5-амино-6-метилурацил и его производные как ингибиторы радикально-цепного окисления 1,4-диоксана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Сахаутдинова, Ригина Анатольевна

• Сахаутдинова, Ригина Анатольевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Сахаутдинова, Ригина Анатольевна

Оглавление

Принятые сокращения

Введение

Глава I. Литературный обзор

1.1. Ингибиторы цепного окисления. Классификация ингибиторов по механизму антиокислительного действия

1.2. Антирадикальная и антиокислительная активность ингибиторов

1.3. Константа скорости ингибирования

1.4. Механизм жидкофазного окисления углеводородов разных классов

1.5. Инициирование радикально-цепного окисления органических соединений

1.6. Эффективность ингибитора

1.6.1. Прочность связи

1.6.2. Стабильность образующегося радикала

1.6.3. Кинетические эффекты растворителя

1.7. Методы измерения константы скорости ингибирования

1.7.1. Электронно-парамагнитный резонанс

1.7.2. Лазерный импульсный фотолиз

1.7.3. Метод хемилюминесценции

1.7.4. Манометрический метод

1.8. Урацилы и их роль в ингибировании процесса окисления

1.9. Таутомерия урацилов

1.10. Окисление урацилов

1.11. Механизм взаимодействия урацилов с пероксидными радикалами

Глава II. Экспериментальная часть

2.1. Очистка растворителей и реагентов

2.2. Методы анализа

2.2.1. Спектрофотометрический метод

2

2.2.2. Йодометрический метод

2.2.3. Тонкослойная хроматография

2.2.4. Колоночная хроматография

2.2.5. ЯМР-спектроскопия

2.2.6. Масс-спектроскопия

2.2.7. Высокоэффективная жидкостная хроматография

2.3. Методы проведения эксперимента

2.3.1. Манометрический метод

2.3.2. Кинетика расходования урацилов

2.3.3. Определение экстинкции урацилов

2.3.4. Выделение и идентификация продуктов окисления

2.3.5. Квантово-химические расчеты

Глава III. Обсуждение результатов

3.1. Ингибирующее влияние 5-амино-6-метилурацила на радикально-цепное окисление 1,4-диоксана

3.1.1. Изучение кинетики ингибированного 5-амино-6-метилурацилом окисления 1,4-диоксана по скорости поглощения кислорода

3.1.2. Ингибирующее влияние 5-амино-3,6-диметилурацила на радикально-цепное окисление 1,4-диоксана

3.1.3. Ингибирующее влияние 5-амино-1,3,6-триметилурацила на радикально-цепное окисление 1,4-диоксана

3.1.4. Ингибирующее влияние 5-аминоурацила, 5-диметиламино-6-метилурацила, 1,3,6-триметилурацила и 1,3,6-триметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)глицинамид на радикально-цепное окисление 1,4-диоксана

3.2. Теоретические исследования для определения в 5-амино-6-метилурациле участка, ответственного за ингибирование

3.3. Теоретическое подтверждение высокой реакционной способности пероксильного радикала 1,4-диоксана по отношению к 5-амино-6-метилурацилу

3.4. Ингибирующее влияние 5-амино-1,3,6-триметилурацила на радикально-цепное окисление этилбензола

3.5. Изучение кинетики реакции пероксильного радикала с молекулой

5-амино-6-метилурацила по расходованию ингибитора

3.5.1. Кинетика расходования 5-амино-6-метилурацила в ходе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана

3.5.2. Кинетика расходования 5-амино-1,3,6-триметилурацила в ходе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана

3.5.3. Кинетика расходования 5-амино-1,3,6-триметилурацила в этилбензоле

3.6. Радикально-цепное окисление метилолеата в присутствии 5-амино-

6-метилурацила и 5-амино-1,3,6-триметилурацила

3.6.1. Ингибирующее влияние 5-амино-6-метилурацила на радикально-цепное окисление метилолеата

3.6.2. Ингибирующее влияние 5-амино-1,3,6-триметилурацила на радикально-цепное окисление метилолеата

3.7. Идентификация продукта реакции пероксильного радикала 1,4-

диоксана с 5-амино-6-метилурацилом

Заключение

Выводы

Список литературы

Принятые сокращения

ГП - гидропероксид

УВ - углеводород

АУ - 5-аминоурацил

АМУ - 5-амино-6-метилурацил

АДМУ - 5-амино-3,6-диметилурацил

АТМУ — 5-амино-1,3,6-триметилурацил

ОМУ - 5-гидрокси-6-метилурацил

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «5-амино-6-метилурацил и его производные как ингибиторы радикально-цепного окисления 1,4-диоксана»

Введение

Актуальность темы. Важное место в химии занимают радикальные реакции окисления. Они лежат в основе ряда технологий, приводят к изменению свойств топлив, масел и других органических веществ. Проблема взаимосвязи реакционной способности реагентов в радикальных реакциях с их строением является одной из центральных задач современной физической химии. Среди этих реакций важное место занимают реакции пероксильных радикалов. Общепризнано, что пероксильные радикалы могут оказывать негативное воздействие, вызывая окислительную деструкцию органических соединений, которая может быть предотвращена с помощью природных и синтетических ингибиторов. К последним можно отнести 5-замещенные 6-метилурацилы. Гетероциклические основания (пурины и пиримидины) являются исходными структурными элементами молекул нуклеозидов и нуклеотидов и присутствуют во всех без исключения живых клетках, выполняя целый ряд ключевых функций. Возможно, из-за того, что представители этой группы соединений похожи на вещества, участвующие в регуляции жизнедеятельности живого организма, они являются хорошими лекарственными препаратами. Производные пиримидина обладают широким спектром биологической активности, в частности, иммуностимулирующим, противоопухолевым действием. 5-Гидрокси-6-метилурацил, обладающий антигипоксическим, противовоспалительным действием, проявляет также хорошую ингибирующую активность. В меньшей степени изучены антиокислительные свойства 5-амино-6-метилурацила. В связи с этим выяснение механизма влияния 5-амино-6-метилурацила на радикально-цепное окисление и определение фактора, придающего ему антиокислительные свойства, имеет важное значение.

Работа выполнена в соответствии с планами ПИР ИОХ УНЦ РАН по теме «Изучение механизмов окислительных процессов с участием высокореакционных интермедиатов и соединений, содержащих активный кислород» на 2011-2013 гг. (№ госрегистрации 01201152191).

6

Цель работы. Выявление активных центров 5-амино-6-метилурацила, определяющих его ингибирующую активность в стадии обрыва цепей радикально-цепного окисления органических соединений.

В соответствии с целью работы решались задачи:

1. Определение константы скорости ингибирования для 5-амино-6-метилурацила в модельной системе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана. Изучение влияния последовательной замены атомов Н на метальную группу в 1 и 3 положениях цикла и в аминогруппе на константу скорости ингибирования.

2. Сопоставление полученных значений константы скорости ингибирования с прочностями ТчГ-Н-связей в молекуле 5-амино-6-метилурацила и его производных. Теоретический расчет энергии активации отрыва атома водорода пероксильным радикалом от ЫН2 группы и Т^'-Н-связи в молекуле 5-амино-6-метилурацила.

