C8) и инфекционности ДНК аденовируса человека типа 6. Вопр. Вирусол. 1978, 2, с. 176-179.

5. Дрейзин P.C. Семейство Adenoviridae. В кн. "Общая и частная вирусология". М.: Медицина. 1982.

6. Дяченко Н.С., Нас И., Беренчи Д. и др. Аденовирус, клетка, организм. Киев: Наукова думка. 1988,232 с.

7. Народицкий Б.С. Структурно-функциональная организация генома аденовирусов и конструирование вектора для эукариотических клеток. Дисс. док. биол. наук. МГУ, М. 1988.

8. Рязанова Г.Л. Действие солей магния на термоинактивацию некоторых вирусов. Дисс. канд. М., 1967.

9. Тарасишин Л.А., Хилько С.Н., Дяченко Н.С. и др. Олигопептидный анализ гексонов аденовирусов человека типов 1, 2, 6 и аденовирусов обезьян SA7. Вопр. Вирусологии. 1981,26(5), с.574-580.

10. Тарасишин Л.А. Белки аденовирусов: первичная и антигенная структура. Успехи соврем, биологии. 1982, 94(5), с. 203-212.

11. Цетлин Е.М. Онкогенность аденовирусов обезьян. Дисс. канд. М., 1970.

12. Akusjarvi G. Anatomy of region LI from adenovirus type 2. J. Virol. 1985, 56(3), p.879-886.

13. Akusjarvi G., Persson H. Controls of RNA splicing and termination in the major late adenovirus transcription unit. Nature. 1981, 292(5822), p.420-426.

14. Altstein A.D., Dodonova N.N. Interaction between human and simian adenoviruses in simian cells: complementation, phenotypic mixing and formation of monkey cell "adapted" virions. Virology. 1968, 35, p.248.

15. Altstein A.D., Dodonova N.N., Vassilyeva N.N., Tsetlin E.M. Hybrid of monkey and human adenoviruses. J.Virol. 1968, 2(5), p. 488-493.

16. Ariga H., Klein H., LevineA. J. et. al. A cleavage product of the adenovirus DNA binding protein is active in DNA replication in vitro. Ibid. 1980, 101(1), p.307-310.

17. Armentano D.,Zabner J., Sacks C., Sookdeo C.C., Smith M.P., St. George J.A., Wadsworth S.C., Smith A.E., Gregory R.J. Effect of the E4 region on the persistence of transgene expression from adenovirus vectors. J. Virol. 1997, 71, p.2408-2416.

18. Arrand Y.R., Keller W., Roberts R.T. Extent of terminal repetition in adenovirus 2 DNA// Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 1974, 39, p.401-407.

19. Atchison R.W., Casto B.C., McD.Hammon W. Adenoviruseassociated defective virus particles. Science. 1965, 149(3685), p.754.

20. Axelrod N. Phosphoproteins of adenovirus type 2. Virology. 1978, 87(2), p.366-383.

21. Bachenheimer S., Darnell J.E. Adenovirus-2 mRNA is transcribed as part of a high-molecular-weight precursor RNA. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1975, 72, p.4445-4449.

22. Baum S.G., Reich P., Huebner C.J., Rowe W., Weissman Sh.M. Biophysical evidence for linkage of adenovirus and SV40 DNA's in adenovirus 7-SV40 hybrid particles. Proc. Nat. Acad. Sci. US. 1966, 56(5), p.1509.

23. Baum S.G., Horwitz M.S., Maizel J.V. Studies oo the mechanism of enhancement of human adenovirus infection in monkey cells by SV40. J.Virol. 1972, 10, p.211-219.

24. Beltz G.A., Flint S.J. Inhibition of HeLa cell protein synthesis during adenovirus infection: Restriction of cellular messenger RNA sequences to the nucleus. J. Mol. Biol. 1979, 131, p.353-373.

25. Benihoud K., Yeh P., Perricaudet M. Adenovirus vectors for gene delivery. Curr. Opin. Biotechnol. 1999, 10, p.440-447.

26. Bergelson J.M., Cunningham J.A., Droguett G. et. al. Isolation of a common receptor for Coxsackie B viruses and adenoviruses 2 and 5. Science. 1997, 275(5304), p.1320-1323.

27. Bergelson J.M., Krithivas A., Celi L. et. al. The murine CAR homolog is a receptor for coxsackie B viruses and adenoviruses. J. Virol. 1998, 72 (1), p. 415-419.

28. Berk AJ, Lee F, Harrison T, et al. Pre-early adenovirus 5 gene product regulates synthesis of early viral messenger RNAs. Cell. 1979, 17, p.935-944.

29. Black P.H., Lewis A., Blacklow N., Austin J.B., Rowe W.P. The presence of adenovirus-specific antigens in hamster cell rendered neoplastic by adenovirus 1-SV40 and adenovirus 2-SV40 hybrid viruses. Proc. Nat. Acad. Sci. US. 1967, 57(5), p. 1324.

