Адаптивная иммунотерапия у радикально оперированных больных раком желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Титов, Константин Сергеевич

• Титов, Константин Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Титов, Константин Сергеевич

Список сокращений:.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1 Л. Современные подходы в лечении больных раком желудка.

1.2. Адоптивная иммунотерапия злокачественных опухолей.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Цитотоксический тест.

2.3. Оценка клеточного иммунитета.

2.4. Исследование уровня цитокинов.

2.5. Определение уровня иммуноглобулинов.

2.6. Генерация ЛАК-клеток из лимфоцитов селезенки.

2.7. Способ криоконсервации ЛАК-клеток.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Ретроспективный анализ частоты осложнений и динамики показателей крови у радикально оперированных больных раком желудка

3.2. Исследование показателей иммунного статуса у больных раком желудка после радикальных операций.

3.2.1. Оценка субпопуляционного состава лимфоцитов.

3.2.2. Изучение содержания цитокинов.

3.2.3. Определение уровня иммуноглобулинов.

3.3. Морфо-функциональная характеристика ЛАК-клеток полученных из лимфоцитов селезенки.

3.3.1. Иммунофенотип ЛАК-клеток.

3.3.2. Цитотоксическая активность ЛАК-клеток.

3.3.3. Морфологическая характеристика ЛАК.

3.4. Клиническое применение адоптивной ИЛ-2\ЛАК иммунотерапии у больных раком желудка со спленэктомией.

3.4.1. Характеристика лечебного курса.

3.4.2. Изучение динамики иммунологических показателей у больных раком желудка со спленэктомией при проведении адоптивной ИЛ-2\ ЛАК терапии.

3.4.3. Побочные эффекты адоптивной ИЛ-2\ ЛАК терапии.

3.4.4. Оценка ближайших результатов.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Адаптивная иммунотерапия у радикально оперированных больных раком желудка»

Актуальность темы

Проблема лечения рака желудка (РЖ) до настоящего времени остается весьма актуальной. В России ежегодно фиксируется около 50 тысяч человек заболевших РЖ, что составляет немногим более 11 % от всех злокачественных опухолей. По показателю смертности от онкологических заболеваний в России РЖ занимает второе место (16,7%) [2].

Хирургический метод по-прежнему прочно занимает лидирующее место в лечении РЖ, но не является при этом единственным [7,13]. Так из 17229 больных лечившихся в России в течение года по поводу этого заболевания 81,4% получали хирургическое лечение. Опыт ведущих клиник Японии, Южной Кореи и стран Западной Европы свидетельствует о том, что лимфо-диссекция в объеме D2 (элементом которой является спленэктомия), повышает 5-летнюю выживаемость у больных раком желудка с 33% (при D0-1) до 58%.

Успехи современной химиотерапии при РЖ достаточно скромны, а ее проведение сопряжено с высоким риском развития серьезных осложнений (панцитопении, присоединение тяжелых инфекций, кровотечений и т. п.) [3442,61].

Методики лучевой терапии при РЖ, также не обладают высокой эффективностью [60].

Одним из перспективных направлений в онкологии является адоптивная иммунотерапия [65-96]. В последние годы опубликованы данные о клинической эффективности адъювантной иммунотерапии у больных немелко-клеточным раком легкого [86], иммунотерапии опухолевых плевритов и асцитов [87-96]. В доступной литературе сведений об иммунотерапии РЖ очень мало, хотя известно, что данной проблемой занимаются ученые Японии, Китая и Голландии [97-100]. Вполне очевидно, что больные РЖ, после радикальных операций, сопровождающихся удалением значительной части лимфоидной ткани, в том числе и селезенки, нуждаются в заместительной иммунотерапии [107]. Спленэктомия выполняется для более адекватной лимфодиссекции, однако отрицательное влияние спленэктомии на показатели иммунитета приводит к повышению количества послеоперационных инфекционных осложнений, а также уменьшает выживаемость и время безрецидивного периода у больных РЖ, что подтверждено рядом исследований [103-107]. К. Okuna и др. установили, что у больных подвергшихся спленэктомии, отмечается длительная иммуносупрессия [107]. Имеются данные об аутотрансплантации фрагментов удаленной травмированной селезенки в общехирургической практике, путем подшивания их в карман большого сальника с последующей нормализацией, сниженных в результате СЭ, иммунологических показателей [109], но в виду соблюдения радикализма операций при РЖ выполнить это довольно проблематично. Вместе с тем данные о нарушениях параметров иммунитета их выраженности и длительности у больных РЖ после радикальных операций со СЭ представлены лишь в единичных публикациях и достаточно противоречивы, а сведения об иммунокоррекции и адоптивной иммунотерапии этих пациентов в доступной литературе отсутствуют.