3. Изучение кинетики расходования 5-амино-6-метилурацила в ходе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана и 5-амино-1,3,6-триметилурацила в ходе радикально-цепного окисления этилбензола с целью определения стехиометрического коэффициента ингибирования.

Научная новизна и практическая значимость. Установлена высокая антирадикальная активность 5-аминоурацила, 5-амино-6-метилурацила, 5-амино-3,6-диметилурацила, 5-амино-1,3,6-триметилурацила. Показано, что в изученных соединениях замена атома водорода в положении 3 урацилового цикла на метальную группу слабо влияет на константу скорости ингибирования. Замена двух атомов водорода в положении 1 и 3 урацилового цикла на метальные заместители приводит даже к некоторому увеличению константы скорости ингибирования. Введение двух метальных заместителей в аминогруппу приводит к значительному снижению антирадикальной активности соединения.

На примере реакции 5-амино-6-метилурацила с /-РгО^ в приближении иВЗЬУР/б-311+0(ё,р) проанализированы различные направления атаки пероксильного радикала по 1чГ-Н-связям урацила. Наиболее низкий активационный барьер наблюдается при атаке пероксильным радикалом положения (С5)1Ч-Н. Экспериментальные и теоретические данные свидетельствуют о том, что центром, ответственным за ингибирующую активность соединения, является аминогруппа.

В модельной системе радикально-цепного окисления этилбензола стехиометрический коэффициент ингибирования (/) для 5-амино-1,3,6-триметилурацила равен двум. С увеличением концентрации ингибитора параметр f снижается из-за вклада побочной реакции окисления урацила.

Изучены соединения, обладающие высокой антирадикальной активностью. Полученные количественные данные могут быть использованы при изучении механизма ингибированного окисления органических субстратов.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на I Республиканской конференции молодых ученых «Химия в интересах человека» (Уфа, 26-27 мая, 2011 г.); XXIX Всероссийском симпозиуме молодых ученых по химической кинетике (Москва, 14-17 ноября, 2011 г.); XV Молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 31 мая-2 июня, 2012 г.); IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с Молодежной научной школой (Уфа, 4-8 июня, 2013 г.); Международной конференции молодых ученых и VI школе «Окисление, окислительный стресс и антиоксиданты» им. Н. М. Эмануэля (Новосибирск, 1-4 октября, 2013 г.).

Публикации. По материалам работы опубликованы 3 статьи в рецензируемых журналах, 3 статьи в сборниках научных статей и тезисы 16 докладов на научных конференциях.

Глава I. Литературный обзор

В последние годы внимание исследователей привлекают производные урацила. Эти соединения находят применение в качестве лекарственных препаратов, в частности, гидроксиметилурацил, фторурацил. Кроме того, обнаружено, что некоторые производные урацила являются эффективными ингибиторами радикально-цепного окисления. В частности гидроксиметилурацил замедляет окисление этилбензола [1], изопропилового спирта [2], этилового спирта [3]. Механизм ингибирующего действия данного класса соединений выяснен не до конца. Известно, что производные урацила обрывают цепи окисления по реакции с пероксильным радикалом. Место атаки в работах разных авторов неоднозначно. В различных исследованиях по-разному представлен первичный акт взаимодействия пероксильного радикала и молекулы урацила. Предполагалось, что в реакции участвует двойная связь [3], заместитель в 5 положении цикла [4], >Ы1-Н-связь [5].

Чтобы понять, к какому классу ингибиторов можно отнести производные урацила, разберем ингибиторы по механизму антиокислительного действия.

1.1. Ингибиторы цепного окисления. Классификация ингибиторов по механизму антиокислительного действия

Ингибиторами процессов окисления могут служить соединения, добавки которых приводят к уменьшению концентрации свободных радикалов в системе. Традиционно различают следующие группы ингибиторов [6].

1. Соединения, обрывающие цепи с пероксильными радикалами. Такими ингибиторами являются ароматические соединения со сравнительно слабыми связями -О-Н и -N-11 (фенолы, нафтолы, ароматические амины, аминофенолы, диамины). Соединения такого типа обладают восстановительными свойствами и быстро реагируют с пероксильными радикалами. В зависимости от строения молекулы добавленного вещества возможны реакции двух типов:

1) отрыв атома водорода от молекулы ингибитора пероксильным радикалом ЯОг* + 1пН —> 1п* + ЯООН.

2) присоединение свободного радикала к молекуле ингибитора, обладающей кратными связями (С>): ЯОг* (или Я*) + О1 —» 1п* + ЯОгО" (или

яд-).

Если вновь образованные радикалы 1п\ Ш^СТ или (ЯСЛ будут менее активны по сравнению с исходными радикалами ЯОг", то написанные выше элементарные акты являются процессами, обусловливающими ингибирование цепной реакции окисления [7].

2. Ингибиторы, обрывающие цепи по реакции с алкильными радикалами. К ним относятся соединения, быстро реагирующие с алкильными радикалами (хиноны, иминохиноны, метиленхиноны, стабильные нитроксильные радикалы, молекулярный йод). Алкильные радикалы быстро реагируют с кислородом. Поэтому ингибиторы такого типа эффективны в условиях, когда концентрация растворенного кислорода в окисляемом веществе низкая.

3. Ингибиторы, разрушающие гидропероксиды. К соединениям такого типа относятся вещества, быстро реагирующие с гидропероксидами без образования свободных радикалов (сульфиды, фосфиты, арсениты и т.д., а также тиофосфаты и карбаматы металлов, комплексные соединения). Реакция с гидропероксидом может протекать стехиометрически (сульфиды, фосфиты) и каталитически (комплексные соединения с металлами).

4. Соединения, дезактивирующие металлы переменной валентности, которые разрушают гидропероксид (ГП) с образованием радикалов, что ускоряет окисление. Такое катализированное окисление удается замедлить, вводя комплексообразователь, который образует с металлом комплекс, неактивный по отношению к гидропероксиду. В качестве такого типа ингибиторов используются диамины, гидроксикислоты и другие бифункциональные соединения, образующие с металлами прочные комплексы.

5. Ингибиторы многократного действия. Антиокислительная активность зависит не только от свойств ингибитора, но и от свойств субстрата окисления. Так, ЯОг", образующиеся при окислении некоторых классов веществ (спирты, алифатические амины), обладают как окислительными, так и восстановительными свойствами и способны регенерировать в актах обрыва цепи определённые классы ингибиторов: ароматические амины, нитроксильные радикалы, соединения металлов переменной валентности. В таких системах эффективность тормозящего действия ингибиторов значительно увеличивается, поскольку одна молекула 1пН несколько раз принимает участие в актах обрыва цепи, и, как следствие, ёмкость ингибирования / » 2. Факторы необходимые для осуществления циклических механизмов обрыва цепи при ингибированном окислении органических соединений, а также причины ограничения числа циклов обстоятельно рассмотрены в работах Е.Т. Денисова [8].