30. Boeye A., Melnick J.L., Rapp F. SV40 adenovirus hybrids; presence of two genotypes and the requirement of their complementation for viral replication. Virology. 1966, 28, p.56.

31. Bridge E., Medghalchi S., Ubol S, et al. Adenovirus early region 4 and viral DNA synthesis. Virology. 1993, 193, p.794-801.

32. Butel J.S. Characterisation of the strain of adenovirus type 7 carrying the defective monkey cell-adapting component. J. Virol. 1967, 1(5), p.876.

33. Butel J.S., Rapp F., Melnick J.L., Rubin B.A. Replication of adenovirus type 7 in monkey cells: a new determinant and its transfer to adenovirus type 2. Science. 1966, 154, p.671.

34. Butel J.S., Rapp F. Complementation between a defective monkey cell-adapting component and human adenoviruses in simian cells. Virology. 1967, 31, p.573.

35. Butel J.S., Rapp F. Replication of defective simian virus 40 and a monkey cell-adapting component in human kidney cells. J. Virol. 1968, 2(5), p.541.

36. Casto B.C., Atchison R.W., Hammon W.McD. Studies on the ralationship between adeno-associated virus type I (AAV-I) and adenoviruses. I. Replication AAV-I in certain cells cultures and its effect on helper adenoviruses. Virology. 1967, 32, p.52.

37. Cepko C.L., Sharp P.A. Assembly of adenovirus major capsid protein is mediated by a nonvirion protein. Cell. 1982, 31(2), p.407-415.

38. Challberg M.D., Desiderio S.V., Kelly TJ Jr. Adenovirus DNA replication in vitro: Characterization of a protein covalently linked to nascent DNA strands. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980, 77, p.5105-5109.

39. Chatterjee P.K., Vayda M.E., Flint S.J. Interactions among the three adenovirus core proteins. Ibid. 1985, 55(2), p.379-386.

40. Chow L.T., Lewis J.B., Broker T.R. RNA transcription and splicing at early and intermediate times after adenovirus-2 infection. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 1980, 44(1), p. 401414.

41. Cress W.D., Nevins J.R. Use of the E2F transcription factor by DNA tumor virus regulatory proteins. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1996, 208, p.63-78.

42. Davison A.J., Telford E.A., Watson M.S., McBride K., Mautner V. The DNA sequence of adenovirus type 40. J. Mol. Biol. 1993, 234, p.1308-1316.

43. Dix I., Leppard K.N. Regulated splicing of adenovirus type 5 E4 transcripts and regulated cytoplasmic accumulation of E4 mRNA. J.Virol. 1993, 67, p.3226-3231.

44. Dix I., Leppard K.N. Expression of adenovirus type 5 E4 Orf2 protein during lytic infection. J. Gen. Virol. 1995, 76, p.1051-1055.

45. Dobner T., Kzhyshkowska J. Nuclear export of adenovirus RNA. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2001, 259, p.25-54.

46. Fanning E., Shneider J., Arthur A., Hoss A., Moarefi I., Modrow S. Structure and function of SV40 large T antigen. Currr. Top. Microbiol. Immunol. 1989, 144, p.9-19.

47. Farber M.S., Baum S.G. Transcription of adenovirus RNA in permissive and nonpermissive infections. J. Virol. 1978, 27, p.136-148.

48. Fey G., Lewis J.B., Grodzicker T., Bothwell A. Characterization of a fused protein specified by the adenovirus type 2-simian virus 40 hybrid Ad2+ND1 dp2. J. Virol. 1979, 30, p.201-217.

49. Fields Virology. Ed. by Knipe D.M., Howley P.M. Lippincott Williams&Wilkins, USA, 2001.

50. Fox R.I., Baum S.G. Synthesis of viral RNA during restricted adenovirus infection. J. Virol. 1972, 10, p.220-227.

51. Fredman J.N., Engler J.A. Adenovirus precursor to terminal protein interacts with the nuclear matrix in vivo and in vitro. J. Virol. 1993, 67, p.3384—3395.

52. Friedman M.P., Lyons M.J., Ginsberg H.S. Biochemical consequences of type 2 adenovirus and SV40 double infections of African green monkey cells. J.Virol. 1970, 5, p.586-597.

53. Friefeld B.R., Lichy J.H., Field J. et. al. The in vitro replication of adenovirus DNA. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1984, 110, p.221-255.

54. Gambke C., Deppert W. Specific complex of the late non-structural 100 000-dalton protein with newly synthesized hexon in adenovirus type 2-infected cells. Virology. 1983, 124(1), p.1-12.

55. Gao G.-P., Yang Y., Wilson J.M. Biology of adenovirus vectors with El and E4 deletions for liver-directed gene therapy. J. Virol. 1996, 70, p.8934-8943.

56. Goding C., Jalinet P., Zajchowski D. et. al. Sequence-specific trans-activation of the adenovirus Ella early promoter by the viral EIV transcription unit. EMBO J. 1985, 4(6), p.523-1528.

