2-(циклопент-1-енил)анилин в синтезе новых 3,1-бензоксазин-4,1'-циклопентановых производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Зарипов, Рамиль Равилович

• Зарипов, Рамиль Равилович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Зарипов, Рамиль Равилович

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ :

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. 3.1-Бензоксазины: синтез, свойства и биологическая активность

1.1. Методы синтеза 3,1-бензоксазинов

1.1.1. Синтез 3,1-бензоксазинов из производных орАио-анилинов

1.1.2. Синтез 3,1-бензоксазинов из производных ацилированных орто-анилинов

1.1.3. Нетривиальные методы синтеза 3,1-бензоксазинов

1.2. Химические свойства бензоксазинов

1.3. Биологическая активность производных 3,1-бензоксазина

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез производных 3,1-бензоксазинов

2.1.1. Синтез 3,1-бензоксазинов на основе замещенных монокарбоновых кислот

2.1.2. Изучение особенностей механизма гетероциклизации Ы-(2-циклопент-1-ен-1-илфенил)бензамида методом масс-спектрометрии

2.1.3. Синтез 3,1-бензоксазинов на основе природных

а-аминокислот

2.1.4 Синтез 3,1-бензоксазинов на основе глицерретовой кислоты

2.1.5. Синтез 3,1-бензоксазинов на основе изоцианатов

2.1.6. Синтез бензотиазинов

2.2. Прогноз биологической активности синтезированных соединений с использованием компьютерной программы PASS

2.3. Антикоррозионная активность К-(2-циклогекс-1-ен-1-илфенил)-2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)гексанбутанамида

2.4. Комплексообразование родия (III) с 1-(2-циклопент-1-ен-1-илфенил)-3-проп-2-ен-1-илтиоамидом

3. ЭСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ПФК - полифосфорная кислота Alk - алкил Аг - арил

На1 — атом галогена Bu - бутил Bu* - mpem-Ç) утил Et — этил Me - метил ОМе - метокси i-Pr - изопропил Ph - фенил

Ts - и-толуолсульфонил

ТФУК - трифторуксусная кислота

ДМФА (DMFA) - диметилформамид

МИ - молекулярный ион

ММ - молекулярная масса

ТГФ (THF) - тетрагидрофуран

ТЭА - триэтиламин

DMDO - диметилдиоксиран

NBS - N-бромсукцинимид

Вое - трет-бутоксикарбонил

DCC - дициклогексилкарбодиимид

РСА - рентгеноструктурный анализ

DBU - диазобициклоундецен

Вп - бензил

ЦНС - центральная нервная система ЭСП - электронный спектр поглощения ППЗ - полоса переноса заряда

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «2-(циклопент-1-енил)анилин в синтезе новых 3,1-бензоксазин-4,1'-циклопентановых производных»

ВВЕДЕНИЕ

Особое место в ряду органических веществ ввиду своего чрезвычайного многообразия и исключительной важности для жизнедеятельности человека занимают азотсодержащие гетероциклические соединения. В частности, это касается гетероциклических систем с несколькими гетероатомами (И и О), - 4Н-3,1-бензоксазинов, для которых были обнаружены различные виды фармакологической и биологической активности. 4Н-3,1-бензоксазины применяются в медицине в качестве противосудорожных и противовирусных препаратов, проявляют транквилизирующее, анальгетическое, спазмолитическое, седативное действие, при низкой токсичности. Кроме того, 4Н-3,1-бензоксазины в виде свободных оснований и солей предложены в качестве гербицидов и регуляторов роста растений. Осуществленные варианты синтеза 4Н-3,1-бензоксазиновых структур базируются на традиционной сырьевой базе — орто-аминобензиловых спиртах и галогенидах, тогда как большую перспективу для этих целей представляют о/?А»о-алкенилариламины, ставшие доступными в результате реализации ароматической амино-перегруппировки Кляйзена. Немаловажно, что как традиционные, так и новые подходы к синтезу 4Н-3,1-бензоксазинов еще не получили четкой интерпретации механизма реакции гетероциклизации, что является одной из первоочередных задач в развитии этого направления. До настоящего времени также не решен вопрос синтеза оптически активных молекул 4Н-3,1-бензоксазинов, фармакологическая и биологическая активность которых может быть существенно выше. Таким образом, развитие нового подхода к синтезу 4Н-3,1-бензоксазинов, выход к его оптически активным производным и выявление природы реакции гетероциклизации обуславливают актуальность этого исследования.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме «Развитие новых методов синтеза гетероциклических систем» (№

гос. регистрации 0120.0801444), а также при поддержке Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (проект по заявке 2012-1.2.1-12-000-1006-007 (соглашение 8458, утв. 31.08.12 г.) на 2012-2013 г.г.).