6. Соединения являющиеся ингибиторами комбинированного действия. Некоторые соединения тормозят окисление, одновременно вступая в несколько реакций. Например, они реагируют и с алкильными, и с пероксильными радикалами (антрацен, метиленхинон), разрушают ГП и обрывают цепи по реакции с ЯОг" (карбонаты и тиофосфаты металлов). Такие соединения являются ингибиторами комбинированного действия. В параллельные реакции может вступать одна и та же группа. Например, с двойной связью метиленхинона реагирует и Я* и ЯОг". Часто в молекуле имеется две или более функциональные группы, каждая из которых вступает в соответствующую реакцию. Например, фенолсульфид реагирует с гидропероксидом своей сульфидной группой и с ЯОг* своей фенильной группой. Наконец, в разного типа реакции могут вступать исходный ингибитор и продукты его превращения.

Комбинированным действием часто обладают смеси ингибиторов. Например, при введении в окисляющийся углеводород фенола и сульфида

первый тормозит, обрывая цепи по реакции с К02", а второй снижает скорость вырожденного разветвления цепей, разрушая гидропероксид.

Кроме деления ингибиторов по механизмам их действия на окислительный процесс, их можно разделить на ингибиторы однократного и многократного действия. Обычно ингибитор, вступая в реакцию со свободным радикалом (Я* или ЯОг*.) или с гидропероксидом, необратимо расходуется. В таком случае мы имеем дело с ингибитором однократного действия. Для таких ингибиторов коэффициент ингибирования (/) является стехиометрическим и равен 1 или 2, и редко превышает 4 в расчете на одну ингибирующую функциональную группу. Однако в некоторых системах (ЯН — О2 - 1пН) реализуются циклические механизмы действия ингибитора, при которых одна молекула ингибитора регенерируется несколько раз (иногда много раз) принимает участие в актах ингибирования, т.е. многократно обрывает цепи или каталитически разрушает ЯООН. В этом случае коэффициент ингибирования/»2 [6].

Так как производные урацила содержат связи >N-11 и двойную связь, наиболее вероятно, что они относятся к ингибиторам первого типа. Есть данные о том, что они реагируют с гидропероксидами [9-11], поэтому, возможно их можно отнести к ингибиторам третьего типа.

1.2. Антирадикальная и антиокислительная активность ингибиторов

Антиокислительная активность - это свойство соединения или смеси

соединений замедлять окислительную деструкцию субстрата, например,

уменьшать скорость поглощения О2 или образования пероксидов. Примеры

антиокислительного действия веществ, не обладающих антирадикальной

активностью, можно найти среди ингибиторов 3-й и 4-й групп в приведенной

выше классификации. Так, целый ряд соединений, содержащих серу и

фосфор (тиокарбаматы, тиофосфаты), некоторые поверхностно-активные

вещества, восстанавливающие пероксиды без образования радикалов,

12

демонстрируют антиокислительное действие, но не обрывают цепи по реакции с радикалами [12], т.е. не обладают антирадикальной активностью. В этом случае предотвращается окислительный процесс, который инициируется распадом гидропероксида. Если же в системе имеется другой путь генерации пероксильных радикалов, соединения такого типа не являются ингибиторами. Таким образом, следует различать антирадикальную и антиокислительную активность ингибиторов.

Так как производные урацила в первую очередь относятся к ингибиторам первого типа (см. раздел 1.1), нас интересуют основные параметры их антирадикальной эффективности.

Ингибиторы первого типа взаимодействуют с пероксильными радикалами, ведущими цепи окисления (реакция (VII)) по общепринятой схеме радикально-цепного окисления. Поэтому для ингибиторов важной характеристикой является константа скорости ингибировании к7 и стехиометрический коэффициент ингибирования f, зависящий от активности образовавшегося из ингибитора радикала 1п* по отношению к пероксильным радикалам. Если величина к7 имеет вполне конкретный физический смысл и, в определённой мере, является молекулярной кинетической характеристикой реакционной способности ингибитора в реакции (VII), то стехиометрический коэффициент f представляет собой эффективную величину, которая зависит от концентрации реагентов и является совокупным результатом всех реакций, протекающих с участием ингибитора. Измерению величины к7 для ингибиторов разных классов посвящены работы многих авторов [13-20], среди которых наиболее фундаментальными и полными являются справочники Е.Т. Денисова [6, 19, 21].

1.3. Константа скорости ингибирования

При радикально-цепном окислении углеводородов и их производных (спирты, эфиры, олефины) в кинетическом режиме в присутствии ингибитора (InH) протекают следующие реакции:

Схема 1.1.

С) I —► г"

(1) Я' + 02

(2) яо2* + ян

(3) ЯООН

(4) Я' + Я*

(5) Я* + Я02'

(6) яо2* + яо2*

(7) Я02* + 1пН

(71) Я* + 1пН

(8) Я02* + 1п

(81) Я02* + 1п*

(8") Я' + 1п

(9) 1п* + 1п*

(91) 1п + 1п*

(10) 1п" + ЯН

(П) 1пН + ЯООН

(и1) 1пН + ЯООН

И*

Я02* ЯООН ЯО* + НО* ЯЯ

ЯООЯ

молекулярные продукты ЯООН + 1п ЯН + 1п*

молекулярные продукты

1пН + продукты

Я1п

продукты 1пН + продукты 1пН + Я*

молекулярные продукты свободные радикалы

Как видно из схемы 1.1. в зависимости от используемой системы могут образовываться различные молекулярные и радикальные продукты, что заметно усложняет механизм процесса. Поэтому для исследования антирадикальной активности ингибиторов подбираются модельные системы, окисление которых протекает в кинетическом режиме (т.е. [Я02*] » [Я*]) и проводится на неглубокие стадии, когда накоплением ГП можно пренебречь.

В результате традиционная схема инициированного радикально-цепного окисления углеводородов и кислородсодержащих соединений может быть описана следующими элементарными стадиями:

Схема 1.2.

Инициатор —» г" —> К 0)

Я' + <Э2 к\ > Я02* (I)

Я02' + ЯН к2 > ЯООН + Я' (II)

Я02" + Я02' ? молекулярные продукты (VI)

где ЯН - простой эфир; Я' - алкильный радикал; Я02* - пероксильный радикал.

В отсутствии ингибитора цепи обрываются в результате квадратичного обрыва (реакция VI - рекомбинация радикалов). Время жизни радикалов равно:

г™ = (Wi-2k6)'0J,

где кб - эффективная константа скорости квадратичного обрыва цепей.

В присутствии ингибитора появляется дополнительный канал расходования пероксильных радикалов:

Я02' + InH k7 ? Р7 (VII)

RO2" + In* _> молекулярные продукты (VIII)

Из схемы 1.2. и с учетом реакции (VII) и (VIII) следует, что для длинных цепей1 в условиях стационарности концентрации радикалов скорость окисления при выполнении условия

М InH] > (wr2k6f5 (1)

выражается зависимостью:

w = к2-[ЯН] -Wj- (fkr [InH])"1 (2)

где / - стехиометрический коэффициент, показывающий, сколько цепей обрывается при участии одной молекулы ингибитора, т.е. по реакциям (VII) и (VIII).

1 Для углеводородов, окисление которых инициируется АИБН, vmin > 3. [Цепалов В.Ф. Метод

количественного анализа антиоксидантов с помощью модельной реакции инициированного окисления. Сб.

Исследование синтетических и природных антиоксидантов in vitro и in vivo. Москва: Наука. 1992. С.16-26 е.]