57. Goodrum F.D., Ornelles D.A. Roles for the E4 orf6, orf3 and E1B 55-kilodalton proteins in cell cycle-independent adenovirus replication. J. Virol. 1999, 73, p.7474-7488.

58. Grable M, Hearing P. eis And trans requirements for the selective packaging of adenovirus type 5 DNA. J. Virol. 1992, 66, p.723-731.

59. Graham F.L., Abrahams P.J., Mulder C. et. al. Studies on in vitro transformatiom by DNA and DNA fragments of human adenoviruses and SV40. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 1974, 39, p.637-650.

60. Graham F.L., Smiley J., Russel W.C., Nairn R. Characteristics of a human cell line transformed by DNA from human sdenovirus type 5. J. Gen. Virol. 1977, 36, p. 59-72.

61. Green M. Biochemical studies on adenovirus multiplication. I. Kinetics of nucleic acid and protein synthesis in suspension cultures. Virology. 1961, 13, p. 169-176.

62. Green M., Pina M., Kimes R., Wensink P.C., MacHattie L.A., Thomas C.A. Adenovirus DNA. ¡.Molecular weight and conformation Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1967, 57, p. 1302-1309.

63. Green N.M., Wrigley N.G., Russel W.C. et al. Evidence for a repeating cross-p sheet structure in the adenovirus fiber. EMBO J. 1983, 2(5), p.1357-1365.

64. Gruber W.C., Russell D.J., Tibbetts C. Fiber gene and genomic origin of human adenovirus type 4. Virology. 1993, 196, p.603-611.

65. Gustin K.E., Imperiale M.J. Encapsidation of viral DNA requires the adenovirus LI 52/55-kilodalton protein. J. Virol. 1998, 72, p.7860-7870.

66. Halbert D.N., Cutt J.R., Shenk T. Adenovirus early region 4 encodes functions required for efficient DNA replication, late gene expression and host cell shutoff. J. Virol. 1985, 56, p.250-257.

67. Hammarskjold ML, Winberg G. Encapsidation of adenovirus 16 DNA is directed by a small DNA sequence at the left end of the genome. Cell. 1980, 20, p.787-795.

68. Handa H., Kingston R.E., Sharp P.A. Inhibition of adenovirus early region IV transcription in vitro by a purified viral DNA binding protein. Nature 1983, 302(5908), p.545-547.

69. Hartley J.W., Huebner R.J., Rowe W.P. Serial propagation of adenoviruses (APC) in monkey kidney tissue cultures. Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 1956, 92, p.667.

70. Hasson T.B., Ornelles D.A., Shenk T. Adenovirus LI 52- and 55-kilodalton proteins are present within assembling virions and colocalize with nuclear structures distinct from replication centers. J. Virol. 1992, 66, p.6133-6142.

71. Hay R.T. Origin of adenovirus DNA replication: Role of the nuclear factor I binding site in vivo. J. Mol. Biol. 1985, 186(1), p.129-137.

72. Hierholzer J. C., Wigand R., Anderson L.J., et al. Adenoviruses from p atients with AIDS: A plethora of serotypes and a description of five new serotypes of subgenus D (types 43-47). J Infect Dis. 1988, 158, p.804-813.

73. Hilleman M.R., Werner J.H. Recovery of new agents from patients with acute respiratory illness. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1954, 85, p.183-188.

74. Hoggan M.D. Presence of small virus-like particles in various adenovirus type 2, 5, 7 and 12 preparations. Fed. Proc. 1965, 24 (2) pt.l, p.248.

75. Hoggan M.D., Blacklow N.R., Rowe W.P. Studies of small DNA viruses found in various adenovirus preparations: physical, biological and immunological characteristics. Proc. Nat. Acad. Sci. US. 1966, 55(6), p.1467.

76. Hong JS, Mullis KG, Engler JA. Characterization of the Early region 3 and fiber genes of Ad7. Virology 1988, 167, p. 545-553.

77. Horwitz M.S., Scharff M.D., Maizel J.V. Synthesis and assembly of adenovirus 2. I. Polypeptide synthesis, assembly of capsomers and morphogenesis of the virion. Virology. 1969, 39, p.682.

78. Horwitz M. Adenoviruses and their replication. In: Fields Virology. Raven Press, N.Y., 1985.

79. Hosakawa K, Sung MT. Isolation and characterization of an extremely basic protein from adenovirus type 5. J. Virol. 1976, 17, p.924-934.

80. Huebner R.J., Casey M.J., Chanock R.M., Shell K. Tumors induced in hamsters by a strain of adenovirus type 3. Sharing of tumor antigens and "neoantigens" with those produced by adenovirus type 7 tumors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1965, 54, p.381-388.

81. Huebner R.J., Chanock R.M., Rubin B.A., Casey M.J. Induction by adenovirus type 7 of tumors in hamsters having the antigenic characteristics of SV40 virus. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1964, 52, p.1333.