Цель работы Разработка методов синтеза новых 3,1-бензоксазин-4,Г-циклопентановых производных на основе 2-(циклопент-1-енил)анилина.

Для реализации цели предусмотрено решение следующих задач:

синтез новых производных 2-арилспиро-3,1-бензоксазин-4,Г-циклопентанов ацилированием 2-(циклопент-1-енил)анилина замещенными бензойными кислотами с последующей гетероциклизацией;

изучение процесса гетероциклизации Ы-бензоил-2-(циклопент-1-енил)анилина в 3,1-бензоксазины действием дейтерированного БС1 методами хроматомасс- и ЯМР-спектроскопии;

- апробация возможности создания оптически активных 3,1-бензоксазинов на основе хиральных а-аминокислот и природных кислот тритерпенового ряда;

- синтез замещенных 2-амино-3,1-бензоксазин-4,1'-циклопентанов и 2-амино-1,3-бензотиазин-4,Г-циклопентанов конденсацией 2-(циклопент-1-енил)анилина с органическими тио- или изоцианатами и последующей гетероциклизацией действием электрофильных реагентов.

Научная новизна и практическая ценность

Осуществлена гетероциклизация К-бензоил-2-(циклопент-1 -енил)анилина в соответствующий 2-фенил-3,1-бензоксазин-4,Г-циклопентан действием БС1 и установлено, что начальные скорости присоединения дейтерия и образования промежуточного катиона 3,1-бензоксазиния одного порядка, а процесс депротонизации лимитирует скорость образования целевого продукта.

Получены новые производные 3,1-бензоксазин-4,1'-циклопентанов взаимодействием 2-(циклопент-1-енил)анилина с хиральными а-аминокислотами и З-О-ацетил-глицирретовой кислотой, с последующей гетероциклизацией образующихся амидов действием электрофильных реагентов.

Предложен новый способ получения 4-алкил-1,3-бензотиазинов на основе 2-(циклопент-1-енил)анилина и З-изотиоцианопропена-1.

Получены новые функционилизированные 2-амино-3,1-бензоксазин-4,1 циклопентаны и 4-алкил-1,3-бензотиазины, представляющие интерес в качестве исходных соединений для получения потенциальных биологически активных веществ, и создана библиотека соединений бензоксазинового ряда, включая амиды.

Ы-(2-Циклопент-1 -ен-1 -илфенил)-2-М-фталимидогексанамид предложен в качестве ингибитора коррозии стали в минерализованных водно-нефтяных средах, содержащих диоксид углерода.

По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 4 статьи в изданиях, входящих в перечень ВАК, тезисы 12 докладов на Международных и Всероссийских научных конференциях, получен 1 патент РФ на изобретение.

Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы (108 наименований). Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, содержит 18 схем, 3 таблицы и 2 рисунка.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ЗЛ-БЕНЗОКСАЗИНЫ: СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ

АКТИВНОСТЬ

Успешное осуществление ароматической амино-перегруппировки Кляйзена ввело в синтетическую практику широкий круг разнообразных орто-алкенилированных ароматических аминов 1, оказавшихся эффективными и доступными полупродуктами для синтеза различных азотсодержащих гетероциклических соединений.

Показано, что в зависимости от условий реакций они легко превращаются в соответствующие индолы и хинолины или их гидрированные аналоги 2-4.

Недавно было установлено, что смещение аллильной двойной связи в винильную в продуктах перегруппировки дает совершенно другое направление для внутримолекулярной гетероциклизации. Так, их Ы-ацильные производные под воздействием электрофильных реагентов в мягких условиях претерпевают внутримолекулярную гетероциклизацию исключительно с образованием 4-алкилированных 3,1-бензоксазинов.