Цель исследования

Оценка изменений показателей иммунного статуса и их коррекция с использованием адоптивной иммунотерапии у радикально оперированных больных раком желудка.

Задачи исследования

1. Изучить влияние спленэктомии как элемента D2 лимфодиссекции на развитие ранних послеоперационных инфекционных осложнений у больных РЖ.

2. Исследовать количество субпопуляций лимфоцитов, уровни цито-' кинов (ИЛ-1 (3, ИЛ-6, ФНО-а и ИФН-а) и иммуноглобулинов А, М и G в сыворотке крови у больных РЖ до и после радикальной операции.

3. Разработать методику генерации ЛАК из лимфоцитов селезенки.

4. Изучить морфо-функциональную характеристику ЛАК.

5. Изучить динамику исследуемых иммунологических показателей у больных РЖ со СЭ в процессе

ИЛ-2/ЛАК-имму нотерапии.

6. Оценить переносимость адоптивной иммунотерапии у больных РЖ.

Научная новизна

Впервые предлагается метод адоптивной иммунотерапии радикально оперированных больных РЖ с использованием препаратов интерлейкина-2 (пролейкин, ронколейкин) и активированных лимфоцитов (ЛАК), генерированных из селезенки. Впервые проведено сравнительное исследование параметров иммунного, цитокинового и иммуноглобулинового статуса у радикально оперированных больных РЖ. Получены новые данные о коррекции иммунологических нарушений у больных РЖ после радикальных операций со спленэктомией.

Научно-практическая значимость

Изучение механизма иммунологических нарушений развивающихся после спленэктомии, а также исследование ее влияние на возникновение ранних послеоперационных гнойно-септических осложнений у радикально оперированных больных раком желудка. Разработка методики генерации ЛАК-клеток из селезенки и их длительного хранения для проведения больным адоптивной иммунотерапии. Внедрение в клиническую практику нового метода иммунотерапии радикально оперированных больных раком желудка со спленэктомией.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Титов, Константин Сергеевич

ВЫВОДЫ

1. Спленэктомия, являющаяся элементом лимфодиссекции D2, вызывает длительную, выраженную и спонтанно не восстанавливающуюся имму-носупрессию, приводящую к повышению риска развития ранних послеоперационных инфекционных осложнений у больных раком желудка.

2. У радикально оперированных больных раком желудка после спленэктомии в сыворотке крови отмечаются стойкие снижения субпопуляций CD3+ и CD4+ лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса, а также уровней иммуноглобулинов G и М и основных регуляторных цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а и ИФН-а).

3. Разработанная методика генерации ЛАК-клеток из лимфоцитов селезенки и способ их криоконсервации позволяет проводить длительную и адекватную иммунотерапию больным раком желудка в адъювантном режиме.

4. ЛАК-клетки, полученные из лимфоцитов селезенки больных РЖ, по своим морфо-функциональным характеристикам соответствуют крупным лимфоцитам типа иммунобластов с экпрессией активационных молекул и высокой цитотоксической активностью.

5. Нарушенные им мунологические показатели у больн ых раком желудка со спленэктомией начинали восстанавливаться после 3 курса адоптивной ИЛ-2\ЛАК-иммунотерапии, достигая полного нормализации только к 6-8 курсам лечения.

6. ИЛ-2\ЛАК-иммунотерапия хорошо переносима и практически не вызывает побочных эффектов, за исключением умеренной температурной реакции у некоторых больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Адоптивная ИЛ-2\ЛАК-иммунотерапия рекомендована для применения в онкологической практике в плане коррекции иммунологических нарушений у радикально оперированных больных раком желудка со спленэктомией. Начинать лечение больным следует через 2 месяца после операции и проводить по 8 курсов иммунотерапии по схеме: рекомбинантный ИЛ-2 (пролейкин, ронколейкин) внутривенно струйно медленно по 1 млн. ME в 1-4, 8-11дни и аутологичные ЛАК-клетки по 100-500 млн. внутривенно капельно (время инфузии - 60 мин) в 5,12 дни. Контроль показателей иммунного статуса перед каждым курсом лечения. Интервал между курсами - 2-3 месяца.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Титов, Константин Сергеевич, 2004 год

1. Coleman М. et. al. Trends in Cancer Incidence and Mortality. (IARS Sci. Publ. N 121). Lion, 1993.

2. Аксель E.M., Давыдов М.И., Ушакова Т.И. Статистика рака легкого, желудка и пищевода: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность. Вестник РАМН. 2001.- № 9. С. 61-65.

