[2+2]-Аддукты дихлоркетена с циклопентадиеном и диметилфульвеном в подходах к циклопентаноидам и блокам. Синтез эпоксилактона Кори и Энтекавира тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Ахметьянова Вера Анатольевна

• Ахметьянова Вера Анатольевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Ахметьянова Вера Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

КЕТЕНЫ: ПОЛУЧЕНИЕ, СВОЙСТВА И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИХ [2+2]-ЦИКЛОАДДУКТОВ С 1,3-ЦИКЛОПЕНТАДИЕНАМИ В СИНТЕЗЕ БИОАКТИВНЫХ ЦИКЛОПЕНТАНОИДОВ

1.1 Кетены: способы их получения и физические свойства

1.2 Природа связей в кетенах и механизм [2+2]-циклоприсоединения

к непредельным соединениям

1.3 [2+2]-Циклоаддукты дихлоркетена с 1,3-циклопентадиенами в синтезе биоактивных соединений

1.3.1 Оптическое расщепление 7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она через диастереомерные сложные эфиры. Синтез Брефельдина А и Саркомицина А

1.3.2 Энантиомерные (+)- и (-)-3,3а,6,6а-тетрагидро-1Я-циклопента[с]фуран-1-оны и их предшественники. Конструирование биоактивных циклопентаноидов

1.3.3 Катализируемое асимметрическое окисление по Байеру-Виллигеру бицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она

1.3.3.1 Биокаталитический вариант. Хемоэнзиматический синтез энантиомерно чистого (-)-циклосаркомицина

1.3.3.2 Катализируемые комплексами переходных металлов асимметрическое окисление циклических кетонов по Байеру-Виллигеру

1.3.4 Бицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-он - субстрат для энантиоселективного восстановления с помощью дрожжей

1.3.5 Синтез энантиомеров лактондиола Кори энзиматическим расщеплением его рацемических производных

1.3.6 Использование [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена с циклопентадиеном и 5-триметилсилилциклопентадиеном в

синтезе (+)-Энтекавира

1.3.6.1 Синтетические подходы к Энтекавиру исходя из [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена с диметилфенилсилил-циклопентадиеном

1.3.6.2 Синтетические подходы к Энтекавиру исходя из (+)-лактондиола Кори

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 (±)-7,7-Дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-он в синтезе рацемических циклопентаноидов и блоков

2.1.1 Новые ахиральные блоки из продуктов гидролитического расщепления (±)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она

2.1.2 Синтетические подходы к Энтекавиру

2.1.2.1 Новый экзометиленциклопентановый блок для Энтекавира

2.1.2.2 Подход к (±)-Энтекавиру с использованием дифференцированно защищенного экзометиленцикло-пентана

2.2 Хиральные блоки для простагландинов

2.2.1 Синтез энантиомерных (+)- и (-)-6-(1-метилэтил-иден)3,3а,6,6а-тетрагидро-2Я-циклопента[&]фуран-1-онов

2.2.2 Лактон Грико и его энантиомер из (±)-7,7-дихлорбицикло-

[3.2.0]гепт-2-ен-6-она

2.2.3 Эпоксилактон Кори и его энантиомер

2.2.4 Новая тандемная перегуппировка гидроксииминолактонов в

эпоксилактоны

2.3 Синтез оптически активных (+)-лактондиола Кори и нового экзометиленциклопентанового предшественника Энтекавира

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 К разделу 2.1 (±)-7,7-Дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-он в

синтезе рацемических циклопентаноидов и блоков

3.1.1 К разделу 2.1.1 Новые хиральные блоки из продуктов гидролитического расщепления (±)-7,7-дихлорби-цикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она

3.1.2 К разделу 2.1.2 Синтетические подходы к Энтекавиру

3.1.2.1 К разделу 2.1.2.1 Новый экзометиленцикло-пентановый блок для Энтекавира

3.1.2.2 К разделу 2.1.2.2 Подход к (±)-Энтекавиру с использованием дифференцированно защищенного экзометиленциклопентана

3.2 К разделу 2.2 Хиральные блоки для простагландинов

3.2.1 К разделу 2.2.1 Синтез энантиомерных (+)- и (-)-6-(1-метилэтилиден)3,3а,6,6а-тетрагидро-2Я-циклопента[&]фу-ран-1-онов

3.2.2 К разделу 2.2.2 Лактон Грико и его энантиомер из (±)-7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она

3.2.3 К разделу 2.2.3 Эпоксилактон Кори и его энантиомер

3.2.4 К разделу 2.2.4 Новая тандемная перегуппировка гидрокси-иминолактонов в эпоксилактоны

3.3 К разделу 2.3 Синтез оптически активных (+)-лактондиола Кори и нового экзометиленциклопентанового предшественника Энтекавира

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «[2+2]-Аддукты дихлоркетена с циклопентадиеном и диметилфульвеном в подходах к циклопентаноидам и блокам. Синтез эпоксилактона Кори и Энтекавира»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Циклопентановый фрагмент содержится во многих структурах моно- и полициклических природных соединений и их аналогов, включая простагландины, циклопентеноновые антибиотики, карбануклеозиды. На основе многих из них созданы лекарственные препараты, такие как Вазопростан, Мизопростол, Брефельдин А, Энтекавир и другие. Современная медицина отдает предпочтение препаратам на основе энантиомерно чистых действующих веществ, как более активным и лишенным многих побочных эффектов и, соответственно, более перспективным по сравнению с их рацемическими аналогами. В некоторых случаях, например, Мизопростола, успешно используются рацематы.

В синтезе энантиомерно чистых соединений ключевая роль принадлежит хиральным, соответствующим образом функционализированным блок-синтонам. К настоящему времени предложен ряд универсальных хиральных блоков (лактон Грико, лактон Кори, гидроксициклопентеноны и др.), полученных исходя из доступных рацемических [2+2]-циклоаддуктов дихлоркетена с 1,3-циклопентадиенами, тем не менее, потенциал этих аддуктов и аспекты их приложения в направленном синтезе биоактивных циклопентеноидов раскрыты далеко не полностью.

В связи с этим, разработка новых синтонов и обеспечение энантиоспецифичности синтетических подходов с их участием к фармакологически ценным объектам остается актуальным и перспективным направлением органической и медицинской химии.

Цель работы. Разработка трансформаций [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена с циклопентадиеном и диметилфульвеном в направлении к рацемическим и оптически активным блок-синтонам и развитие на их основе практичных подходов к биоактивным циклопентаноидам, в частности, Энтекавиру.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

- синтез новых и известных оптически активных циклопентеновых бициклических у-лактонов, исходя из продуктов окислительного

циклорасширения рацемических [2+2]-циклоаддуктов дихлоркетена с циклопентадиенами;

- разработка новых подходов к ключевым экзометиленциклопентановым блокам для циклопентеноидов исходя из [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена с циклопентадиеном и лактондиола Кори;

- изучение электрофильной галоидциклизации 2,2-дихлор-2[(1Л>,55)-5-гидрокси-2-циклопент-2-ен-1 -ил] -N-( 1 -фенил)-этилацетамида.

Научная новизна работы.

На основе продукта окислительного циклорасширения аддукта дихлоркетена с диметилфульвеном развита оригинальная методология и разработана новая серия хиральных бициклических у-лактонов, суть которой заключается в раскрытии (+)-а-метилбензиламином а,а-дихлорлактонного кольца бицикла и последующих рециклизационных трансформациях хроматографически разделяемых диастереомерных амидов.

В ходе изучения реакций электрофильной галоидлактонизации циклопентеновых диастереомерных амидов обнаружена новая перегруппировка у-гидроксииминолактонов в эпоксииминолактоны, составившая основу ключевого перехода в разработанном коротком пути синтеза эпоксилактона Кори.

Исходя из лактондиола Кори через in situ генерируемые гидроксиблокированные производные циклопентилуксусной кислоты разработан оригинальный путь к экзометиленциклопентановым блокам для Энтекавира.

Практическая значимость работы.