15

Из уравнения (2) видно, что чем выше fk7, тем меньше нужно взять

ингибитора, чтобы понизить скорость окисления в заданное число раз при

прочих равных условиях (, vvt- = const). Измеряемая величина

(скорость поглощения кислорода), задаваемые параметры (концентрация

субстрата окисления, ингибитора, скорость инициирования) и справочные

данные (константа скорости реакции II) позволяют определить значение

эффективной константы скорости ингибирования (fk7).

Если скорость ингибированного окисления намного меньше скорости

неингибированного окисления, то практически все цепи обрываются на

молекулах и радикалах ингибитора, так что с учётом стационарности

радикалов ингибитор расходуется со скоростью [22]:

wmH =/MInHHRCV]

Если кинетические кривые ингибирования протекают с достаточно

чётким определяемым значением индукционного периода, для определения

константы скорости ингибирования (к7) можно использовать

полулогарифмическое уравнение, вывод которого приводится ниже.

Ингибитор реагирует с радикалом RO ' по реакции (VII). На одной

молекуле ингибитора погибает / радикалов. Гибель радикалов без участия

ингибитора происходит по реакции (VI). Скорость расходования ингибитора

можно выразить уравнением:

-d[InH]/dt = wInH = MInHHRCV]

Используя условные стационарности концентрации радикалов,

получим d[InH]/dt = -w,--/7. Интегрирование этого уравнения с граничными

условиями t = 0, [InH] = [1пН]0 дает:

t = Д[InH] о - [InH]) V (4)

При t = т [InH] = 0 и

X =/[1пН] о V (5)

Подставляя [InH] из (4) в (2) и используя (5), находим:

d[02]/dt = к2-[RH] • (к7(т - t))'1 (6)

После интегрирования получаем:

16

Д02 = - k2-kr[RH]-ln(l-t/x) + С (7)

где Д02 — количество поглощенного кислорода. При t = О, Д02 = 0 и С = к2-(к7у1-[КН]-1п т. После подстановки С в (7) получим соотношение:

ACMRH]-1 = - k?krln(l-t/x) (8)

Данный метод обработки кинетических кривых удобен тем, что нет необходимости знать точную концентрацию InH. Это удобно в тех случаях, когда ингибитор может расходоваться в побочных реакциях. Подобный метод применяется и авторами работ [23].

В случае, когда ингибитор слабый и одновременно с обрывом цепи на ингибиторе (реакция VII) происходит квадратичный обрыв цепи (реакция VI), с целью количественного описания эффективности ингибиторов этого типа удобно пользоваться функцией, характеризующей эффективность действия ингибиторов - F [6]:

F = wo-w1 - w(w0y! =/кг[1пИЫ2кб^Га5 (9)

При введении ингибитора в окисляющийся углеводород (и>/ = const) цепной процесс замедляется из-за более интенсивного обрыва цепей. Целесообразно поэтому характеризовать тормозящее действие ингибиторов такого типа отношением скоростей обрыва цепей на ингибиторе и без ингибитора. Обычно условия реакции таковы, что в отсутствие ингибитора цепи обрываются при рекомбинации R02" со скоростью присутствии ингибитора обрыв цепей в окисляющемся RH идет по двум каналам: по реакции с ингибитором со скоростью wt и по реакции (VI), так что в условиях квазистационарности w, = wt +2^-[R02*]2 и w{ = 2кв\R02*]o2 в отсутствие InH. Поскольку wo = &2"[RH]'[R02*]o2, a w = £2-[RH]-[R02*], то выразив [R02"] через w, получаем для отношения скоростей обрыва цепей выражение

F = wt-(2ks-[R02*]2/7 = w0-w''(l - w2-(w0)'2) = w0-w'J - w-fwo)'1 ~ wq-w'1 (10) Такой подход позволяет сравнивать ингибиторы по эффективности их действия, но при этом необходимо, чтобы все условия экспериментов,

включая концентрацию ингибитора и скорость инициирования, были бы идентичны. Функцию F удобно использовать для идентификации механизма действия ингибитора. Например, если обрыв цепей на ингибиторе лимитируется реакцией (VII), то в этом случае F ~ [InHJ-w,"05 и не зависит от [RH],-[02] h-[ROOH]. В общем случае функцию F можно выразить в следующем виде [6]:

F= a[RH]nRH-[02]n02-[InH]nInH-[R00H]nR00H-w;ni (11)

где показатели степеней и выражение для а зависит от механизма ингибирующего действия.

1 FJ

При выполнении следующих условий: а = fk7-(2k6)~ , iirh = n02 = nRooH = 0, nInH = 1, n¡ = -0.5 получаем уравнение (9).

Таким образом, если исследуемая система укладывается в рамки приведенных уравнений (i) - (VIII), то можно определить значение константы скорости ингибирования fk7, а если наблюдается индукционный период, - то и параметр/в соответствии с уравнением:

г=/[1пН]/^-.

Авторы работы [24] предлагают следующую методику оценки эффективности ингибиторов. Кинетическая кривая поглощения кислорода (или изменения какого-либо другого параметра), заданная в координатах А[02], t, трансформируется в координатах у—х, где х = [InH]o/w((t - t1); у = А[02]'1 л/моль; t' - время достижения заданной глубины окисления Д[02] в опыте без добавки InH (но с добавкой такого же количества инициатора, что и в опыте с InH). Такая трансформация приводит к тому, что кинетическая кривая превращается в ломаную прямую, причем начальный участок кинетической кривой (в координатах Д[02] от t) превращается в координатах у, х в прямую линию, угол наклона которой характеризует эффективность, а отрезок, отсекаемый на оси абсцисс, близок к /' т. е. характеризует продолжительность тормозящего действия ингибитора. При условии, что ингибитор вступает только в реакции (VII) и (VIII):

dA[02]/dt = ¿2-[RH]-[R02'] = kr[RK}-Wi(fkr[lnH})-\

18

если [InH] достаточно велика и fk7- [InH] » &6-[R02*]. В этих условиях ингибитор расходуется с постоянной скоростью, равной fX'wh и поэтому [InH] = [InH]о -f]'Wft,

dA[02]/dt = MRH]- wrifkrllnHloil-a-t))'1; a = ^-(/[InHjo)"1;

dA[ 02] = MRH]-( k7f- ln-(l-(l-a-t)A) или t = «'-(l-e 'p д[021); P = krk2'1' [Ш]"1 для t </[InH]oV - k605' к7л■ w-5.

В отсутствие ингибитора Д[02] = w--t\ w' = k?k6 "°'5- [RH]- wt0'5. Переходя к координатам хну, получаем: х =/1'(1 - - a-{wKy)'x)A. При малой глубине окисления (у велико) имеем: у/х =/(/? - a-(w')"1) = const,

т. е. у = F(x) представляет собой прямую линию, наклон которой равен a =f(j3 - a-(wjl) = (/кг(кг[Ш\Г1) - (w,-([InH]o'w')*1) = =fkr(kr[RH])A - (k6-Wj)0'5-(k2-[RH]• [InHJo)"1 Если k2 известна, то можно вычислить к7.

Автор работы [23] предлагает следующий метод обработки кинетических кривых.