3. Мерабишвили В.М. Рак желудка: эпидемиология, профилактика, оценка эффективности лечения на популяционном уровне. Практическая онкология. 2001,-№ 3(7). - С. 3-8.

4. Parkin D., Pisani P., Ferlay J. CA Cancer J. Clin. 1999.- Vol. 49. -P. 33-64.

5. Banatvala N., Mayo K., Megraud F. et. al. J. Infect. Dis. 1993. -Vol. 168.-P. 219-221.

6. Oniski K., Miaskowski C. // Mechanisms and management of Gastric cancerWCancer Nursing.- 1996,- vol.19.- N3.- P. 187-196.

7. Gunderson L.L. Gastric cancer //Cancer Conferens 12th Asia Pasific.//- 1995. October.-P. 17-20.

8. Jinnai D., Tanaka S. Technique of extended radical operation for gasrtic cancer // Geka Chiryo. — 1962. — Vol. 7. — P. 316-324.

9. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese Classification of Gastric Carcinoma — 2nd English edition // Gastric Cancer. — 1998. —Vol. 1.—P. 10-25.

10. Sawai K., Takahashi Т., Suzuki H. New trends in surgery for gastric cancer // Jap. J. Surg. Oncol. — 1994. — Vol. 56. — P. 221-226.

11. Kodama Y., Sugimachi K., Soejima K., Inokuchi K. et al. Evaluation of extensive lymph node dissection for carcinoma of the stomach // World J. Surg.1981. —Vol. 5. —P. 241-248.

12. Paccelli E., Doglietto G.B., Bellantone R. Extensive versus limited lymph node dissection for gastric cancer: A comparative study of 320 patients // Brit J. Surg. — 1993. — Vol. 80. — P. 1153-1156.

13. Давыдов M. И., Тер-Ованесов M. Д., Абдихакимов A.H., Марчук B.A. Рак желудка: что определяет стандарты хирургического лечения. Практическая онкология. М 2001. -№ 3(7). - С. 18-24.

14. Aiko Т., Sasako М. The new Japanese classification of gastric carcinoma: Points to be revised // Gastric Cancer. — 1998. — Vol. 1. — P. 25-31.

15. Bonenkamp J.J., Van De Velde C.J.H., Hermans J. Randomized trial of extended lymph node dissection for gastric cancer./Siewert J.R. RoderJD Progress// Gastric Cancer Res. — Monduzzi Editore, — 1997. — P. Ill 1-1121.

16. Bunt A.M.G., Hogendoorn P.C.W., van de Velde C.J.H. et al. Lymph Node Staging Standards in Gastric Cancer // J. Clin. Oncol. —1995. — Vol. 13, 9. — P. 2309-2316.

17. Bunt A.M.G., Hermans J., van de Velde C.J.H. et al. Lymph Node Re-trival in a Randomized Trial on West—Type Versus Japanese—Type Surgery in Gastric Cance//J. Clin. Oncol. — 1996. — Vol. 14, 8. — P. 2289-2294.

18. Doglietto G.B., Pacelli F., Caprino P. et al. Pancreas —preserving Total Gastrectomy for Gastric Cancer//Arch. ofSurg. — 2000. —Vol. 135. — P. 1.

19. Dent D.M., Madden M. V., Price S.K. Randomized comparison ofRl and R2 gastrectomy for gastric carcinoma // Brit. J. Surg. — 1988. —Vol. 75. — P. 110-112.

20. Furukawa H., Hiratsuka M., Iwanaga T. Extended Surgery — Left Upper Abdominal Exenteration plus Appleby's method for Type 4 Gastric Carcinoma //Ann. Surg. Oncol — 1997. — Vol. 4. — P. 209-214.