Окислительным циклорасширением [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена с циклопентадиеном и наведением хиральности по вышеописанной методологии с последующими превращениями осуществлены синтезы лактона Грико, эпоксилактона Кори и их энантиомеров.

Исходя из рацемического [2+2]-циклоаддукта дихлоркетена и циклопентадиена получены новый ключевой блок для 4'-дезоксиэнтекавира и метиловый эфир Саркомицина А.

Из бис-этоксиэтилового эфира лактондиола Кори синтезирован новый экзометиленциклопентановый блок и на его основе - (±)-Энтекавир.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ УфИХ РАН по теме «Направленный синтез низкомолекулярных биорегуляторов» (№ 0120.1458024), при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Подходы к конструированию биоактивных соединений с ценными прикладными свойствами», Российского Фонда Фундаментальных Исследований (гранты № 1403-00211 и № 14-02-97049), стипендии Правительства РФ для аспирантов на 20142015 учебный год.

Автор выражает глубокую благодарность доктору химических наук, профессору, заведующему лабораторией синтеза низкомолекулярных биорегуляторов УфИХ РАН Мифтахову Мансуру Сагарьяровичу и научному сотруднику лаборатории синтеза низкомолекулярных биорегуляторов кандидату химических наук Валиуллиной Зулейхе Рахимьяновне за помощь и поддержку на всех этапах работы.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

КЕТЕНЫ: ПОЛУЧЕНИЕ, СВОЙСТВА И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИХ [2+2]-ЦИКЛОАДДУКТОВ С 1,3-ЦИКЛОПЕНТАДИЕНАМИ В СИНТЕЗЕ БИОАКТИВНЫХ ЦИКЛОПЕНТАНОИДОВ

Реакция циклизации кетена с самим собой (димеризация) была открыта еще в 1908 году [1, 2]. Интерес к данной реакции вспыхнул вновь в 60-х годах прошлого столетия, чему способствовали три фактора. Во-первых, это - высокая реакционная способность кетенов (легкое образование С-С связи, часто без использования растворителя, катализатора и высоких температур) и легкое удаление галогенов в случае галогенированных кетенов. Во-вторых, мощное развитие современных аналитических методов, особенно ЯМР-спектроскопии, стимулировало выяснение стереохимических аспектов этой реакции. И, в-третьих, создание новой теории сохранения орбитальной симметрии способствовало объяснению реального механизма реакции [2+2]-циклоприсоединения кетенов к непредельным соединениям [3, 4].

Для кетенов характерны четыре вида реакций: циклоприсоединение, нуклеофильное присоединение, димеризация и полимеризация, но, поскольку последние два типа реакций обычно приводят к нежелательным продуктам, их стараются минимизировать. Реакции нуклеофильного присоединения (ацилирования) к кетенам с получением ацилированных продуктов не нашли широкого практического применения, ввиду существования и более простых методов их синтеза.

Наиболее используемыми в синтезе и, соответственно, хорошо изученными являются реакции [2+2]-циклоприсоединения кетенов с циклоолефинами с образованием соединений, содержащих четырехчленные циклы [5, 6].

1.1 Кетены: способы их получения и физические свойства

Кетены - малостабильные вещества и в обычных условиях являются жидкостями желто-коричневого цвета с острым запахом. Сам кетен при -78°С существует в виде бесцветной прозрачной жидкости.

К настоящему времени известно огромное количество различных производных кетенов (алкил-, арил-, галоген- и гетерозамещенные) и разработано значительное число различных способов синтеза как самого кетена [7], так и его производных [3,4,8].

Повышенная нестабильность кетенов, частично из-за склонности к димеризации, ограничивает возможность их использования в синтезе циклобутанонов, но эта проблема успешно решается улавливанием in situ получаемого кетена соответствующим олефином. Успешно можно выделить кетен, если он стабилизирован громоздкими заместителями, такими как арильные, ди-трет-бутильные или циклогептильные.

Наиболее востребованными и легко получаемыми являются галогенкетены, основные способы их синтеза приведены в таблице 1.

Таблица 1

Основные способы получения галогенкетенов

п/п Кетен Способ

№ получения

1 F2C=C(OCH3)F а

2 BrF2C-C(=O)Cl б

3 FRC-C(=O)Cl в R=H, Me, Ph, CF3

4 (F3C)2C-COOH г

5 (F3C)(N=)C-C(=O)CF3 д

6 (F3C)C(=O)-CH=N2 а или д

Исходное соединение F2C=C=O F2C=C=O FRC=C=O

(F3C)2C=C=O (F3C)2C=C=O (F3C)HC=C=O

Ссылка

9, 10 11

12-15

16, 17 16, 17 16, 17

7 ^зсьас-с(=0)а б

8 ^^)СС(=0)На1 в

9 С1зСС(=0)С1 б

10 BrзCC(=O)OSiMeз е

11 MeзSiCH2(Cl)HC(=O)Cl в

^зСЬС=С=0 Rl(R2)C=C=O С12С=С=0 Вг2С=С=0

4, 19, 20

20

21,22

MeзSiCH2(Cl)C=C=O 23

(а) пиролиз; (б) реакция дегалогенирования а-галогенангидридов (Zn, ацетон, -25^-10°С); (в) дегидрохлорирование галогенангидридов карбоновых кислот (Йз^ Et2O, -78-0°С) - наиболее универсальный метод получения замещенных кетенов; (г) дегидратация кислот (Р205, А); (д) Ъу; (е) дегалогенирование, дегидрогалогенирование.

1.2 Природа связей в кетенах и механизм [2+2]-циклоприсоединения к непредельным соединениям

В молекуле кетенов углеродные атомы кетеновой группировки, подобно алленам, находятся в состоянии sp2- и sp-гибридизации и электрофильный центр находится на sp-гибридизованном углеродном атоме С1:

\ 2 5+^ 8-

C2=

/ . . R

Кетены относятся к сильным электрофилам и, несмотря на то, что в реакциях циклоприсоединения в кетенах могут участвовать обе двойные связи С=С и С=О, продукты реакции, в основном, получаются в результате присоединения по С=С связи.

Механизм взаимодействия кетенов с алкенами и другими ненасыщенными соединениями с образованием продуктов циклоприсоединения (циклобутанонов) может быть представлен в виде ступенчатого полярного процесса.

O5

+

R

/

O

Lr/

+

/

O

R

Для реакций циклоприсоединения с участием кетенов обычно характерна полная стереоселективность образования циклоаддуктов по схеме син-присоединения, что свидетельствует о высокой степени согласованности протекания стадий первоначальной атаки и замыкания цикла [24].

Все вышесказанное в полной мере относится и к реакциям in situ генерируемых хлоркетенов, в особенности дихлоркетена 2, с 1,3-циклоолефинами, енолэфирами и другими электронообогащенными олефинами с достаточно высокополяризованной двойной связью: они протекают легко, строго стерео- и региоселективно с получением производных а,а-дихлорциклобутанона. Например, реакция циклопентадиена (ЦПД) 1 с дихлоркетеном 2 [24] протекает быстро и соответствующий циклоаддукт 3 образуется с хорошим выходом (схема 2).

\\

Cl Cl

1

+

Et3N

O Cl

0oC

O

C

+

Cl Cl 2

Схема 2

O

Другие активированные олефины, такие как инден или дигидропиран, также дают высокий выход циклоаддукта, причем, в отличие от других кетенов, дихлоркетен легко реагирует при комнатной температуре даже с такими неактивированными олефинами как циклопентен и циклогексен. Это объясняется тем, что реакционная способность замещенных кетенов в реакциях [2+2]-циклоприсоединения к непредельным соединениям определяется природой их

5

1

заместителей. Соответственно, галогенированные кетены, содержащие электронотрицательные заместители, повышают положительный заряд на sp-гибридизированном атоме углерода и являются более реакционноспособными в реакциях циклоприсоединения, чем алкил- или арилкетены.