Из схемы 1.2 следует, что

w0 = {k2-k6-a5y[m\'wl°-5 (12)

Кинетика инициированного окисления в присутствии ингибитора InH

описывается схемой 1.3. Автор приводит решение соответствующей системы

дифференциальных уравнений в квазистационарном приближении по всем

радикалам с учетом (12):

F2 = w0-wl - ww;1 = fk7-(k2/k6°'5)2-[RH] • [InH]/k2-w0, (13)

F3 = ln-{{ 1+ w0-w-')l{ 1 - ww;1)) - wo-w'1 = k7'w0-(k2- [RH])"1 + C, (14)

где w0 и w - скорость цепного поглощения 02 в отсутствии и в

присутствии ингибитора, С - постоянная интегрирования. Уравнение (14)

описывает изменение скорости окисления по мере расходования ингибитора.

Уравнение (13) применимо в случаях сравнительно высоких концентраций

малоэффективного ингибитора (отношение к7/к2 мало), когда можно

19

пренебречь расходованием 1пН и скорость ингибированного окисления сохраняется практически постоянной в течение всего кинетического опыта. Отметим, что уравнения (13) и (14) по существу эквивалентны используемым при анализе кинетики окисления, изучаемой методом хемилюминесценции. Они описывают процесс как в области только линейного, так и смешанного линейного и квадратичного обрыва цепи. Величина к71к2 рассчитывается из тангенса угла наклона прямых функций и Р3 соответственно от концентрации 1пН и времени. При этом нет необходимости знать скорость инициирования и время окончания периода индукции, а при использовании уравнения (14) - и абсолютную концентрацию ингибитора.

По существу уравнения (13), (14) соответствуют уравнениям (9), (8).

1.4. Механизм жидкофазного окисления углеводородов разных классов

Как отмечено в разделе 1.3, для исследования антирадикальной активности ингибиторов необходимо выбрать удобную модельную систему, в которой генерируются пероксильные радикалы. Этим требованиям отвечает процесс инициированного окисления углеводородов и их производных.

Принципиальный механизм окисления органических соединений был разработан на примере окисления углеводородов (11Н) в жидкой фазе и основан на теории вырожденно разветвленных цепных реакции Н.Н. Семенова и Н.М. Эммануэля [14, 21]. Механизм включает элементарные стадии зарождения, продолжения, разветвления (распад пероксидов на радикалы) и обрыва цепей, протекающего по реакциям рекомбинации свободных радикалов:

Схема 1.3.

; (0) Инициирование радикалов: ЯН + 02 —*• Я" + НО2* (ко)

(О')

I —»21* + (ЯН) —* 2Я'

(1) Продолжение цепей: Я* + 02 —> Я02*

(к2) (Ч)

(ч)

(4) (к4) (к5)

яо2* + ян -> ЯООН + Я' ЯООН ЯО* + но*

(За)

ЯООН + ян яо* + н2о + Я'

(ЗЬ)

ЯООН + яоон яо* + яо2* + Н20

(4)

ЯО', он* + ян -> яон, н2о + Я'

яо2* + я* яооя

Я02" + Я02* молекулярные

(*б)

продукты

Здесь Я*, Я02", ЯО*,- свободные радикалы, I - инициатор, ЯООН -гидропероксид, первичный продукт окисления, распад которого на свободные радикалы (разветвление цепей) является причиной автоускоренного развития окислительного процесса. Символ ЯН означает, что в реакциях углеводородов с радикалами и 02 происходит отрыв атома водорода от связи С-Н, и основным продуктом реакции является Я*.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сахаутдинова, Ригина Анатольевна, 2014 год

Список литературы

1. Мышкин В.А., Бакиров А.Б. Оксиметилурацил (Очерки экспериментальной фармакологии). Уфа: 2001. 218 с.

2. Герчиков А .Я., Гарифуллина Г.Г., Султанаева И.В., Кривоногов В.П., Мустафин А.Г., Абдрахманов И.Б. Ингибированное радикально-цепное окисление изопропилового спирта добавками некоторых урацилов. // Химико-фармацевтический журнал. 2000. V. 34. № 10. С. 28-30.

3. Кабальнова Н.Н., Грабовский С.А., Нугуманов Т.Р., Иванов С.П., Муринов Ю.И. 5-гидрокси-6-метилурацил - эффективная ловушка пероксильных радикалов. // Известия АН. Сер. хим. 2008. № 11. С. 2223-2227.

4. Martini М., Termini J. Peroxy Radical Oxidation of Thymidine. // Chemical Research in Toxicology. 1997. V. 10. № 2. P. 234-241.

5. Даутова И.Ф., Ахатова Г.Р., Сафарова И.В., Герчиков А .Я., Хурсан C.JI. Взаимодействие пероксильных радикалов с урацилами в акте ингибирования окисления изопропилового спирта. // Доклады АН. 2010. V. 431. № 4. Р. 487-489.

6. Денисов Е.Т., Азатян В.В. Ингибирование цепных реакций. Черноголовка: 1997. 268 с.

7. Эмануэль Н.М. Химическая и биологическая кинетика. Избранные труды. [Сост. Бурлакова Е.Б., Заиков Г.Е.; отв. ред. Варфоломеев С.Д.]. Москва: Наука. 2005. 670 с.

8. Денисов Е.Т. Циклические механизмы обрыва цепей в реакциях окисления органических соединений // Успехи химии. 1996. V. 65. № 6. Р. 547563.

9. Ames B.N., Cathcart R, Schwiers E., Hochstein P. Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer: A hypothesis. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981. V. 78. № 11. P. 6858-6862.

10. Matsuura I., Ueda Т., Nagai S., Nagatsu A., Sakakibara J., Kurono Y., Natano K. Oxidative Transformation of 5-Aminouracil into Imidazolone by Thallium (III) Nitrate Trihydrate in Methanol. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1992. № P. 1474-1475.

11. Saladino R., Carlucci P., Danti M. C., Crestini C., Mincione E. Selective Oxidation of Ufacil and Adenine Derivatives by the Catalytic System MeRe03/H202 and MeRe03/Urea Hydrogen Peroxide. // Tetrahedron. 2000. V. 56. P. 10031-10037.

12. Касаикина O.T. // Тезисы докладов Всероссийской конференции молодых ученых и III школы «Окисление, окислительный стресс и антиоксиданты» им. академика Н.М. Эммануэля. 2008. Р. 53.

13. Howard J.A., Ingold K.U. Absolute rate constants for hydrocarbon autoxidation. VI. Alkyl aromatic and olefinic hydrocarbons. // Can. J. Chem. 1967. V. 45. P.793-802.

14. Эмануэль H.M., Денисов E.T., Майзус З.К. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе. Москва: Наука. 1965. 376 с.

15. Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты. Москва: Наука. 1988.

247 с.

16. Burton G.W., Doba Т., Gabe E.J., Hughes L., Lee F.L., Prasad L., Ingold K.U. Autoxidation of biological molecules. 4. Maximizing the autoxidatn activity of phenols. // Journal of the American Chemical Society. 1985. V. 107. № 24. P. 7053-7065.

17. Niki E., Saito Т., Kawakami A., Kamiya Y. Inhibition of oxidation of methyl linoleate in solution by vitamin E and vitamin C. // J. Biol. Chem. 1984. V. 259. №7. P. 4177-4182.