82. Hull R.N., Johnson I.S., Culbertson C.G., Reimer C.B., Wright H.F. Oncogenicity of the simian adenoviruses. Science. 1965, 150, 3699, p.1044-1046.

83. Ishibashi M., Maizel J.V., Jr. The polypeptides of adenovirus. Virology. 1974, 58, p.409-424; Virology. 1974, 58, p.345-361.

84. Javier R.T. Adenovirus type 9 E4 open reading frame 1 encodes a transforming protein required for the production of mammary tumors in rats. J. Virol. 1994, 68, p.3917-3924.

85. Johnston J.M., Anderson K.P., Klessig D.F. Partial block to transcription of human adenovirus type 2 late genes in abortively infected monkey cells. J. Virol. 1985, 56, p.378-385.

86. Jones N., Shenk T. An adenovirus type 5 early gene function regulates expression of other early viral genes. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1979, 76(9), p.3665-3669.

87. Jornvall H., Akusjarvi G., Alestrom P. et. al. The adenovirus hexon protein. The primary structure of the polypeptide and its correlation with the hexon gene. J. Biol. Chem. 1981, 256(12), p.6181-6186.

88. Juttermann R., Weyer U., Doerfler W. Defect of adenovirus type 12 replication in hamster cells: absence of transcription of viral virus-associated and LI RNAs. J. Virol. 1989, 63, p.3535-3540.

89. Kanopka A., Muhlemann O., Petersen-Mahrt S., Estmer C., Ohrmalm C., Akusjarvi G. Regulation of adenovirus alternative RNA splicing by dephosphorylation of SR proteins. Nature. 1998, 393, p.185-187.

90. Kaufman R.J. Identification of the components necessary for adenovirus translational control and their utilization in cDNA expression vectors. Proc. Nat. Aced. Sci. USA. 1985, 82(3), p.689-693.

91. Kel A.E., Kel-Margoulis O.V., Farnham P.J., Bartley S.M., Wingender E., Zhang M.Q. Computer-assisted identification of cell cycle-regulated genes: new targets for E2F transcription factors. J. Mol. Biol. 2001, 309, p.99-120.

92. Kelly T.J. Jr., Lewis A.M. Use of non-defective adenovirus-simian virus 40 hybrids for mapping the simian virus 40 genome. J. Virol. 1973, 12, p.643-652.

93. Kitchingman G.R. Sequence of the DNA-binding protein of a human subgroup E adenovirus (type 4): Comparisons with subgroup A (type 12), subgroup B (type 7), and subgroup C (type 5). Virology. 1985, 146, p.90-101.

94. Kleinberger T., Shenk T. Adenovirus E4orf4 protein binds to protein phosphatase 2A, and the complex down regulates ElA-enhanced junB transkription. J.Virol. 1993, 67, p.7556-7560.

95. Kleinberger T. Induction of apoptosis by adenovirus E4orf4 protein. Apoptosis. 2000, 5, p.211-215.

96. Klessig D.F., Anderson C.W. Block to multiplication of adenovirus serotype 2 in monkey cells. J. Virol. 1975, 16, p.1650-1668.

97. Klimkait T., Doerfler W. Adenovirus types 2 and 5 functions elicit replication and late expression of adenovirus type 12 DNA in hamster cells. J. Virol. 1985, 55, p.466-474.

98. Krougliak V., Graham F.L. Development of cell lines capable of complementing El, E4 and protein IX defective adenovirus type 5 mutants. Human Gene Therapy. 1995, 6, p.1575-1586.

99. Kvist S., Ostberg L., Persson H., Philipson L., Peterson P.A. Molecular association between transplantation antigens and cell surface antigen in adenovirus-transformed cell line. Proc Natl Acad Sci USA. 1978, 75, p.5674-5678.

100. Leppard K.N. E4 gene function in adenovirus, adenovirus vector and adeno-associated virus infections. J. Gen. Virol. 1997, 78, p.2131-2138.

101. Leppard K.N., Everett R.D. The adenovirus type 5 E1B 55K and E4 Orf3 proteins associate in infected cells and affect ND10 components. J. Gen. Virol. 1999, 80, p.997-1008.

102. Lewis A.M., Levine A.S., Crumpacker C.S., Levin M.J., Samaha R.J., Henry P.H. Studies of nondefective adenovirus 2-SV40 specific biological properties. J. Virol. 1973, 11, p,655-664.

103. Logan J.S., Shenk T. Transcriptional and translational control of adenovirus gene expression. Microbiol. Rev. 1982, 46(4), p.377-383

104. Logan J, S henk T. A denovirus t ripartite 1 eader sequence enhances t ranslation o f m RNAs late after infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1984, 81, p.3655-3659.

105. Lucas J.J., Ginsberg H.S. Transcription and transport of virus-specific RNAs in African green monkey cells abortively infected with type 2 adenovirus. J.Virol. 1972, 10, p. 1109-1117.