Легкость присоединения различных кетенов к циклопентену уменьшается в

ряду:

С12С=С=0 > (С6И5)2С=С=0 > (СН3)2С=С=0 > н2с=с=о

Другой важной предпосылкой широкого использования галогенкетенов является легкая доступность исходных соединений для их получения.

Синтетический потенциал продуктов [2+2]-циклоприсоединения, циклобутаноновых производных, очень высок в силу особенностей напряженной структуры этих соединений. За последние 35 лет появилось более 3000 работ, посвященных различным аспектам химии циклобутанов. Значительное число этих работ (более 60%) связано с изучением реакций расширения цикла, особенно характерных для субстратов, содержащих циклобутаноновый фрагмент. Образующиеся в реакции производные дихлорциклобутанона или би- и полициклы (для циклических олефинов и диенов) могут быть использованы в конструировании более сложных структур, некоторые из них представлены далее. Определяющим фактором их применения в синтезе является легкость протекания последующих многочисленных трансформаций чрезвычайно напряженного четырехчленного цикла: дегалогенирование, сужение и расширение (карбо- и окислительного), легкое раскрытие четырехчленного кольца под действием различных нуклеофилов с перегруппировкой в циклопропановые производные, рециклизация в случае полициклических соединений с образованием тропонов и другие превращения.

Несмотря на существование значительного числа различных замещенных кетенов, циклоприсоединение галогенкетенов, и в особенности дихлоркетена, представляет чрезвычайно удобный метод синтеза четырехчленных углеродных циклов.

1.3 [2+2]-Циклоаддукты дихлоркетена с 1,3-циклопентадиенами в синтезе биоактивных соединений

Циклопентаноиды чрезвычайно широко распространены в природе и многие из них обладают высокой и разнообразной биологической активностью, что послужило причиной разработки множества разнообразных подходов к их синтезу. Особо важным в синтезе как природных, так и неприродных циклопентаноидов, является приготовление хиральных ортогонально функционализированных циклопентан(ен)овых блок-синтонов. Они необходимы в синтезе как моноциклических (простагландины, карбануклеозиды, циклопентеноновые антибиотики, феромоны), так и сложных би- и полициклических соединений, содержащих циклопентановый фрагмент (брефельдин, гибридолактон, дидеменоны, квадрон и др.).

Для синтеза подобных хиральных блоков значительный интерес представляют легкодоступные в мультиграммовых количествах [2+2]-циклоаддукты, in situ генерируемые из дихлоркетена 2 с 1,3-циклопентадиенами. Как указывалось ранее, реакции дихлоркетена 2 и ЦПД 1 и его производных протекают исключительно регио- и стереоселективно с образованием ожидаемых продуктов. С другой стороны, наличие в циклоаддуктах реакционного дихлорциклобутанонового фрагмента и двойной связи, способных к дальнейшим трансформациям, открывает широкие возможности их использования в полном синтезе биологически активных циклопентаноидов.

Синтезы хиральных молекул с использованием циклоаддуктов многочисленны, но часто сопряжены с определенными трудностями в наведении хиральности.

Для получения оптически активных соединений химики-синтетики руководствуются одной из трех основных альтернативных стратегий: 1) использование доступных хиральных исходных соединений; 2) применение одного из существующих методов расщепления рацемата с получением чистых

энантиомеров; 3) использование стереоселективного синтеза на одной из стадий получения целевого продукта [25].

Наведение хиральности часто осуществляется путем трансформаций бициклических дихлорциклобутанонов в соответствующие спирты или кислоты, взаимодействием последних с хиральными вспомогательными реагентами основного или кислотного характера (рис. 1, 2) и разделением полученных диастереомеров кристаллизацией или колоночной хроматографией.

Ri

№

N

ОТ,

СН3

(5)-РЕА [Л-энантиомер: (К)-РЕА]

К-замещенный РЕА R1 = Н, R2 = Ме или Rl = R2 = Ме, и др.

К

сн3

Р^замещенный РЕА R = С1, Вг, N02, и др.

NH,

NH,

"СН3

ОН

ОН

(Л)-1-(нафтален-2-ил) этиламин

(Л)-фенилглицинол

(1Л,25)-эфидрин

Н3СО

Н3С у ОН

NH2

(5)-2-аминобутанол

Н

О

N

L-(-)-a-амино-е-капролактам

3

3

3

Рис. 1. Реагенты основного характера для оптического расщепления кислот

OMe

HO2C OH

H

HO CO2H

HO2C

CO2H

OH

L-(-)-яблочная

(2Л,3Л)-дигидрокси-бутандионовая кислота

кислота

(5)-(+)-а-метоксифенил уксусная кислота

OH

CO2H

CO2H

(Л)-(-)-миндальная кислота

CO2H

(Л)-2-фенилпропионовая кислота

XO2H H3CW/ O

"""о,/

Me

HO

HO

CO2H

OH

Me

(-)-ментолоксиуксусная кислота

r^co2h

^ch3

CH3

CH3

H3C

OH

D-(-)-хининая кислота

(1Л,35)-(+)-камфорная кислота

O

CO2H

(5)-(-)-камфановая кислота

O

O

CO2H

(Л)-(-)-5-оксо-2-тетрагидрофурил муравьиная кислота

Рис. 2. Реагенты кислотного характера для оптического расщепления спиртов

3

Ниже приведены некоторые примеры оптического расщепления 7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она и использование хиральных блоков в синтезе биологически активных циклопентаноидов.

1.3.1 Оптическое расщепление 7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она через диастереомерные сложные эфиры в подходе к Брефельдину А

Классический вариант оптического расщепления 7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-она 3 через диастереомерные эфиры разработан Mann [26]. Кетон (-)-3 был использован в синтезе Брефельдина А 4, природного антибиотика, имеющего структуру 16-членного макролида. Выделенный из некоторых видов грибов (Penicllium decumbens, Penicillium brefeldianum, Phyllosticta medicaginis и др.) он обладает широким спектром биологического

действия, включающим антивирусную, противоопухолевую, антимитотическую, антифунгальную и иммуносупресивную активности.

ОН

R

R

Н

4, Брефельдин А, R = а-ОН 4а, 7- е^г'-Брефельдин А, R = ¿б-ОН 4б, Брефельдин С, R = Н

НОИ'"

Н

4в, пог-Брефельдин А, R = а-ОН 4г, 4-е^г'-пог-Брефельдин А, R = б-ОН

Рис. 3. Брефельдин А и его аналоги

Для наведения хиральности в аддукте (±)-3 спирт (±)-5, полученый стереоселективным восстановлением КаВН4, взаимодействием с (-)-камфаноилхлоридом был превращен в смесь диастереомерных камфанатных сложных эфиров (-)-6 и (+)-6 с выходом ~ 40% каждого из диастереомеров после разделения флеш-хроматографией на Si02 (схема 3).

Схема 3

Н

Н НО

С1 Н

Н НО

С1 Н

(±)-5

О

О^

(-)-6

О^ ,

(±)-3

(±)-5 С1

С1 Н

Н НО

С1 Н

О

/ (-)-5

С1 Н

(-)-3

(+)-6

О

Н \ / (+)-5

Н \ ) (+)-3

а) С12СНС0С1, Et3N, гексан, 20°С, 12 ч, 85%; б) №ВН4, МеОН, 0°С - 20°С, 1.5 ч, 65%; в) хлорангидрид (15)-камфорной кислоты, СН2С12 DMAP, ' 0°С - 20°С, 12 ч, 37% для (-)-5, 39% для (+)-5; г) LiAlH4 ТГФ, 0°С - 20°С, 12 ч, 60/63%; д) (С0С1)2 DMS0, Et3N,CH2a2 -78°С -20°С , 1 ч 10 мин, 71/77%

а

д

г

в

Восстановление LiAlH4 индивидуальных диастереомеров привело к соответствующим энантиомерным 7,7-дихлорбицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-олам (-)-5 и (+)-5 ([a]D -137 и +139), и далее, после окисления по Сверну к энантиомерным (-)-3 и (+)-3 ([a]D +84 и -81).