18. Niki E. Vitamin E function. // Free Radic. Biol. Med. 2007. V. 43. № 10. P. 1466-1467.

19. Denisov E.T., Denisova T.G. Handbook of antioxidants: bond dissociation energies, rate constants, ac-tivation energies and enthalpies of reactions. Boca Raton: CRC press. 2000. 289c.

20. Barclay L.R.C., Ingold K.U. Autoxidation of biological molecules. 2. The autoxidation of a model membrane. A comparison of the autoxidation of egg lecithin phosphatidylcholine in water and in chlorobenzene. // Journal of the American Chemical Society. 1981. V. 103. № 21. P. 6478-6486.

21. Denisov E.T., Afanas'ev I.B. Oxidation and Antioxidants in Organic Chemistry and Biology. Boca Raton, FL: CRC Press, Taylor and Francis Group. 2005. 982 c.

22. Цепалов В.Ф. Метод количественного анализа антиоксидантов с помощью модельной реакции инициированного окисления. Сб. Исследование синтетических и природных антиоксидантов in vitro и in vivo. Москва: Наука. 1992. С. 16-26 с.

23. Рогинский В.А. Кинетика окисления эфиров полиненасыщенных жирных кислот, ингибированного замещенными фенолами. // Кинетика и катализ. 1990. V. 31. № 3. Р. 546-552.

24. Денисов Е.Т., Харитонов В.В., Федорова В.В. Метод трансформации кинетических кривых как способ оценки эффективности ингибиторов. // Кинетика и катализ. 1975. V. 16. № 2. Р. 332-340.

25. Денисов Е.Т., Саркисов О.М., Лихтенштейн Г.И. Химическая кинетика. Москва: Химия. 2000. 568 с.

26. Денисов Е.Т., Мицкевич Н.И., Агабеков В.Е. Механизм жидкофазного окисления кислородсодержащих соединений. Минск: Наука и техника. 1975. 336 с.

27. Якупова JI.P., Хайруллина В.Р., Сафиуллин P.JL, Герчиков А.Я., Баймуратова Г.Р. Кинетические закономерности жидкофазного окисления 1,4-диоксана в присутствии ингибиторов. // Кинетика и катализ. 2008. V. 49. № 3. Р. 387-391.

28. Денисов Е.Т., Денисова Т.Г. Окисление спиртов с участием двух типов пероксильных радикалов. // Нефтехимия. 2006. V. 46. № 5. Р. 333-340.

29. Howard J.A., Ingold K.U. Absolute rate constants for hydrocarbon autoxidation. XVII. The oxidation of some cyclic ethers // Canadian Journal of Chemistry. 1969. V. 47. № 20. P. 3809-3815.

30. Nese C., Schuchmann M.N., Steenken S., Von Sonntag C. Oxidation vs. fragmentation in radiosensitization. Reactions of [small alpha]-alkoxyalky 1 radicals with 4-nitrobenzonitrile and oxygen. A pulse radiolysis and product analysis study. // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2. 1995. № 6. P. 1037-1044.

31. Мазалецкая Л.И., Шелудченко Н.И., Шишкина Л.Н. Роль азотсодержащего фрагмента фосфатидилхолинов в механизме ингибирующего действия их смесей с природными и синтетическими антиоксидантами. // Кинетика и катализ. 2008. Т. 48. № 2. С. 105-109.

32. Письменский А.В., Психа Б.Л., Харитонов В.В. Кинетическая модель окисляемости метиллинолеата. // Нефтехимия. 2000. Т. 40. № 2. С. 123129.

33. Ушкалова В.Н., Журавлева Л.А. Исследование антиоксидантных свойств капотена кинетическим методом. // Химико-фармацевтический журнал. 2006. Т. 40. № 11. С. 11-18.

34. Yamamoto Y., Niki Е., Kamiya Y. Oxidation of lipids: III. Oxidation of metil linoleate in solution. //Lipids. 1982. У. 17. № 12. P. 870-877.

35. Эмануэль H.M., Лясковская Ю.Н. Торможение процессов окисления жиров. Москва: Пищепромиздат. 1961. 360 с.

36. Zhou В., Miao Q., Yang L., Liu Z.-L. Antioxidative Effects of Flavonols and Their Glycosides against the Free-Radical-Induced Peroxidation of Linoleic Acid in Solution and in Micelles. // Chem Eur. J. 2005. V. 11. № 2. P. 680-688.

37. Alessi M., Paul Т., Scaiano J.C., Ingold K.U. The contrasting kinetics of peroxidation of vitamin E-containing phospholipid unilamellar vesicles and human low-density lipoprotein. //J. Am. Chem. Soc. 2002. V. 124. № p. 6957-6963.

38. Yamamoto Y., Haga S., Niki E., Kamiya Y. Oxidation of Lipids. V. Oxidation of Methyl Linoleate in Aqueous Dispersion. // Bull. Chem. Soc. Jon. 1984. V. 57. № 5. P. 1260-1264.

39. Якупова Л.Р., Сафиуллин Р.Л. Кинетические закономерности инициированного и ингибированного окисления метилолеата в гомогенной и водоэмульсионной средах. // Кинетика и катализ. 2011. V. 52. № 6. Р. 806-813.

40. Castle L., Perkins M.J. Inhibition kinetics of chain-breaking phenolic antioxidants in SDS micelles. Evidence that intermicellar diffusion rates may be rate-limiting for hydrophobic inhibitors such as a - tocopherol. // J. Am. Chem. Soc. 1986. V. 108. № P. 6381-6382.

41. Денисов Е.Т. Константы скорости гомолитических жидкофазных реакций. Москва: Наука. 1971. 712 с.

42. Henrici-Olive G., Olive S. Losungsmitteleffekte bei der Radikalpolymerisation von Styrol. // Makromol. Chem. 1962. V. 58. № P. 188-194.

43. Moroni A.F. Uber den Einfluß des Lösungsmittels beim thermischen Zerfall des Azoisobuttersauredinitrils. //Makromol. Chem. 1967. V. 105. № 6. P. 4348.

44. Кулицки З.И., Терман JI.M., Цепалов В.Ф., Шляпинтох В.Я. Определение констант скорости распада инициаторов и эффективности инициирования. //Известия АН СССР. Сер. хим. 1963. С. 253-257.

45. Цепалов В.Ф., Коцюба Е.М. Определение скорости образования радикалов при распаде инициатора азобисизобутиронитрила в реакциях окисления углеводородов в присутствии ингибитора гидрохинона. // Известия АН СССР. Сер. хим. 1967. № 6. С. 1220-1226.

46. Даутова И.Ф., Хурсан С.Л. Энергии диссоциации N-H-связей 5,6-дизамещенных производных урацила. // Вестник Башкирского университета. 2009. Т. 14. № 1.С. 57-61.

47. Grabovskiy S.A., Konkina I.G., Murinov Y.I., Kabal'nova N.N. 5-Aminouracil as Effective Inhibitor of Peroxyl Radicals. Experimental and Theoretical Studies. // Curr. Org. Chem. 2012. T. 16. № 11. C. 1447-1452.