106. Lucher L.A. Adenovirus type 12 tumor antigen synthesis differs during infection of permissive and non-permissive cells. J. Gen. Virol. 1990, 71, p.579-583.

107. Lucher L.A., Khuntirat B., Zhao J., Angeletti P.C. Altered expression of adenovirus 12 DNA-binding protein but not DNA polymerase during abortive infection of hamster cells. Virology. 1992, 189, p.l 87-195.

108. Lucher L.A. Abortive adenovirus infection and host range determinants. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1995, 199(1), p.119-152.

109. Mackey J.K., Rigden P.M., Green M. Do highly oncogenic group A human adenoviruses cause human cancer? Analysis of human tumors for adenovirus 12 transforming DNA sequences. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1976, 73, p.4657^1661.

110. Maizel J.V.Jr., White D.O., Scharff M.D. The polypeptides of adenovirus. Virology. 1968, 36, p.l 15-125.

111. Malherbe H., Harwin R. Seven viruses isolated from the vervet monkey. Brit. J. Exp. Path. 1957,38 (5), p.539-541.

112. Marcellus R.C., Lavoie J.N., Boivin D., Shore G.C., Ketner G„ Branton P.E. The early region E4 orf4 protein of human adenovirus type 5 induces p53-independent cell death by apoptosis. J. Virol. 1998, 72, p.7144-7153.

113. Marcellus R.C., Chan H., Paquette D., Thirlwell S.W., Boivin D., Branton P.E. Induction of p53-independent apoptosis by the adenovirus E4orf4 protein requires binding to the Balpha subunit of protein phosphatase 2A. J. Virol. 2000, 74, p.7869-7877.

114. Mathias P., Wickham T., Moore M. et. al. Multiple adenovirus serotypes use alpha v integrins for infection. J Virol. 1994, 68(10), p.6811- 6814.

115. Mautner V., MacKay N., Steinthorsdottir V. Complementation of enteric adenovirus type 40 for lytic growth in tissue culture by Elb 55K function of adenovirus types 5 and 12. Virology. 1989, 171, p.619-622.

116. Mautner V., MacKay N., Morris K. Enteric adenovirus type 40: expression of E1B mRNA and proteins in permissive and non-permissive cells. Virology. 1990, 179, p.129-138.

117. Medghalchi S., Padmanabhan R., Ketner G. Early region 4 modulates adenovirus DNA replication by two genetically separable mechanisms. Virology. 1997, 236, p.8-17.

118. Mirza MA, Weber J. Structure of adenovirus chromatin. Biochem Biophys Acta 1982, 696, p.76-86.

119. Moore M., Horikoshi N., Shenk T. Oncogenic potential of the adenovirus E4orf6 protein. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996, 93, p. 11295-11301.

120. Morgan C., Rosenkranz H.S., Mednis B. Structure and development of viruses observed in the electron microscope. J.Virol. 1969, 4, p.777-796.

121. Naegele R.F., Rapp F. Enhancement of the replication of human adenoviruses in simian cells by simian adenovirus SV15. J.Virol. 1967, 1(4), p.838.

122. Nemerow G.R., Stewart P.L. Role of alpha(v) integrins in adenovirus cell entry and gene delivery. Microbiol Mol Biol Rev. 1999, 63(3), p.725-734.

123. Nevels M., Täuber B., Kremmer E., Spruss T., Wolf H., Dobner T. Transforming potential of the adenovirus type 5 E4orf3 protein. J. Virol. 1999, 73, p.1591-1600.

124. Nevins J.R., Winkler J.J. Regulation of early adenovirus transcription: A protein product of early region 2 specifically represses region 4 transcription. Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 1980, 77(11), p. 1893-1897.

125. Nevins J.R. Mechanism of activation of early viral transcription by the adenovirus El A gene product. Cell. 1981, 26(2), p.213-220.

126. Newcomb W.W., Boring J.W., Brown J.C. Ion etching of the human adenovirus 2: structure of the core. J. Virol. 1984, 51(2), p.52-56.

127. Norrby E. The structural and functional diversity of adenovirus capsid components. J. Gen. Virol., 1969, 5, p. 221-236.

128. Norrby E., Wadell G. Immunological relationships between hexons of certain human adenoviruses. J. Virol. 1969, 4(5), p.663-670.

129. Norrby E., Marusyk R.G., Wadell G. Immunological relationships between capsid components of adenoviruses of different host cell species origin. Can. J. Microbiol. 1971, 17(9), p.1227-1237.

130. Norrby E., Bartha A., Boulanger P. Adenoiridae. Intervirology. 1976, 7, p.117-125.

131. Obert S., O'Connor R.J., Schmid S., Hearing P. The adenovirus E4-6/7 protein transactivates the E2 promoter by inducing dimerization of a heteromeric E2F complex. Mol. Cell. Biol. 1994, 14, p.1333-1346.