Робертс сообщил о возможности энзиматического восстановления аддукта (±)-3 при помощи 3а,20у#-гидроксистероиддегидрогеназы (Streptomyces hydrogenas) с выделением единственного энантиомер (-)-5 с [а^ -155 [27].

О

(+)-3 (-)-3

(+)-7 (-)-7

(+)-8 (-)-8

О

ROx

OTBDMS

Н

Н

Н

Н

(-)-8

ОМОМ

ОН

(" (-)-9, R=H ^ (-)-10, R=TBDMS

НО

OTBDMS

(-)-11

OTBDMS

Схема 4

OTBDMS

OTBDPS

(-)-12

НО

+ (1:1.8) OTBDMS I (-)-13

О

О

ОН

Н

TBDPSO (-)-15

TBDPSO (-)-14 TBDPSO

а), Et2O, 0°С, 3 ч, 74%; б) Zn, АсОН, 70°С, 1.5 ч, 95%; в) LiAlH4 ТГФ, 0°С, 1 ч, 57% (+17% экзо-изомера); г) TBDMSOTf, Et3N, СН2С12, 20°С, 1 ч, колич.; д) (1) О3, СН2С12/Ме0Н 2:1, -78°С; (2) №ВН4 СН2С12/МеОН 2:1, 66-77%; е) (1) NаH, ТГФ, 20°С, 10 мин; (2) TBDPSa, ТГФ, 20°С, 20 ч, 60%; ж) DMP, СН2С12/, 1.5 ч, 90%; з) DBU, ТГФ, 20°С, 4 ч, 88%

е

в

д

г

ж

з

Ключевой реакцией в подходе к брефельдину А 4 является циклорасширение (+)-энантиомера 3 при помощи диазометана. На схеме 4

приведен постадийный ход превращений (+)-3 и (-)-3 с получением энантиомерных бициклов (+)-7 и (-)-7 (блоки для карбациклинов) и далее через (-)-8 - хирального блок-синтона (-)-16 для Брефельдина А. Последующее восстановительное дехлорирование цинком в уксусной кислоте привело к бицикло[3.3.0]окт-2-ен-7-ону (-)-8.

Восстановление кетона (-)-8 LiAlH4 привело к эндо-спирту (-)-9 (57%) (17% экзо-спирт), из которого после защиты в виде трет-бутилдиметилсилилового эфира (-)-10, озонолиза и восстановления озонида КаВНН был получен тризамещенный циклопентан (-)-11. Селективной защитой диола (-)-11 трет-бутилдифенилсилилхлоридом были получены два изомера (-)-12 и (-)-13, окислением последнего до альдегида (-)-14 и его эпимеризации с помощью БВи синтезирован ключевой циклопентановый альдегид (-)-15. Соединение (-)-15 имеет корректную стереохимию хиральных центров, ортогональную функционализацию, удобную для последующих превращений в ключевой блок (-)-16 для Брефельдина А 4 [26].

1.3.2 Энантиомерные (+)- и (-)-3,3а,6,6а-тетрагидро-Ш-циклопента[с]-фуран-1-оны и их предшественники. Конструирование биоактивных циклопентаноидов

Авторы [28] разработали методологически новый подход оптического разрешения трансформированных [2+2]-циклоаддуктов дихлоркетена с циклическими диенами и продемонстрировали возможности их использования в синтезе некоторых природных соединений, их предшественников и аналогов.

Подход основан на способности сильно напряженного активированного гем-дихлорфункцией циклобутанонового фрагмента, содержащегося в структуре [2+2]-циклоаддуктов, к дециклизации с разрывом связи С(О)-СС12 при действии разнообразных гетеронуклеофилов [5], в том числе и обладающих хиральностью.

Диастереомерные продукты дециклизации после гидратации гем-дихлоридного заместителя приводят к бициклам, легко разделяющимся кристаллизацией или хроматографией.

Исходя из бицикла (±)-3 разработан синтез энантиомерного лактона (+)-17, применяемый в различных подходах к циклопентаноидам. Раскрытие циклобутанонового кольца (+)-а-метилбензиламином [29] протекало легко, давая смесь диастереомерных амидов (±)-18 с высоким выходом. Обработка полученной смеси №НС03 в водном СН3СК, давала бициклические аминали (+)-19 и (-)-19, легко разделяемые хроматографией на SiO2. Последующие стадии боргидридного восстановления и кислотный гидролиз полученных спиртов (+)-20 и (-)-20 привели к желаемым лактонам (+)-17 и (-)-17 (схема 5).

Схема 5

O

+

H б, в

(+)-18

chci2

O

N H

- .....'"ш,

(+)-20 \

OH

д O

OH

■ /

""III,/

(+)-(3S,6R)-17

Ph

а) (+)-CH3CH(NH2)C6H5 C6H6 20С, 8 ч, >95%; б) 2.1 экв. NaHCO3 MeCN-H2O (3:1), Д, 20 ч, 95%; в) SiO2; г) NaBH4 диоксан-Н20, (5:1), Д, 5 ч, 90%; д) 9н H2SO4-диоксан, (1:2), Д, 4 ч, 88%

г

Синтез и использование рацемического лактона (±)-17 были ранее описаны Hudlicky [30] и Wang [31], а позднее применяя микробиологическое окисление по Байеру-Виллигеру бицикло[3.2.0]гепт-6-ен-2-она Furstoss разработал более

удобный синтез лактона (-)-17 и его энантиомера (+)-17 [32]. Хиральный (-)-17 был использован в синтезе феромона морских коричневых водорослей [33].

Авторами [28] предложены новые эффективные варианты подходов к известным циклопентаноидам.

Так, гомологизацией лактонной части у-лактоны (-)-17 и (+)-17 были трансформированы в соответствующие топологически сходные гомологовые д-лактоны 25 и 26. Вначале (-)-17 был введен в термическую реакцию циклораскрытия с цианид-ионом и образующаяся цианокислота 21 в две стадии превращена в лактон 25. Неподвергающийся гидролизу транс-цианоспирт 24 был легко отделен от основного д-лактона колоночной хроматографией на SiO2 (схема 6). Аналогично 25, был получен 26.

Схема 6

26

Синтезы хирального лактона 25 и его использование для получения простагландиновых прекурсоров и далее преклавулона А, изо- и нейропростанов приведены в публикациях Занони и Видари [34-37]. В публикации Титце [38] описаны достаточно трудоемкий хемоэнзиматический способ получения соединений 25 и 26 и использование энантиомерно чистого 25 в синтезе аналога спинозина А [39].

Следствием исследования возможностей функционализации двойной связи (+)- и (-)-3,3а,6,6а-тетрагидро-1Я-циклопента[с]фуран-1-онов 17 и их

предшественников (в реакции Принса и эпоксидирования) явилась разработка авторами новых подходов к Брефельдину А 4, альтернативного описанному ранее [26],и Саркомицину А. Выделенный из почвенного микроорганизма Streptomyces erythrochromogenes в 1954 году [40] антибиотик (-)-(К)-Саркомицин 27 представляет практический интерес в качестве противоопухолевого средства. В ряде публикаций [41-45] описан полный энантиоселективный синтез более стабильного предшественника (-)-циклосаркомицина 28, который кислотной обработкой легко может быть превращен в Саркомицин А.

Из ретросинтетического анализа получения Саркомицина А [40] и Брефельдина А [46] следует, что их синтез может быть выполнен из циклопентеновых амидоспиртов (+)-20 и (-)-20 через гидроксилактоны 29-31 соответсвенно (схема 7).

Схема 7

о

4а, 7-(5)-Брефельдин А

+

о

Л Л

N Ph Н

.ОН

(+)-20

R

О

'■'"11Ц

/

30, R = я-ОН

31, R = в-ОН

еЫ-30, R = в-ОН еп(-31, R = я-ОН

Как известно, функционализация по месту двойной связи с введением гидроксильной группы может быть достигнута разными путями: гидроборирование с последующим окислением, бромгидроксилирование и восстановление эпоксидов. Из литературы [30] известно, что стандартные условия проведения гидроборирования-окисления лактона (-)-17 приводят к смеси стерео-и региоизомеров. Однако, неразделимые смеси изомеров были получены

реакцией лактона (-)-17 с NBS в среде ацетонитрил-вода и при восстановлении эпоксилактона.