21. Hartgrink H.H., van de Velde C.J.H. On behalf of the Dutch Gastric Cancer Group. Update of the Dutch D1 vs D2 Gastric Cancer // Trial Symposium S 47 (p. 665), 4th International Gastric Cancer Congress, New—York, USA, April 29 —May 2, 2001.

22. Inada Т., Ogata Y., Ozawa I. et al. Long-term postoperative survival of a gastric cancer patient with numerous para-aortic lymph node metastases // Gastric Cancer. — 1999. — Vol. 2. — P. 235-239.

23. Iwanaga Т., TaniguchiK., Koyama H., Furukawa H. Indications and method of total gastrectomy with preserving pancreas and splenectomy for gastric carcinoma // Shokakigeka. —1982. — Vol. 5. —P. 59-76. (in Japanese).

24. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese Classification of Gastric Carcinoma — 2nd English edition // Gastric Cancer. — 1998. —Vol. 1.—P. 10-25.

25. Japanese Research Society for Gastric Cancer: The general rules for gastric cancer study // Jpn. J. Surg. — 1963. — Vol. 16.— P. 121-123.

26. Macdonald J.S. Gastric Cancer. // IVth International Gastric Cancer Congress. — Monduzzi Editore. —2001. —P. 69-77.

27. Maeta M., Saito H., Kondo A. et al. Effects of super-extended paraaortic lymphadenectomy (PAL) on biological responses in totally gastrec-tomized patients with T3 or T4 gastric cancer // Gastric Cancer. — 1998. — Vol. 1.—P. 57-63.

28. Maruyama К., Sasako M., Kinoshita Т., Okajima К. Effectiveness of Systemic Lymph Node Dissection in Gastric Cancer Surgery in Gastric Cancer. (Nishi M. Ed.) // Tokyo: Springer—Verlag, 1993 —P. 293-306.

29. Maruyama K., Sasako M., Kinoshita T. Pancreas-preserving total gastrectomy for proximal gastric cancer // World J. Surg. — 1995. — Vol. 19. — P. 532-536.

30. Karpeh M.S., Kelsen D.P., Tepper J.E. Cancer of the Stomach // Cancer: Principles and Practice of Oncology. — New—York: Lippincott Williams & Wilkins, 2001.—P. 1092-1126.

31. Hallissey M.T., Dunn J.A., Ward L.C., Allum W.H. The second British Stomach Cancer Group trial of adjuvant radiotherapy or chemotherapy in resectable gastric cancer: five-year follow-up // Lancet. — 1994. — Vol. 343 — P. 1309.

32. Webb A., Cunningham D., Scarffe J.F. et al. Randomized trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluorouracil, doxorubicin, andmethotrexate in advanced esophagogastric cancer // Ibid. — 1997. — Vol. 15. — 261-267.

33. Allum W.H., Hallissey M.T., Kelly K.A. Adjuvant chemotherapy in operable gastric cancer: 5-year follow-up of first British Stomach Cancer Group trial // Lancet. — 1989. —Vol. L— P. 571-574.

34. Bazinl S., Garin A.M., Zharkov S.A. Response to cisplatin based combinations in patients with advanced gastric cancer. // Second International Conference on Biology, Prevention and Treatment of Gastrointestinal Malignancies. — Koln, 1995. — P. 56.

35. Cocconi G-, Carlini P., Gamboni A. et al. PELF is more active than FAMTXin metastatic gastric carcinoma (MGC) // Proc. ASCO-2001. — Vol. 20.1. Abstract 501).

36. Cullinan S., Moertel C., Fleming T. et al. A comparison of three che-motherapeutic regimens in the treatment of advanced pancreatic and gastric carcinoma //JAMA. — 1985, — Vol. 253. — P. 2061-2067.

37. Ducreux M., Nordiner В., Ychou M. et al. Resected Gastric Adenocarcinoma: randomized trial of adjuvant chemotherapy with 5FU— cisplatyin//lbid. — Abstr. 932.

38. Evans Т., Paul J., Mclnnes A. et al. A phase I and PK study of cape-citabine in combination.with epirubicin and cisplatin in patients with advanced oe-sophagogastric adenocarcinoma // Ibid. —2001. — Vol. 20. — Abstr. 651.