132. O'Connor G.T., Rabson A.S., Berezesky I., Paul F.J. Mixed infection with simian virus 40 and adenovirus 12. J. Natl. Cane. Inst. 1965, 31(4), p. 903.

133. O'Connor R.J., Hearing P. The E4-6/7 protein functionally compensates for the loss of El A expression in adenovirus infection. J. Virol. 2000, 74, p.5819-5824.

134. Oosterom-Dragon E.A., Ginsberg H.S. Characterization of two temperature-sensitive mutants of type 5 adenovirus with mutations in the 100,000-dalton protein gene. J. Virol. 1981, 40(2), p.491-500.

135. Pettersson U., Roberts R.J. Adenovirus gene expression and replication: A historical review. Cancer-Cells. 1986, 4, p.37-57.

136. Philipson L., Lonberg-Holm K., Pettersson U. Virus-receptor interaction in an adenovirus system. J. Virol. 1968, 2, p.1064-1075.

137. Philipson L., Petersson U., Lindberg U. Molecular biology of adenovirus. Virol. Monogr. 1975, 14, p.1-115.

138. Philipson L. Structure and assembly of adenoviruses. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1983, 109, p.1-52.

139. Pieniazek D., Pieniazek N., Macejak D., Coward J., Rayfield M., Luftig R.B. Differential growth of human enteric adenovirus 41 (TAK) in continuous cell lines. Virology. 1990a, 174, p.239-249.

140. Pieniazek D., Pieniazek N.J., Macejak D., Luftig R. Enteric adenovirus 41 (Tak) requires low serum for growth in human primary cells. Virology. 1990b, 178, p.72-80.

141. Pilder S., Moore M., Logan J., Shenk T. The adenovirus E1B-55K transforming polypeptide modulates transport or cytoplasmic stabilization of viral and host cell mRNAs. Mol. Cell. Biol. 1986, 6, p.470-476.

142. Rabson A.S., O'Connor G.T., Berezesky I.K., Paul F.J. Enhancement of adenovirus growth in African green monkey kidney cell cultures by SV40. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1964, 116, 187-190.

143. Rapp F., Butel J., Melnick J. SV40-adenovirus "hybrid" populations: transfer of SV40 determinants from one type of adenovirus to another. Proc. Nat. Acad. Sci. US. 1965, 54(3), p.717.

144. Rapp F., Jerkofsky M., Vanderslice D. Characterization of defectiveness of human adenoviruses in green monkey kidney cells. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1967, 126(3), p. 782.

145. Rapp F., Melnick J.L., Butel J.S., Kitahara T. The incorporation of SV40 genetic material into adenovirus 7 as measured by intranuclear synthesis of SV40 tumor antigen. Proc. Nat. Acad. Sci. US. 1964, 52, p. 1348.

146. Reich P.R., Baum S.G., Rose J.A., Rowe W.P., Weissman S.M. Nucleic acid homology studies on adenovirus type 7-SV40 interactions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1966, 55, p.336-341.

147. Ricciardi R.P., Jones R.L., Cepko C.L. et. al. Expression of early adenovirus genes requires a viral encoded acidic polypeptide. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1981, 78(10), p.6121-6125.

148. Richardson W.D., Westphal H. A cascade of adenovirus early functions is required for expression of adeno-associated virus. Cell. 1981, 27(1), p. 133-141.

149. Rijnders A.W.M., Van Bergen B.G.M., Van der Vlient P.C. et. al. Specific binding of the adenovirus terminal protein precursor-DNA polymerase complex to the origin of DNA replication. Nucl. Acids Res. 1983, 11(24), p. 8777-8789.

150. Robinson A.J., Younghusband H.B., Bellett A.J.D. A circular DNA protein complex from adenoviruses. Virology, 1973, 56, p. 54-69.

151. Rosen L.A. A hemagglutination ingibition technique for typing adenoviruses. Am. J. Hyg. 1960,71(1), p.120-128.

152. Rowe W.P. Studies of adenovirus-SV40 hybrid viruses. III. Transfer of SV40 gene between adenovirus types. Proc. Nat. Acad. Sci. US. 1965, 54(3), p.711.

153. Rowe W.P., Baum S.G. Evidence for a possible genetic hybrid between adenovirus type 7 and SV40 viruses. Proc. Nat. Acad. Sci. US. 1964, 52, p.1340.

154. Rowe W.P., Huebner R.J., Gilmore L.K., Parrott R.H., Ward T.G. Isolation of a cytopathogenic agent from human adenoids undergoing spontaneous degeneration in tissue culture. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1953, 84, p.570-573.

155. Ruigrok R.W., Barge A., Albiges-Rizo C., Dayan S. Structure of adenovirus fibre. II. Morphology of single fibres. J. Mol. Biol. 1990, 215, p.589-596.

156. Russel W.C., Mcintosh K., Skenel J.J. The preparation and properties of adenovirus cores. J. Gen. Virol., 1971, ll,p.35.