Учитывая возможность "дирижируемого" ОН-группой

внутримолекулярного гидроборирования [47], авторы [28] ввели ее в реакцию гидроборирования-окисления и получили исключительно диолы (+)-32 и (-)-32, кислотный гидролиз которых привел к гидроксилактонам (+)-33 и (-)-33 (схема 8).

сб

N

(-)-20

О

А

N Ph Н

"—ОН (+)-19

О

н/ (-)-33

О

НО (-)-32 ОН О

А

N Н

(+)-32

О

Схема 8

О

^ б н

/Ph б

НО (-)-33

О О

нО ^ ОН

нО (+)-33

а) (1) ВН3, ТГФ, 1 ч; (2) 20%-ОН NaOH, 35%-Н2О2, 3 ч, 92%;

б) 9н H2SO4-диоксан (1:2), Д, 4 ч, 85%;

(-)-27, (-)-(й)-Саркомицин

а

а

Гидроксилактоны 33 представляют собой эпимеры соединения 29 по гидроксильной группе и аналогичным образом могут быть использованы в синтезе энантиомерных саркомицинов.

1.3.3 Катализируемое асимметрическое окисление по Байеру-Виллигеру бицикло [3.2.0] гепт-2-ен-6-она

Из анализа литературных данных следует, что оптически активный бицикло[3.2.0]гепт-2-ен-6-он (-)-34 или (+)-34 может быть получен, не менее, чем четырьмя способами. Первый путь - образование азометина с использованием

избытка кетона и хирального амина, отгонка летучего кетона и гидролиз остаточного основания Шиффа [48]. Второй - реакция рацемического кетона с хиральным аминоспиртом (например, эфедрином) и разделение диастереоизомерных оксазолидинов [49]. Третий - использование хиральных кетениминов для введения асимметрии в реакцию [2+2]-циклоприсоединения, приводящее к бициклическому кетону [50] и четвертый - модификация кетона с использованием катализируемых реакций [51]. В последнем, наиболее популярном варианте, часто используют реакции окисления по Байеру-Виллигеру.

1.3.3.1 Биокаталитический вариант. Хемоэнзиматический синтез энантиомерно чистого (-)-циклосаркомицина

Использование микроорганизмов в асимметрическом окислении по Байеру-Виллигеру кетонов известно относительно давно. Применение самих клеток или очищенных энзимов из бактерий, например, семейства Acineto-bacteria, позволяет получать хиральные лактоны с оптической чистотой выше 98%.

Alphand [52] путем высоко энантиоселективной микробиологической реакции Байера-Виллигера удалось разработать «one-pot» синтезы хирального синтона (-)-35 и оптически чистого лактона (-)-17 - ценного синтона для биологически активных соединений, в частности, энантиомерно чистого (-)-циклосаркомицина (-)-28.

Трансформация кетона (±)-34 при добавлении Аств^ЬаМет TD 63 [53] происходит приблизительно за 5 ч, приводя к лактонам (-)-35 и (-)-17 с выходом 40% и 37% соответственно, и оптической чистотой > 97% (ЯМР Н1 300 МГц).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ахметьянова Вера Анатольевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Staudinger, H. Ketene, eine neue Körper Klasse / Staudinger, H. // Chem. Ber. -1905. - V. 38. - P. 1735-1739.

2. Staudinger, H. From Organic Chemistry to Macromolecules. - H. Staudinger. - J. Wiley & Sons. 1970. - 303 p.

3. Tidwell, T.T. Ketenes II. - T.T. Tidwell. - J. Wiley & Sons. 2006. - 630 p.

4. Hyatt J.A. Organic Reactions / J.A. Hyatt, P.W. Raynolds. - J. Wiley & Sons. 1994. - V. 45. - P. 159-646.

5. Ghosez, L. Cycloadditions of dichloroketene to olefins and dienes / L. Ghosez, R. Montaigne. A. Roussel // Tetrahedron - 1971. - V.27. - P. 615-633.

6. Brady, W.T. Synthetic applications involving halogenated ketenes / W.T. Brady // Tetrahedron - 1981. - V. 37. - № 17. - P. 2949-2966.

7. Bruns, M. Mit simulation reserven mobilisieren / M. Bruns.; J. Baurmeister, T. Schäfer, A. Schuppert // Nachrichten Chem. Tech. Lab. - 1997. - V. 45. - P. 483485.

8. Bruckner, R. Organic Mechanisms - R. Bruckner. - Springer. 2010. - 855 p.

9. Collins, P.W. Synthesis of therapeutically useful prostaglandin and prostacyclin analogs / P.W. Collins, S.W. Djuric // Chem. Rev. - 1993. - V. 93. - N. 4. - P. 1533-1564.

10.McAllister, M. A. Comparative Cumulene Substituent Effects: Ketenes, Allenes, Diazomethanes, Diazirines, and Cyclopropenes by ab Initio Molecular Orbital Calculations / M.A. McAllister, T.T. Tidwell // J. Org. Chem. - 1994. - N. 59. - P. 4506-4515.

11.Habibi, M.H. Cycloaddition of dihaloketenes with trimethylsiloxycycloolefins and fluorination of the products / M.H. Habibi, K. Saidi, L.C. Sams // Fluorine Chem. -1987. - N 37. - P. 177-181.

12.Hussein, G.A. M. Formation and surface characterization of thulium oxide catalysts / G.A.M. Hussein, G.A.H. Mekhemer, B.A. Balboul // Phys. Chem. Chem. Phys. -2000. - N. 2. - P. 2033-2038.

13.Iwaoka, T. Use of 1,3-Dioxin-4-ones and Related Compounds in Synthesis. Part 36. Synthesis of 5-Fluoro-1,3-dioxin-4-ones: Novel Alternatives to a- Fluorinated Acyl Ketenes / T. Iwaoka, T. Murohashi, M. Sato, C. Kaneko // Synthesis - 1992. -P. 977-981.

14.Dolbier, W. R. The in Situ generation and trapping of some fluorine-substituted ketenes / W.R. Dolbier, S.K. Lee, O. Phanstiel // Tetrahedron - 1991. - N. 47. P. 2065-2072.

15.England, D.C. Fluoroketenes. II. Difluoroketene / D.C. England, C. G. Krespan // J. Org. Chem. - 1968. - N. 33. - P. 816-819.

16.England, D.C. Fluoroketenes. I. Bis(trifluoromethyl)ketene and Its Reactions with Fluoride Ion / D.C. England, C.G. Krespan // J. Am. Chem. Soc. - 1966. - N. 88. - P. 5582-5587.

17.Мальцев А.К. Прямое ИК-спектроскопическое исследование бис(трифторметил)карбена / А.К. Мальцев, П.С. Зуев, О.М. Нефедов // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1985. - С. 957-958.

18.Schwab, M. Eine verbesserte Synthese für Bis(trifluormethyl)keten / M. Schwab, W.

Sundermeyer // J. pr. Chem. - 1997. - N. 339. - P. 479-481. 19.Чебурков Ю.А. Фторкетены / Ю.А. Чебурков, А.М. Платошкин, И.Л. Кнунянц // Док. АН СССР. - 1967. - С. 1117-1120.

20.Depres, J. Vicinal dicarboxylation of an alkene: cis-1-methylcyclopentane-1,2-dicarboxylic acid / J. Depres, A.E. Greene // Org. Synth. - 1989. - V. 68. - P. 41-48.

21.Brady, W.T. Halogenated Ketenes. II. Dibromoketene / W.T. Brady // J. Org. Chem. - 1966. - V. 31. - P. 2676-2678.

22.Okada, T. A new source of dibromoketene / T. Okada, R. Owakara // Tetrahedron Lett. - 1971. - V.12. - P. 2801-2802.