48. Schuchmann M.N., Sonntag C.V. The radiolysis of uracil in oxygenated aqueous solutions. A study by product analysis and pulse radiolysis // J. Chem. Soc. 1983. V. 2. №9. P. 1525-1531.

49. Mori M., Teshima S.-I., Yoshimoto H., Fujita S.-I., Taniguchi R., Hatta H., Nishimoto S.-I. OH radical reaction of 5-substituted uracils: pulse radiolysis and product studies of a common redox-ambivalent radical produced by elimination of the 5-substituents. //J. Phys. Chem. 2001. V. 105. № 10. P. 2070-2078.

50. Riviere J., Bergeron F., Tremblay S., Gasparutto D., Caden J., Wagner J. R. Oxidation of 5-hydroxy-2-deoxyuri. // J. Am. Chem. Soc. 2004. V. 126. № P. 6548-6549.

51. Amorati R., Valgimigli L., Pedulli G.F., Grabovskiy S.A., Kabal'nova N.N., Chatgilialoglu C. Base-promoted reaction of 5-hydroxyuracil derivatives with peroxyl radicals. // Organic Letters. 2010. V. 12. № 18. P. P.4130-4133.

52. Якупова JI.P., Иванова A.B., Сафиуллин Р.Л., Гимадиева А.Р., Чернышенко Ю.Н., Мустафин А.Г., Абдрахманов И.Б. Ингибнрующее влияние производных 6-метилурацила на свободно-радикальное окисление 1,4-диоксана // Известия АН. Сер. хим. 2010. № 3. Р. 507-511.

53. Galli F., Mazzini F., Bamonti L., Gille L., Bohmdorfer S., Piroddi M., Netscher Т., Kelly F. J., Rosenau T. Tocotrienamines and tocopheramines: Reactions with radicals and metal ions. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. 2011. V. 19. № 21. P. 6483-6491.

54. Ахатова Г.Р., Сафарова И.В., Герчиков А.Я. Антиокислительная активность производных урацила. // Кинетика и катализ. 2011. V. 52. № 1. Р. 3-7.

55. Roginsky V., Lissi Е.А. Review of methods to determine chain-breaking antioxidant activity in food. // Food Chemistry. 2005. V. 92. № 2. P. 235-254.

56. Weiner S.A., Mahoney L.R. Mechanistic study of the termination reactions of 2,4,6-trialkylphenoxy radicals carboxylic acids. // J. Am. Chem. Soc. 1972. V. 94. № 14. P. 5029-5032.

57. Mahoney L.R., Weiner S.A. Mechanistic study of the dimerization of phenoxyl radicals. //J. Am. Chem. Soc. 1972. V. 94. № 2. P. 585-591.

58. Конкина И.Г., Грабовский C.A., Муринов Ю.И., Кабальнова Н.Н. Сравнительная оценка реакционной способности кверцетина и дигидрокверцетина по отношению к пероксильным радикалам. // Химия растительного сырья. 2011. V. № 3. Р. 207-208.

59. Stefan M.I., Bolton J.R. Mechanism of the degradation of 1,4-dioxane in dilute aqueous solution using the UV/hydrogen peroxide process. // Environ. Sci. Technol. 1998. V. 32. № 11. P.1588-1595.

60. Сафиуллин Р.Л., Запольских B.B., Якупова Л.Р., Зарипов Р.Н., Терегулова А.Н. Кинетика реакции гибели пероксидных радикалов

органических соединений в воде. // Химическая физика. 2001. V. 20. № 5. С.110-113.

61. Pedrielli P., Pedulli G.F., Skibsted L.H. Antioxidant mechanism of flavonoids. Solvent effect on rate constant for chain-breaking reaction of quercetin and epicatechin in autoxidation of methyl linoleate. // J. Agric. Food Chem. 2001. V. 49. № 6. P. 3034-3039.

62. Howard J.A., Ingold K.U. The inhibited autoxidation of styren: Part IV. Solvent effects. // Canadian Journal of Chemistry. 1964. V. 42. № P. 1044-1056.

63. Litwinienko G., Ingold K.U. Solvent Effects on the Rates and Mechanisms of Reaction of Phenols with Free Radicals. // Accounts of Chemical Research. 2007. V. 40. № 3. P. 222-231.

64. Valgimigli L., Banks J.T., Ingold K.U., Lusztyk J. Kinetic Solvent Effects on Hydroxylic Hydrogen Atom Abstractions Are Independent of the Nature of the Abstracting Radical. Two Extreme Tests Using Vitamin E and Phenol. // Journal of the American Chemical Society. 1995. V. № 117. P. 9966-9969.

65. Jha M., Pratt D.A. Kinetic solvent effects on peroxyl radical reactions. // Chemical Communications. 2008. V. № 10. P. 1252-1258.

66. Foti M.C., Daquino C., Geraci C. Electron-Transfer Reaction of Cinnamic Acids and Their Methyl Esters with the DPPH* Radical in Alcoholic Solutions. //Journal of Organic Chemistry. 2004. V. № 69. P. 2309.

67. Roschek В., Tallman J.K.A., Rector C.L., Pratt D.A., Punta C., Porter N.A. Peroxyl Radical Clocks. // Journal of Organic Chemistry. 2006. V. 71. № 9. P. 3527-3532.

68. Hanthorn J.J., Pratt D.A. Peroxyesters as precursors to peroxyl radical clocks. // Journal of Organic Chemistry. 2012. V. 77. № P. 276-284.

69. Laleve E J., Allonas X., Fouassier J.-P., Ingold K.U. Absolute Rate Constants for Some Intermolecular Reactions of a-Aminoalkylperoxyl Radicals. Comparison with Alkylperoxyls. //J. Org. Chem. 2008. V. 73. № P. 6489-6496.

70. Денисов E.T. Кинетика гомогенных химических реакций. Москва: Высшая школа. 1978. 367 с.

71. Булгаков Р.Г., Пономарёва Ю.Г., Масленников С.И., Невядовский Е. Ю., Антипина С. В. О пассивности фуллерена Сбо к пероксидным R02" радикалам // Известия АН. Сер. хим. 2005. V. № 8. Р. 1808.

72. Ковтун Г.А., Каменева Т.М., Кочканян P.O. Фуллерен С6о в обрыве цепей окисления органических соединений. // Катализ и нефтехимия. 2003. № 11. Р. 36-38.

73. Ковтун Г.О., Жила Р.С., Каменева Т.М. Кинетическая модель ингибирующего действия фуллерена Сбо при окислении бензилового спирта. // Катализ и нефтехимия. 2007. V. № 15. Р. 97-100.

74. Enes R.F., Tome А.С., Cavaleiro J.A.S., Amorati R., Fumo M.G., Pedulli G.F., Valgimigli L. // Chemistry - A European Journal. 2006. V. 12. № 17. P. 4646-4649.

75. Hanthorn J.J., Valgimigli L., Pratt D.A. Incorporation of ring nitrogens into definilfmine antioxidants: striking a balance between reactivity and stability. // J. Am. Chem. Soc. 2012. V. 134. № P. 8306-8309.

76. Smith R.C., Reeves J., Mckee M.L., Daron H. Reaction of methylated urates with l,ldiphenyl-2-picrylhydrazyl. // Free Radic. Biol. Med. 1987. V. 3. № 4. P. 251-257.