157. Russel W.C., Precious B. Nucleic acid-binding properties of adenovirus structural polypeptides. Ibid. 1982, 63(1), p.69-79.

158. Schneider R.J., Safer B., Munemitsu S.M., et al. Adenovirus VAI RNA prevents phosphorylation of the eukaryotic initiation factor 2 alpha subunit subsequent to infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985, 82, p.4321^1325.

159. Seiberg M., Aloni Y., Levine A.J. Comparison of human and monkey cells for the ability to attenuate transcripts that begin at the adenovirus major late promoter. J. Virol. 1989, 63, p.4093-4096.

160. Schaley J., O'Connor R.J., Taylor L.J., Bar-Sagi D., Hearing P. Induction of the cellular E2F-1 promoter by the adenovirus E4-6/7 protein. J. Virol. 2000, 74, p.2084-2093.

161. Sharp P.A., Moore C., Haverty J.L. The infectivity of adenovirus 5 DNA-protein complex. Virology. 1976, 75, p.442-456.

162. Shaw A.R., Ziff E.B. Transcripts from the adenovirus 2 major late promoter yield a single family of 3'-coterminal mRNAs during early infection and five families at late times. Cell. 1980, 22(5), p.905-916.

163. Shenk T. Adenoviridae: the viruses and their replication. In: Fields Virology, Lippincott Williams&Wilkins, USA, 2001.

164. Shenk T., Flint J. Transcriptional and transforming activities of the adenovirus E1A proteins. Adv. Cancer Res. 1991, 57, p.47-85.

165. Signas C., Akusjarvi G., Petterson U. Adenovirus 3 fiber polypeptide gene: implications for the structure of the fiber protein. J. Virol., 1985, 53(2), p.672-678.

166. Silver L. Anderson C.W. Interaction of human adenovirus serotype 2 with human lymphoid cells. Virology. 1988, 165, p.377-387.

167. Silverman L., Klessig D.L. Characterization of the translational defect to fiber synthesis in monkey cells abortively infected with human adenovirus: role of ancillary leaders. J. Virol. 1989, 63, p.4376-4385.

168. Smith K.O., Gehle W.D., Thiel J.F. Some properties of a small virus associated with adenovirus type 4 (AAV). Fed. Proc. 1966, 25(2) pt.l, p.249.

169. Smith K.O., Gehle W.D. Replication of an adeno-associated virus in canine and human cells with infectious canine hepatitis virus as a "helper". J. Virol. 1967a, 1(3), p.648.

170. Smith K.O., Thiel J.F. Adeno-associated virus studies employing a fluorescent focus assay technique. Proc. Soc. Exp. B. M. 1967b, 125(3), p.887.

171. Southern E. Detection of specific sequences among DNA fragments separated by gel electrophoresis. J.Mol.Biol. 1975, 98, p.503.

172. Srinivasan A., Peden K.W., Pipas J.M. The large tumor antigen of simian virus 40 encodes at least two distinct transforming functions. J Virol. 1989, 63, p.5459-5463.

173. Stillman B., Lewis J., Chow L. et. al. Identification of the gene and mRNA for the adenovirus terminal protein precursor. Cell. 1981, 23(2), p.497-508

174. Stillman B.W. The replication of adenovirus DNA with purified proteins. Cell, 1983, 35(1), p.7-9.

175. Subramanian T., Tarodi B., Chinnadurai G. p53-independent apoptotic and necrotic cell deaths induced by adenovirus infection: suppression by E1B 19K and Bcl-2 Proteins. Cell. Growth Differ. 1995, 6, p.131-137.

176. Sundquist B., Everitt E., Philipson L., Hoglund S. Assembly of adenoviruses. J. Virol. 1973, 11(3), p.449-459.

177. Sussenbach J.S., Van der Vliet P.C. The mechanism of adenovirus DNA replication and the characterization of replication proteins. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1983, 109, p.53-74.

178. Svensson C., Akusjärvi G. Adenovirus 2 early region 1A stimulates expression of both viral and cellular genes. EMBO J. 1984, 3(4), p.789-794.

179. Svensson C., Akusjärvi G. Adenovirus VA RNA. mediates a translational stimulation which is not restricted to the viral mRNAs. Ibid. 1985, 4(4), p. 957-964.

180. Svensson U., Persson R. Entry of adenovirus 2 into HeLa cells. J. Virol. 1984, 51(3), p.687-694.

181. Tamanoi F., Stillman B.W. Function of adenovirus terminal protein in the initiation of DNA replication. Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1982, 79, p.2221-2225.

182. Tamanoi F., Stillman B.W. The origin of adenovirus DNA replication. Curr. Top. Microbiol, and Immunol. 1983, 109, p.73-87.

183. Täuber B., Dobner T. Molecular regulation and biological function of adenovirus early genes: the E4 ORFs. Gene. 2001, 278, p. 1-23.