23.Fleming, I. ß-Silylcarbonyl Compounds as Masked Enones / I. Fleming, J. Goldhill // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. - 1980. - P. 1493-1498.

24.Смит, В.А. Основы современного органического синтеза / В.А. Смит, А.Д. Дильман. - М.: БИНОМ. 2009. - 753 c.

25.Andrushko, V. Stereoselective synthesis of drugs and natural products / V. Andrushko, N. Andrushko. - J. Wiley & Sons. 2003. - 1838 p.

26.Cousin, D. A practical route to both enantiomers of bicyclo[3.3.0]oct-2-en-7-one and their use for the synthesis of key trisubstituted cyclopentanes / D. Cousin, J. Mann // Tetrahedron - 2008. - V. 34. - P. 3534-3540.

27.Davies, H.G. Reduction of 7-chlorobicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-ones catalysed by 3a,20p-hydroxysteroiddehydrogenase / H.G. Davies, T.C.C. Gartenmann, J. Leaver, S.M. Roberts, M.K. Turner // Tetrahedron Lett. - 1986. - N.27. - P. 1093-1094.

28.Gimazetdinov, A.M. A New Approach to the Synthesis of Chiral Blocks for Cyclopentanoids / A.M. Gimazetdinov, N.A. Ivanova, M.S. Miftakhov // Nat. Prod. Commun. - 2013. - V. 8. - P. 981-986.

29.Gimazetdinov, A.M. Simple synthetic protocol for the preparation of enantiomeric 3-oxabicyclo[3.3.0]oct-6-en-2-ones / A.M. Gimazetdinov, N.S. Vostrikov, M.S. Miftakhov // Tetrahedron Asymmetry - 2008. - V. 19. - P. 1094-1099.

30.Govindan S.V. Two topologically distinct total syntheses of (±)-sarkomycin / S.V Govindan, T. Hudlicky, F.J. Koszyk // J. Org. Chem.- 1983. - V. 48. - P. 35813583.

31.Au-Yeung, B.W Allylsilane in synthesis: new syntheses of (±)-desepoxy-4,5-didehydromethylenomycin A and (±)-xanthocidin / B.W. Au-Yeung, Y. Wang // J.C.S. Chem. Comm. - 1985. - V. 12. - P. 825-827.

32.Alphand, V. Microbial transformations 22. Microbiologically mediated Bayer-Villiger reactions: a unique route to several bicyclic y-lactones in high enantiomeric purity / V. Alphand, R. Furstoss // J. Org. Chem. - 1992. - V. 57. - P. 1306-1309.

33.Lebreton, J. Chemoenzymatic synthesis of marine brown pheromones / J. Lebreton, V. Alphand, R. Furstoss // Tetrahedron - 1997. - V. 53. - P. 145-160.

34.Zanoni, G. Enantioselective synthesis of cis-1,2-dialkyl substituted cyclopentanoid and isoprostane building blocks via 6-exo-trigonal radical cyclizations / G. Zanoni, S. Re, A. Merrigi, F. Castranovo, G. Vidari, // Tetrahedron Asymmetry - 2001. - V. 12. - P. 1785-1792.

35.Zanoni, G. Asymmetric synthesis of a chiral building block for cyclopentanoids: a novel enantioselective synthesis of preclavulone A / G. Zanoni, A. Porta, E.M. Brunoldi, G. Vidari // J. Org. Chem. - 2006. - V. 71. - P. 8459-8466.

36.Zanoni, G. First total synthesis of J2 isoprostane / G. Zanoni, A. Porta, F. Castranovo, G. Vidari // J. Org. Chem. - 2003. - V. 68 - P. 6005-6010.

37.Zanoni, G. Asymmetric synthesis of 14-A4t-neuroprostane: hunting for a suitable biomarker for neurodegenerative diseases / G. Zanoni, E.M. Brunoldi, A. Porta, G. Vidari // J. Org. Chem. - 2007. - V. 72. - P. 9698-9703.

38.Tietze, L.F. Synthesis of enantiomerically pure cyclopentene building blocks / L.F. Tietze, C. Stadler, N. Boehnke, G. Brashe, A. Grube // Synlett. - 2007. - V. 3. - P. 485-487.

39.Tietze, L.F. Synthesis of novel spinosyn A analogues by Pd-mediated transformations / L.F. Tietze, G. Brashe, A. Grube, N. Boehnke, C. Stadler // Chem. Eur. J. - 2007. - V. 13. - P. 8543-8563.

40.Sung, S-c. Sarkomycin / S-c. Sung // Antibiotics. - 1967. - N.1. - P. 156-165.

41.Linz, G. Asymmetric Diels-Alder reactions: EPC-synthesis of a stable sarkomycin precursor (cyclosarkomycin) / G. Linz, J. Weetman, A.F. Abdel, G. Helmchen // Tetrahedron Lett. - 1989. - N.30. - P. 5599-5602.

42.Kitagawa, O. Diastereoselective iodocarbocyclization of 4-pentenylmalonate derivatives: Application to cyclosarkomycin synthesis / O. Kitagawa, T. Inoue, T. Taguchi // Tetrahedron Lett. - 1994. - N.35. - P. 1059-1062.

43.Ikeda, I. Access to an optically pure cyclosarkomycin by conversion of the endo-adduct of (1^)-allene 1,3-dicarboxylate and cyclopentadiene / I. Ikeda, K. Kanematsu // J. Chem. Soc. Chem Commun. - 1995. - P. 453-454.

44.Konigsberger, K. Microbial Baeyer-Villiger reaction of bicyclo[3.2.0]heptan-6-ones - a novel approach to sarkomycin A / K. Konigsberger, H. Griengl // Bioorg Med Chem. - 1994. - N.2. - P. 595-604.

45.Coote, S.J. Enantiospecific Synthesis of (+)-(R)-1-phenyl-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydrobenz [d] azepine from (+)-(S)-N-methyl-1 -phenyl-ethanolamine (halostachine) via arene chromium tricarbonyl methodology / S.J. Coote, S.G.

Davies, D. Middlemiss, A. Naylor // Tetrahedron Lett. - 1989. - N.48. - P. 35813588.

46.Klausner, R.D. Brefeldin A: insights into the control of membrane traffic and organelle structure / R.D. Klausner, J.G. Donaldson, J. Lippincott-Schwartz // J. Cell. Biol. - 1992. - V. 116. - N. 5. - P. 1071-1080.

47.Rarig, R.A.F. Oxygen-Directed Intramolecular Hydroboration / R.A.F. Rarig, M. Scheideman, E. Vedejs // J. Am. Chem. Soc. - 2008. - V. 130. - N. 29. - P. 91829183.

48.Greuter, H. Synthesen von (1R)-cis-3-(2',2'-dihalovinyl)-2,2-dimethylcyclopropan-carbonsäuren via Favorskii-Umlagerung von optisch aktiven Cyclobutanonen / H. Greuter, J. Dingwall, P. Martin, D. Bellus // Helv. Chim. Acta -1981. - 64. - P. 2812-2820.

49.Kelly, R. Prostaglandin synthesis. II. A novel resolution of aldehyde and ketone intermediates / R. Kelly, V. VanRheenen // Tertahedron Lett. - 1973. - V. 14. - P. 1709-1712.

50.Houge, C. Models for asymmetric [2+2]-cycloadditions / C. Hougem, A.M. Frisque-Hesbain, A. Mockel, L. Ghosez, J.P. Declercq, G. Germain, M. Van Meerssche // J. Am. Chem. Soc. - 1982. - V. 104. - P. 2920-2921.

51.Jones, J.B. Applications of biochemistry systems in organic chemistry - J.B. Jones, C.J. Sih, D. Perlman. - J. Wiley & Sons. 1976. - 1081 p.

52.Alphand, V. Microbial Transformations 16. One-step synthesis of a pivotal prostaglandin chiral synthon via a highly enantioselective microbiological Baeyer-Villiger type reaction / V. Alphand, A. Archelas, R. Furstoss // Tetrahedron Lett. -1989. - V. 30 - P. 3663-3664.