39. Fielding J., Scholefield J, Stuart R. A randomized double-blind placebo-controlled study of marimastat in patients with inoperable gastric adenocarcinoma // Ibid—2000. — Vol. 19. — Abstr. 929.

40. Kang Y.K.; Choi D.W., Im Y.H. et al. A phase HI randomized comparison of neoadjuvant chemotherapy followed by surgery versus surgery for locally advanced stomach cancer // Proc ASCO. — 1996. — Vol. 15. — P. 215.

41. Kelsen D., Atiq 0., Saltz L. et al. FAMTX (fluorouracil, methotrexate, Adriamycin) is as effective and less toxic than EAP (etoposide, Adriamycin, cisplatin): a random assignment trial in gastric cancer // Proc ASCO. — 1991. — Vol. 10. —P. 137.

42. Kim N.K., Park Y.S., Heo D.S., et al. A phase III randomized study of 5-fluorouracil alone in the treatment of advanced gastric cancer // Cancer (Philad.).1993. —Vol. 71(12)'. —P. 3813.

43. MacdonaldJ., Schein P., Woolley P. etal. 5-Fluorouracil, doxorubicin, andmitomycin (FAM) combination chemotherapy for advanced gastric cancer //Ann. Intern. Med. — 1980. — Vol. 93. — P. 533-536.

44. Nakajima Т., Nashimoto A., Kitamura M. et al. Adjuvant mitomycin and fluorouracil followed by oral uracil plus tegafur in serosa-negative gastric cancer: a randomised trial. Gastric Cancer Surgical Study Group// Lancet. — 1999. — Vol. 354.—P. 273.

45. Ridwelski K., Gebauer Т., Fahlke J. et al. Combination chemotherapy with docetaxel and cisplatin for locally advanced and metastatic gastric cancer // Ann. Oncol. —2001, —Vol. 12. —P. 47-51.

46. Wils J. Semin. Oncol. 1996. - Vol. 23. - P. 397 - 403.

47. Бердов Б. А., Скоропад В. Ю., Пахоменко К.В., Хичева Г.А. Комбинированное лечение рака желудка с предоперационным и интраопераци-онным облучением. Практическая онкология. М 2001. - № 3(7). - С. 35-43.

48. Тюляндин С. А. Химиотерапия рака желудка. Практическая онкология. М. 2001. - № 3(7). - С. 44-51.

49. Rosenberg • S.A., Lotze L.M. et al. Observatin on systemic administration of autulogous LAK cells andr-IL-2 to patients wit metasta-tic cancer.-vol.313.-p. 1485.-1985.

50. Rosenberg S.A., Packard B.S., Aebersold P.M. et al. Use TIL and IL-2 in imunotherpy of patients with metastatic melanoma. N. Engl. j.Med. vol.319.-p.1679.-1988.

51. Shiiba K., Suzuki R., Kawakami К . et al. IL-2-activated killer cells: generation in collaboration with interferon and with suppressor in cancer patients. Cancer Immunol. Immonother. 1986. Vol.21.-p. 119-128.

52. Foss F. M. Immunologic mechanisms of antitumor activity. Semin. Oncol. 2002,- vol. 29.- p. 5-11.

53. Freedman R.S., Platsoncas C.D. //Immunotherapy for peritonei ovarian carcinoma metastasis using ex vivo expanded tumorinfiltrating lymphocytes.// 1996.- Vol. 82,- p. 115-116.

54. Pizza G., De Vinci C., Lo Conte G., Maver P., Dragoni E., Aiello E., Fornarola V., Bergami Т., Busutti L., Boriani S., Palareti A., Capanna R. Immunotherapy of metastatic kidney cancer. Int. J. Cancer. 2001.- vol. 94.- p. 109-120.

55. Rosenberg S.A., Lotze В., Yang J.C. et al. //Prospective randomized trial of high dose of IL-2 alone and in conjugation with LAK for treatment of patients with advanced cancer.// J. Natl.Cancer Inst. 1993,- v. 85.- p. 662-632.

56. West W.H., Tauer K. W., Yanneli J.R. et al. Constant infusion IL-2 in adoptive immunotherapy of advanced cancer. - N. Engl. J. Mad. 1987.- vol. 316,- p. 988-905.

57. Bindon J., Czerniecki M., Ruell P. et al. Clearance rates and sistemic effects of intravenously administered IL-2 containing preparations in human subjects. //Br. J. Canser. — 1983. — Vol.47. —P. 123-133.