184. Thomas D.L., Schaack J., Vogel H., Javier R.T. Several E4 region functions influence mammary tumorigenesis by human adenovirus type 9. J. Virol. 2001, 75, p.557-568.

185. Tigges M.A., Raskas H.J. Splice junctions in adenovirus 2 early region 4 mRNAs: multiple splice sites produce 18 to 24 RNAs. J.Virol. 1984, 50, p.106-117.

186. Tihanyi K., Bourbonniere M., Houde A. et al. Isolation and properties of adenovirus type 2 proteinase. J. Biol. Chem. 1993, 268, p.1780-1785.

187. Tomko R.P., Xu R., Philipson L. HCAR and MCAR: the human and mouse cellular receptors for subgroup C adenoviruses and group B coxsackieviruses. Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1997, 94(7), p. 3352-3356.

188. Trentin J.J., Yabe Y., Taylor G. The quest for human cancer viruses. Science. 1962, 137, p.835-849.

189. Trentin J.J., Van Hoosier G.L.J., Samper L. The oncogenicity of human adenoviruses in hamsters. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1968,127(3), p.683.

190. Tsuzuki J., Luftig R.B. Evidence for the ubiquitous presence of a protein kinase in human adenoviruses capable of preferentially phosphorylating capsid protein Ilia. Intervirology. 1985, 23(2), p.90-96.

191. Van der Eb A.J., Houweling A. Transformation with specific fragments of adenovirus DNAs. II. Analysis of the viral DNA sequences present in cells transformed with a 7% fragment of adenovirus 5 DNA. Gene. 1977, 2(3-4), p.133-146.

192. Van der Vliet P.C., Zandberg J., Jansz H.S. Evidence for a function of the adenovirus DNA-binding protein in initiation of DNA synthesis as well as in elongation of nascent DNA chains. Virology. 1977, 80(1), p.98-110.

193. Van Oostrum J., Burnett R.M. Molecular composition of the adenovirus type 2 virion. J. Virol. 1985, 56(2), p.439-448.

194. Van Ormondt H., Galibert F. Nucleotide sequences of adenovirus DNAs. Curr Top Microbiol Immunol. 1984, 110, p.73-142.

195. Vayda M.E., Rogers A.E., Flint S.J. The structure of nucleoprotein cores released from adenovirions. Nucl. Acids Res. 1983, 11(4), p.441-460.

196. Virus Taxonomy. Academic press, USA, 2000.

197. Virtanen A., PetterssonU. O rganization o f e arly r egion 1B of human adenovirus type 2: identification of four differentially spliced mRNAs. J.Virol. 1985, 54(2), p.383-391.

198. Wang K., Pearson G.D. Adenovirus sequences required for replication in vivo. Nucl. Acids Res. 1985, 13(14), p.5173-5187.

199. Weber J., Blonchard J.M., Ginsberg H. et. al. Polyadenylic acid addition and splicing events in early adenovirus mRNA formation. J. Virol. 1980, 33(1), p.286-291.

200. Weber J.M., Dery C.V., Mirza M.A., Horvath J. Adenovirus DNA synthesis is coupled to virus assembly. Virology. 1985, 140, p.351-359.

201. Weber J., Jelinek W., Darnell J.E. Jr. The definition of a large viral transcription unit late in Ad2 infection of HeLa cells: Mapping of nascent RNAmolecules labeled in isolated nuclei. Cell. 1977, 10, p.611-616.

202. Weiss R.S., Javier R.T. A carboxy-terminal region required by the adenovirus type 9 E4 ORF1 oncoprotein for transformation mediates direct binding to cellular polypeptides. J. Virol. 1997, 71,p.7873-7880.

203. White D.O., ScharffM .D., Maizel J. V. The polypeptides o f adenovirus. III. S ynthesis in infected cells. Virology. 1969, 38, p.395.

204. Wickham T.J., Mathias P., Cheresh D.A. et. al. Integrins alpha v beta 3 and alpha v beta 5 promote adenovirus internalization but not virus attachment. Cell. 1993, 73(2), p.309-319.

205. Williams J, Grodzicker T, Sharp P, Sambrook J. Adenovirus recombination: Physical mapping of crossover events. Cell. 1975, 4, p. 113-119.

206. Young C.S., Cachianes G., Munz P., Silverstein S. Replication and recombination in adenovirus-infected cells are temporally and functionally related. J. Virol. 1984, 51, p.571-577.

207. Younghusband B. An association between replicating adenovirus DNA and the nuclear matrix of infected HeLa cells. Can. J. Biochem and Biol. 1985, 63(6), p.654-660.

208. Zhang Y., Schneider R. Adenovirus inhibition of cellular protein synthesis and the specific translation of late viral mRNAs. Semin. Virol. 1993, 4, p.229-236.

209. Zock C., Iselt A., Doerfler W. A unique mitigator sequence determines the species specificity of the major late promoter in adenovirus type 12 DNA. J. Virol. 1993, 67, p.682-693.