53.Davey, J.F. The Metabolism of trans-Cyclohexan-1,2-diol by an Acinetobacter Species / J.F. Davey, P.W. Trudgill //. Eur. J. Biochem. - 1977. - V. 74 - P. 115127.

54.Alphand, V. Microbiological transformations. 13. Direct synthesis of both S and R enantiomers of 5-hexadecanolide via an enantioselective microbiological Baeyer-

Villiger reaction / V. Alphand, A. Archelas, R. Furstoss // J. Org. Chem. - 1990. -V. 55 - P. 347-350.

55.Leberton, J. A Short Chemoenzymatic Synthesis of (+)-Multifidene and (+)-Viridiene / J. Leberton, V. Alphand, R. Furstoss // Tetrahedron Lett. - 1996. - N.37. - P. 1011-1014.

56.Andrau, L. An Integrated Chemoenzymatic Synthesis of Enantiopure (-)-(1^,5S)-Cyclosarkomycin: a Sarkomycin Precursor / L. Andrau, J. Lebreton, P. Viazzo, V. Alphand,R. Furstoss // Tetrahedron Lett. - 1997. - N.38. - P. 825-826.

57.Gusso, C. Platinum-Catalyzed Oxidations with Hydrogen Peroxide: Enantiospecific Baeyer-Villiger Oxidation of Cyclic Ketones / Baccin, F. Pinna, G. Strukul // Organometallics - 1994. - V. 13. - P. 3442-3451.

58.Bolm, C. Optisch aktive Lactone durch metallkatalysierte Baeyer-Villiger-analoge Oxidation mit molekularem Sauerstoff / C. Bolm, G. Schligloff, K. Weickhardt // Angew. Chem. - 1994. - V. 106 - P. 1944-1946.

59.Yamada, T. Highly Efficient Method for Epoxidation of Olefms with Molecular Oxygen and Aldehydes Catalyzed by Nickel(II) Complexes / T. Yamada, T. Takai, O. Rhode, T. Mukaiyama // - Chem. Lett. - 1991. - P. 1-4.

60.Bolm, C. Copper- and vanadium-catalyzed asymmetric oxidations / C. Bolm, G. Schlingloff, F. Bienewald // J. Mol. Catal. - 1997. - V. 117. - P. 347-350.

61.Lopp, M. Asymmetric Baeyer-Villiger oxidation of cyclobutanones / M. Lopp, A. Paju, T. Kanger, T. Pehk // Tetrahedron Lett. - 1996. - V. 37 - P. 7583-7586.

62.Stukul, G. Transition metal catalysis in the Baeyer-Villiger Oxidation of ketones / G. Strukul // Angew. Chem. Int. Ed. - 1998. - V. 37. - P. 1198-1209.

63.Newton, R. F. Substrate Non-enantiospecific and Product Enantioselective Reduction of Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-one using Yeast / R. F. Newton, J. Paton, D. P. Reynolds, S. Young, S. M. Roberts // J.C.S. Chem. Comm. - 1979. - V. 20 - P. 908-909.

64.Dimsdale, J. Synthesis of prostaglandin-F2a by conjugate addition of a cuprate

2 7

reagent to 3-t-butyldimethylsilyloxytricyclo[3.2.0.0 ' ]heptan-6-one / J. Dimsdale,

R.F. Newton, D.K. Rainey, C.F. Webb, T.V. Lee, S.M. Roberts // J.C.S. Chem. Comm. - 1977. - P. 716.

65.Newton, R. F. Novel synthesis of prostaglandin E2 involving regioselective ring opening of a 2,3-endo-epoxybicyclo[3.2.0]heptan-6-one acetal with a mixed organocuprate reagent / R.F. Newton, C.C. Howard, D.P. Reynolds, A.H. Wadsworth, N.M. Crossland, S.M. Roberts // J.C.S. Chem. Comm. - 1978. - P. 662664.

66.Tomoskozi, I. Regiospecific Prins reaction, a new way to prostanoids / I. Tomoskozi, L. Gruber, G. Kovacs, I. Szekely, V. Simonidesz // Tetrahedron Lett. - 1976. - V. 17 - P. 4639-4642.

67. Толстиков, Г.А. 7-а-Формилокси-6-у0-формилоксиметилен-^ис-оксаби-цикло[3.3.0.]октан-3-он как полезный синтон для простагландинов / Г.А. Толстиков, М.С. Мифтахов, Ф.А. Валеев, Н.С. Востриков, Р.Р. Ахметвалеев // ЖОрХ. - 1984. - T. 20. - C. 221-222.

68.Mitra, A. The synthesis of prostaglandins - A. Mitra - J. Wiley & Sons. 1977. -444 p.

69.Das, S. Recent Developments in the Synthesis of Prostaglandins and Analogues / S. Das, S. Chandrasekhar, J.S. Yadav, R. Gree // Chem. Rev. - 2007. - V. 107. - P. 3286-3337.

70.Petzoldt, K. Mikrobiologische und Enzymatische Reaktionsstufen in der Synthese von Prostacyclin-Analoga / K. Petzoldt, H. Dahl, W. Skuballa, M. Gottwald // Liebigs Annalen der Chemie - 1990. - V. 1990 - P. 1087-1091.

71.Sugahara, T. Efficient enzymatic preparation of (+)- and (-)-Corey lactone derivatives / T. Sugahara, I. Saton, O. Yamada, S. Takano // Chem. Pharm. Bull. -1991. - V. 39. - № 10. - P. 2758-2760. 72.Vince, R. Synthesis and anti-HIV activity of carbocyclic 2',3'- didehydro-2',3'-dideoxy 2,6-disubstituted purine nucleosides / R. Vince, M. Hua // J. Med. Chem. -1990. - V. 33. - P. 17-21.

73.Crimmins, M.T. An efficient asymmetric approach to carbocyclic nucleosides: Asymmetric synthesis of 1592U89, a potent inhibitor of HIV reverse transcriptase / M.T. Crimmins, B.W. King // J. Org. Chem. - 1996. - V. 61 - P. 4192-4193.

74.Faletto, M.B. Unique intracellular activation of the potent anti-human immunodeficiency virus agent 1592U89 / M.B. Faletto, W.H. Miller, E.P. Garvey, M.H. St. Clair, S.M. Daluge, S.S. Good // Antimicrob. Agents Chemother. - 1997. -V. 41. - P. 1099-1107.

75.Innaimo, S.F. Dentification of BMS-200475 as a potent and selective inhibitor of hepatitis B virus / S.F. Innaimo, M. Seifer, G.S. Bisacchi, D.N. Standring, R. Zahler, R. Colonno // J. Antimicrob. Agents Chemother. - 1997. - V. 41. - P. 1444-1448.

76.Патент WO 2004/052310 A2. Process for preparing the antiviral agent [1S-(1,3,4)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methyllenecyclopentyl]-6#-purin-6-one / Pendri Y.R., Chen C.P.H., Patel S.S. и др.; заявитель и патентообладатель Squibb Bristol Myers Co; заявл. - 10.12.03; опубл. - 24.12.04.

77.Патент US 2006/0106215 A1. Process for preparing the antiviral agent [1S-(1-3-4)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)methylene-cyclopentyl]-6^-purin-6-one / Chan Y.Y., Rijhwani S.K.; заявитель и патентообладатель Chan Y.Y., Rijhwani S.K.; заявл. - 19.12.05 ; опубл. -18.05.06.

78.Патент US 7511139 B2. Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbonsilicon oxidation / Zhou M.X., Reiff E.A., Vemishetti P. и др.; заявитель и патентообладатель Bristol-Myers Squibb Co; заявл. - 02.06.05; опубл. - 31.03.09.

79.Ogan, M.D. Synthesis of [14C] radiolabelled entecavir / M.D. Ogan, D.J. Kucera, Y.R. Pendri, J.K. Rinehart // J. Label. Compd. Radiopharm - 2005. - V. 48. - P. 645-655.