58. Braun S. W., Gerhartz H. H., Schmetzer H. M. Influence of cytokines and autologous LAK-cells on leukemic bone marrow cells and colonies in AML. // Acta Hacrna—tol. 2001. — Vol. 105. — P. 209-221.

59. Lefesrre A., Visa D., Patrasco M. et. al. IL-2 theatment of lung metastases of mammary adenocarcinoma. A case report. J. Exp. Pathol. — 1987.1. Vol. 3. —P. 533-537.

60. Folk C. S., Noessner E., Weiss E. H., Shender D. J. Petaliation against tumor cells showing aberrant HLA expressions using LAK-derived T-cells. // Cancer Res. — 2002. — Vol. 62. — P. 480-487.

61. Dreno В., Nguyen G.M., Khammari A. et. al. Randomized trial of adoptive transfer of melanoma TIL-cells as adjuvant therapy for stage III melanoma. Canser Immunol. Immunother. 2002. — Vol. 51. —P. 539-546.

62. Huang Y., Hayes R.L., Wertheim S. et. al. Theatment of refractory recurrent malignant glioma with adoptive cellular immunotherapy: a case report. Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2001. — Vol. 39. — P. 17-23.

63. Hayes R. L., Arbit E., Odaimi M. et al. Adoptive cellular immunotherapy for the theatment of malignant gliomas. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2001. — Vol. 39. — P. 31-42.

64. Pizza G., De Vinci C., Visa D. Immunotherapeutic approaches for renal cancer. Folia Biol. (Praha). — 2002. —Vol. 48. —P. 167-181.

65. Fagan T.A., Pulleo M., Limb A. et al. Adoptive immunotherapy administered via the hepatic arteria and intralisional IL-2 in hepatocellular carcinoma. // Canser Thtat. Rev. — 1989. — Vol. — P. 151-160.

66. Shiiba K., Suzuki R., Kawakami K. et al. The nature of the principal type I interferon-producing cells in human blood. // Cancer Immunol. Immunother.1986, —Vol. 21,—P. 119-128.

67. Cannobio L., Curotto A., Cannata D. Combination therapy with subcutaneous IL-2 and INF-a advansed renal canser patients with poor prognosis factors. // Anticanser . Res. — 1996. — Vol. 16. — P. 541-544.

68. Soda H., Koda K., Yasutoma J. Adoptive immunotherapy for advanced canser patiens using in vitro activated cytotoxic T-lymphocytes. // J. Surg. Oncol. — 1999. —Vol. 72. — P. 211-217.

69. Muul L. M., Nason-Burchenal K., Cater C. S. et. al. Development of an automated closed system for generation of humen LAK-cells for use in adoptive immunotherapy. J. Immunol. Meth. 1987. - Vol. 101. - P. 171-181.

70. Pizza G. D., Viza M., De Vinci C. et al. Intra-lymphatic administration of IL-2 in canser patiens: a pilot study. // Lymphokinc Res. —1988. — Vol. 7. —P. 45-48.

71. Kimura H., Yamaguchi Y. Adjuvant chemo-immunotherapy after curative resection of Stage II and IIIA primary lung canser// Lung Canser. 1996. -Vol. 14.-P. 301-304.

72. Давыдов M. И., Нормантович В. А., Киселевский M, В. и др. // Адоптивная иммунотерапия при опухолевых плевритах: клинико-лабораторное исследование. // Рос. онкол. журн. — 2000. — № 6. — С. 14-17.

73. Киселевский М.В., Блюменберг А.Г. Адоптивная иммунотерапия рака яичников. Сборник статей, приуроченный к Европейской школе по онкологии. 2001,-с. 164-176.

74. Guo Y., XingX. A study of cytotoxicity of maligmant pleural effusion lumphocytes and LAK-cells aganist autologous tumor cells. // Chung Hua Ho Ho HuHsi Tsa Chili 1995 — Vol. 18.—P. 80-82, 127.

75. Hua Z, Lit J. // Clinical study on immunotherapy of ovarian canser with tumor infiltrating lumphocytes. Chung Yua Fu. — 1996. — Vol. 13. — P. 555-557.