77. Сафарова И.В. Урацилы как ингибиторы радикально-цепного окисления изопропилового спирта: Автореферат дисс. канд. хим. наук. Уфа. 2007. 22 с.

78. Grabovskiy S.A., Murinov Y.I., Kabal'nova N.N. 5-Substituted uracil derivatives as scavengers of peroxyl radicals. // Curr. Org. Chem. 2012. V. 16. № 20. P. 2389-2393.

79. Закирьянова O.B. Взаимодействие 5-аминоурацила с молекулярным кислородом в водных растворах в присутствии хлорида меди (II): Автореферат дисс. канд. хим. наук. Уфа. 2011. 22 с.

80. Гимадиева А.Р., Мышкин В.А., Мустафин А.Г., Чернышенко Ю.Н., Фаттахов А.Х., Абдрахманов И.Б. 5-амино-6-метилурацил-перспективный антиоксидант пиримидиновой структуры. // Доклады академии наук. 2013. V. 448. № 4. Р. 484-486.

81. Palafox M.A., Tardajos G., Guerrero-Martinez A., Rastogi V.K., Mishra D., Ojha S.P., Kiefer W. FT-IR, FT-Raman spectra, density functional computations of the vibrational spectra and molecular geometry of biomolecule 5-aminouracil. // Chemical Physics. 2007. V. 340. № 1-3. P. 17-31.

82. Хамитов Э.М., Гимадиева A.P., Фаттахов A.X., Мустафин А.Г., Абдрахманов И.Б. Таутомерия 5-амино-6-метилурацила в рамках модели неспецифической гидратации. // Вестник Башкирского университета. 2010. V. 15. №4. Р. 1124-1126.

83. Нугуманов Т.Р., Иванов С.П., Насыров А.А., Гайфутдинова Р.К., Муринов Ю.И. Гомогенное окисление 5-гидрокси-6-метилурацила молекулярным кислородом в водных растворах. // Башкирский химический журнал. 2007. V. 14. № 1. Р. 48-50.

84. Nugumanov T.R., Ivanov S.P., Starikova Z.A., Murinov Y.I. Oxidation of 5-hydroxy-6-methyluracil to 5,5,6-trihydroxy-6-methylpyrimidine-2,4-dione with molecular oxygen. // Mendeleev Communications. 2008. V. 18. № P. 223-224.

85. Закирьянова O.B., Мишинкин В.Ю., Иванов С.П., Грабовский С.А., Кабальнова Н.Н., Муринов Ю.И. Взаимодействие 5-аминоурацила с пероксильными радикалами. // Тезисы докладов Всероссийской конференции молодых ученых и III школы «Окисление, окислительный стресс и антиоксиданты» им. академика Н.М. Эммануэля. Москва. 1-3 октября. 2008. Р. 187.

86. Антоновский В.Л., Бузланова М.И. Аналитическая химия органических пероксидов. Москва: Химия. 1978. 308 с.

87. Якупова Л.Р., Проскуряков С.Г., Зарипов Р.Н., Рамеев Ш.Р., Сафиуллин Р.Л. Измерение скорости реакций, протекающих с газопоглощением или газовыделением. // Бутлеровские сообщения. 2011. V. 28. № 19. Р. 71-78.

88. Сафиуллин Р.Л., Николаев А.И., Комиссаров В.Д., Денисов Е.Т. Кинетика реакции циклогексилсульфонильных радикалов с 02. // Химическая физика. 1982. V. № 5. Р. 642-648.

89. Denisov Е.Т., Afanas'ev I.B. Oxidation and Antioxidants in Organic Chemistry and Biology. 2005. 986 c.

90. Frisch M.J., Trucks G.W., Schlegel H.B., Scuseria G.E., Robb M.A., Cheeseman J.R., Montgomery J.A., Vreven Т., Kudin K.N., Burant J.C., Millam J.M., Iyengar S.S., Tomasi J., Barone V., Mennucci В., Cossi M., Scalmani G., Rega N., Petersson G.A., Nakatsuji H., Hada M., Ehara M., Toyota K., Fukuda R., Hasegawa J., Ishida M., Nakajima Т., Honda Y., Kitao O., Nakai H., Kiene M., Li X., Knox J.E., Hratchian H.P., Cross J.B., Bakken V., Adamo C., Jaramillo J., Gomperts R., Stratmann R.E., Yazyev O., Austin A.J., Cammi R., Pomelli C., Ochterski J. W., Ayala P.Y., Morokuma K., Voth G.A., Salvador P., Dannenberg J.J., Zakrzewski V.G., Dapprich S., Daniels A.D., Strain M.C., Farkas O., Malick D.K., Rabuck A.D., Raghavachari K., Foresman J.B., Ortiz J.V., Cui Q., Baboul A.G., Clifford S., Cioslowski J., Stefanov B.B., Liu G., Liashenko A., Piskorz P., Komaromi I., Martin R.L., Fox DJ., Keith Т., Al-Laham M.A., Peng C.Y., Nanayakkara A., Challacombe M., Gill P. M.W., Johnson В., Chen W., Wong M.W., Gonzalez C., Pople J.A. Gaussian 03, Rev. D.02 Gaussian Inc., Wallingford CT. 2004. с.

91. Baboul A.G., Curtiss L.A., Redfern P.C., Raghavachari K. Gaussian-3 theory using density functional geometries and zero-point energies. // J. Chem. Phys. 1999. V. 110. № 16. P. 7650-7657.

92. Becke A.D. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange. // J. Chem. Phys. 1993. V. 48. P. 5648-5652.

93. Хурсан С.JI., Семесько Д.Г., Сафиуллин Р.Л. Квантово-химическое моделирование реакции отрыва водородных атомов сульфатным анион-радикалом. // Журнал физической химии. 2006. V. 80. № 3. Р. 445-450.

94. Денисов Е.Т. Новые эмпирические модели реакций радикального отрыва. // Успехи химии. 1997. V. 66. № 10. Р. 953-971.

95. Денисов Е.Т., Денисова Т.Г. Метод оценки способности ингибитора окисления акриловой кислоты. // Бутлеровские сообщения. 2011. V. 23. № 15. Р. 1-10.

96. Леонидов Н.Б., Зоркий П.М., Масунов А.Э., Гладких О.П., Вельский В.К., Дзябченко A.B., Иванов С.А. Строение и бионеэквивалентность полиморфных форм метилурацила. // Журнал физической химии. 1993. V. 67. № 12. Р. 2464-2468.

97. Эмануэль Н.М., Гал Д. Окисление этилбензола. Москва: Наука. 1984. 376 с.

98. Цепалов В.Ф., Шляпинтох В.Я. Константы скоростей элементарных реакций процесса окисления этилбензола молекулярным кислородом. // Кинетика и катализ. 1962. V. 3. № 6. Р. 870-876.

99. Pretsch Е., Seibl J., Simon W., Clerk Т. Tables of spectral data for structure determinationof organic compounds Berlin-Heidelburg-New-York-Tokio-HongKong: Springer-Verlag. 1983. P. 15.

100. Эмануэль H.M., Заиков Г.Е., Майзус З.К. Роль среды в радикально-цепных реакциях окисления органических соединений. Москва: Наука. 1973. 279 с.