80.Tran, S.B. Synthesis of [13C4]Baraclude® (entecavir) / S.B. Tran, I.V. Ekhato, J.K. Rinehart // J. Label. Compd. Radiopharm. - 2009. - V. 52. - P. 485-489.

81.Патент US 2004/0192912 A1. Process for preparing the antiviral agent [1S-(1a,3a,4P)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methyllenecyclopentyl]-6#-purin-6-one / Pendri Y.R., Chen C.P.H., Patel S.S. и др.;. заявитель и патентообладатель Pendri Y.R., Chen C.P.H., Patel S.S. и др.; заявл. - 11.12.02; опубл. - 30.09.04.

82.Corey, E.J. Total synthesis of a potent thromboxane A2 antagonist / E.J. Corey, W.G. Su // Tetrahedron Lett. - 1990.- V. 31. - P. 3833-3836.

83.Патент US 2011/0201809 A1. Process for preparing entecavir and its intermediates Hu T.C., Huang H.T. заявитель и патентообладатель Scinopharm Taiwan, Ltd.; опубл. - 18.08.11.

84.Патент WO 2011/150512 A1. Process for the synthesis of carbonucleoside and intermediates for use therein. Alberico D., Clayton J., Dixon C., Gorin, B. заявитель и патентообладатель Alphora Research Inc; заявл. - 30.05.11; опубл. - 08.12.11.

85.Патент US 2013/0066071 A1. Carbanucleoside synthesis and novel intermediate compounds useful therein / Alberico D., Gorin B., Beharrilall R. и др.; заявитель и патентообладатель Alberico D., Gorin B., Beharrilall R. и др.; заявл. - 30.05.11; опубл. - 14.03.13.

86.Гимазетдинов, А.М. Об особенностях катализируемых реакций гидратации 2-(дихлорметил)-А-[( 1R)-1 -фенилэтил] циклопент-3-ен-1 -карбоксамидов / А.М. Гимазетдинов, М.С. Мифтахов // ЖОрХ. - 2009. - Т. 45. - С. 712-715.

87.Corey, E.J. Chromium trioxide-3,5 dimethylpyrazole complex as a reagent for oxidation of alcohols to carbonyl compounds / E.J. Corey, S.W. Fleet // Tetrahedron Lett. - 1973. - N. 14. - P. 4499-4501.

88.Zhao, Y. An Unprecedented Metod for the Generation of tret-Butylperoxy Radical Using DIB/TBHP Protocol: Solvent Effect and Application on Allylic Oxidation / Y. Zhao, Y.Y. Yeung // - Org. Lett. - 2010. - V. 12. - P. 2128-2131.

89.Lee, K. Formal Synthesis of (+)-Phorboll / K. Lee, J.K. Cha // J.Am. Chem. Soc. -2001. - N. 123. - P. 5590-5591.

90.Martin-Rodrigues, M. Ti(III)-Promoted Radical Cyclization of Epoxy Enones. Total Synthesis of (+)-Paeonisuffrone / M. Martin-Rodrigues, R. Jalan-Fernandes, A. Markos-Esribano, F.A.Bermeo //. J. Org. Chem. - 2009. - N. 74. - P. 1798-1801.

91.Wender P.A., Rice K.D., Schante M.E. // The First Formal Asymmetric Synthesis of Phorbol / P.A. Wender, K.D. Rice, M.E. Schante // J. Am. Chem. Soc. - 1997. - N. 119. - P. 7897-7898.

92.Morton, D.R. Total Synthesis of 3-Oxa-4,5,6-trinor-3,7-inter-m-phenylene Prostaglandins. 2. Conjugate Addition Approach / D.R. Morton, J.L. Thompson // J. Org. Chem. - 1978. - V. 43 - P. 2102-2106.

93.Ferrier R.J. The conversion of carbohydrate derivatives into functionalized cyclohexanes and cyclopentanes / R.J. Ferrier, S. Middleton // Chem Rev. - 1993. -93. - P. 2779-2831.

94.Donaldson, R.E. A triply convergent total synthesis of L-(-)-prostaglandin E2 / R.E. Donaldson, J.C. Saddler, S. Byrn, A.T. McKenzie, P.L. Fuchs // J. Org. Chem. -1983. - V. 48. - P. 2167-2188.

95.Moon, H.R. Improved and alternative synthesis of d- and l-cyclopentenone derivatives, the versatile intermediates for the synthesis of carbocyclic nucleosides / H.R. Moon, W.J. Choi, H.O. Kim // Tetrahedron Asymmetry. - 2002. - V. 13. - P. 1189-1193.

96.Berecibar, A. Synthesis and Biological Activity of Natural Aminocyclopentitol Glycosidase Inhibitors: Mannostatins, Trehazolin, Allosamidins, and Their Analogues / A. Berecibar, C. Grandjean, A. Siriwardena // Chem. Rev. - 1999. - V. 99. - P. 779-844.

97.Corey, E.J. Total synthesis of prostaglandins E2 and F2a via a tricarocyclic intermediate / E.J. Corey, R. Noyori // Tetrahedron Lett. - 1970. - V. 95. - P. 307310.

98.Валиуллина З.Р., Ахметдинова Н.П., Иванова Н.А., Шишкова О.В., Мифтахов М.С. Циклопентеновые блоки для 15-дезокси-Д12,14-простагландина J2 / З.Р. Валиуллина, Н.П. Ахметдинова, Н.А. Иванова, О.В. Шитикова, М.С. Мифтахов //ЖОрХ. - 2011. - Т. 47. - Вып. 2. - C. 192-195.

99.Валиуллина, З.Р. Синтезы и окислительные превращения 6-(1-метил-этилиден)-3,3а,6,6а-тетрагидро-2Я-циклопента[&]фуран-2-она и его предшественников / З.Р. Валиуллина, Н.П. Ахметдинова, Н.А. Иванова, О.В. Шитикова, М.С. Мифтахов //ЖОрХ. - 2011. - Т. 47. - Вып. 2. - C. 196-203.

100. Гимазетдинов А.М. Диссертация на соискание ученой степени канд. хим. наук. Уфа 2010.

101. Ахметдинова Н.П. Диссертация на соискание ученой степени канд. хим. наук. Уфа 2011.

102. Castellanos, A. Current Methods for Asymmetric Halogenation of Olefins / A. Castellanos, S.P. Fletcher // Chem. Eur. J. - 2011. - V. 17. - P. 5766-5776.

103. Robin, S. Electrophilic cyclization of unsaturated amides / S. Robin, J. Rousseau // Tetrahedron - 1998. - V. 54. - P. 13681-13736.

104. Tan, C.K. Organocatalytic Enantioselective Halolactonizations: Strategies of Halogen Activation / C.K. Tan, L. Zhou, Y.Y. Yeung // Synlett. - 2011. - P. 13351339.

105. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. - М.: Мир. 1981. - Т. 1. - 616 с.

106. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, Р. Форд. - М: Мир. 1976. - 541 c.

107. Физер, Л. Реагенты для органического синтеза. Том IV (У-Я) / Л. Физер, М. Физер. - М: Мир. 1971. - 478 c.

108. Карякин, Ю.В. Чистые химические вещества / Ю.В. Карякин, И.И. Ангелов. -М: Химия. 1974. - 408 c.

109. Green, A.E. A versatile three-carbon annelation. Synthesis of cyclopentanones and cyclopentanone derivatives from olefins. A.E. Green, J.P. Depres. - J. Am. Chem. Soc. - 1979. - V. 101. - N. 14. - P. 4003-4005.

110. Sheldrick, G.M. A short history of SHELX / G.M. Sheldrick // Acta Crystallogr, Sect A: Crystallogr. - 2008. - A64. - P. 112-122.

111. Patridge, J.J. Asymmetric Synthesis of Prostaglandin Intermediates / J.J. Patridge, N.K. Chadha, M.R. Uskokovic // J. Am. Chem. Soc. - 1973. - V. 95. - P. 71717172.