76. Liu X., Li D., Zhang C. et al. // Treatment of 121 patients with malignant effusion due to advanced lung cancer by intrapleural transfer of autologus or allogenic LAK cells combined with RIL-2. // Mccl. Sci. J. — 1993. — Vol. 8. — P. 186-199.

77. Matteucci P., Tresoldi M., Chies G. et al. Intrapleural administration of IL-2 and LAK-cells in locally advanced non-small-cell lung canser. A case report. // Tumors. 1994 — Vol. 80. — P. 246-250.

78. Mazotti M., Fnmaga U. L., Morandini G. C. Intrapleural administration of recombinant IL-2 in non-small-cell lung canser with neoplastic pleural effusions. // Monaldi Arch Chest Dis. — 1997. —Vol. 52. — P. 225-228.

79. Dudley M.E., Rosenberg S.A. Adoptive-cell-transfer therapy for the threatment of patients with cancer. Nat. Rev. Canser. — 2003. —Vol. 3. — P. 666-675.

80. Суслов Ю.А., Шпиготский A.H., Балуева H.B. с соавт. Комбинированная химиоиммунотерапия в лечении распространенного рака желудка. Медицинский вестник. 2003. № 2. С. 12-16.

81. Xu X., Хи L., Ding S., Wu М., Tang Z., Fu W., Ni Q. // Treatment of 23 patients with advanped gastric cancer by intravenously transfer of autologoustumor-infiltrating lymphocytes combined with rIL-2. // Chin. Med. Sci. J. 1995. Sep.; 10 (3): 185-187.

82. Tanaka N., Gouchi A., Ohara T. et. al. // Intratumoral injection of a streptococcal preparation OK-432, before, surgery for gastric canser. // Canser 1994, 74: 3097-3103.

83. Maehara Y., Okuyama Т., Kakeji Y. Am. J. // Postoperative immuno-chemistry including streptococcal lysate OK-432 is effective for patients with cas-tric cancer and serosal invasion. // Surg. 1994, 168: 36-40.

84. Maruyama K., Okabayashy K., Kinoshita T. Progree in gastric cancer surgery and its limits of radicality. Word J Surg, vol.1 l.-p.418- 425.-1987.

85. Kim J., Oh S.t., Yang H.K. Results of surgery on 6539 gastric cancer patiens and immunuchemotherapy surgery as the best treatment of advanced gastric cancer. Ann.Surg. vol. 21. p.269-279.-1992.

86. Sugimachi K., Kodama Y., Kumashiro R. et al. Clinical evalua-tion of prophilactic splenectomy in a total gasrtectomy for gastric cancer, vol.70.-p.701-709.-1980.

87. Bonenkamp J.J., Songun J., Hermans J. et al. Randomized comparison of morbility after D1 and D2 dissection for gastric cancer in 996 Dutch patients Lancet, vol. 345.-p. 74-748.-1995.

88. Yoshino K., haruyama K., Nacamura S. et al. Evaluation of splenectomy for gastric carcinoma. Jpn J. Gastroenterolo Surg. vol. 12. p944-949.-1979.

89. Brown E.J., Hosea S.W., Frank M.M The role of complement inthe localization of pneumococci in splenic reticuluendothelial system during experiments bacteremia. J. Immunol. vol.l6.-p.2230-2235. -1980.

90. Okuna K., Tanaka A., Shironory H. et al. Suppression of T-cell function in gastcic cancer patients after totoal gastrectomy with splenectomy: implications of splenic autotransplantation.Gastric cancer, vol.2- p.20-25.-1999.

91. Коротких И. Ю., Комов Д. В. и др. Опухоли селезенки., стр. 127128. Нижний Новгород. 1996.

92. Бордуновский В.Н. и соавт. Сберегательная хирургия при повреждениях и очаговых образованиях селезенки. М. Хирургия. 1999.- № 6. - С. 38-42.

93. Гланц P.M., Рожинский М.М. Сберегательная хирургия поврежденной селезенки. М: Медицина.- 1973.- С. 24-56.

94. Петровский Б.В., Гигаури B.C., Млынчик В.Е. Экспериментальная хирургия и анестезиология. 1973. № 5. - С. 3-5.

95. Комахидзе М.Э. Селезенка. М: Наука, 1971. С. 36-38.

96. Долгих В. Т. Основы иммунопатологии. М: Медицинская книга. Нижний Новгород: Издательство НГМА. 2000. - С. 97- 98.