3,1-Бензоксазины представляют собой гетероциклические соединения, в которых бензольное кольцо конденсировано с 1,3-оксазиновым циклом, хотя родоначальное соединение этого ряда бензоксазинов в литературе не описано. Известно, что первые работы по синтезу их производных появились еще в конце XIX века. Но особо интерес к этому роду соединений возрос в последнее время, о чем свидетельствует все большее число работ, посвященных методам их синтеза и

изучению химических свойств. Более ранние работы по синтезу, свойствам и строению этих гетероциклических соединений обобщены в обзоре [1].

1.1. Методы синтеза 3,1-бензоксазинов

Традиционно сложившаяся практика по синтезу 3,1-бензоксазинов основывается на использовании производных орто-замещенных анилинов, где в качестве орто-заместителей могут быть -СООН и -СН2ОН группы или Ы-ацилированные анилины с соответствующими орото-заместителями [1]. Следовательно, наиболее эффективные и широко используемые подходы к получению бензоксазинов основаны на классическом методе конденсации аминов с различными производными кислот, и в последующем построении азотсодержащего циклического фрагмента за счет образования новых С-О и С-К связей.

1.1.1. Синтез 3,1-бензоксазинов из производных ¿ушдо-анилинов

Для синтеза новых производных 3,1-бензоксазинов успешно использованы 2-аминобензойные кислоты. Так, монофторантраниловые кислоты 5 при нагревании с уксусным ангидридом или хлорангидридами карбоновых кислот образуют замещенные фтор-1,3-бензоксазин-4-оны 6 [2], строение которых доказано данными РСА [3]:

О

Я = Ме, Et

В работе [4] описан простой одностадийный метод синтеза пирроло/пиридо[2,1-я][1,3]бензоксазинонов § из антраниловой кислоты 7, включающий одновременный процесс присоединения-циклизации, катализируемый золотом (I), в то время как синтез 2-аминобензоксазина 10 протекает в 2 стадии. Сначала взаимодействием антраниловой кислоты 7 с изоцианатом был получен амид 9, циклизацию которого осуществляли на полимерсодержащем 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимиде (Р-ЕДС) с получением 2-аминобензоксазина 10 [5].

о

-=-(СН2)пС(1С)СООН

я1

,соон

'N11,

О

я1

N

Я3ЫСО

о

соон

диоксан, 80°С .Х^^Л,

О

Р-ЕЕ)С ЭМБ 1

О

к'- ^П К'

Я1 = Н, Ме, ОН; Я2 = Н, Ме, С1; Я3 = Рг; п = 1,2,3.

1

n 10

Взаимодействием гидрохлоридов антраниловой кислоты с хлорангидридами 4-гидрокси-2-метилхинолин-3-пропионовых кислот 11 синтезированы соответствующие 2-[2-(4-гидрокси-2-метил-3-хинолин)этил]-4Н-3,1 -бензоксазин-4-оны 12 с выходами целевых продуктов 72-75% [6].

N Ме ^^

нс1 нс1

Конденсация о-аминобензиловых спиртов 14 с карбонильными соединениями представляется удобным способом получения 1,4-дигидро-2Н-3,1-

бензоксазинов 13 при различном сочетании растворителей и кислотных катализаторов [7]:

13 14 15

И, Я1 = Н, Ме, РЬ; Я2=Ме, Ег, р-(фурил-2)этил, Ме, Ег; Я3 = Ей Рг, С5Нц, С6Н,з,СНРЬ2, СН(РЬ)СЧ СН2РЬ, РЬ,/7-МеОС6Н4, 2-тиенил, 2-пирролил, СОРИ.

Повышение температуры реакции до 60°С сопровождается протеканием реакции ацилирования карбинола 14 уксусной кислотой, при этом образуется 2-метил-4//-3,1-бензоксазин 15.

Бензобисоксазолы 18, 19 получаются при взаимодействии диол-диаминов 16,17 с альдегидами в присутствии силикагеля с выходами продуктов реакции 3099% [8].

О

Я Я я я

я я

ЗЮ2

Ш к

16,17 18,19

16: Я = Ме; 17: Я = (СН2)цМе; 18: Я = Ме, Я1 = Ме; 19: Я = (СН2)цМе;

Я1 = РЬ.

Циклизация о-аминофенил(диэтил)карбинола 20 с хлорангидридом 5-нитропирослизевой кислоты 21 в присутствии эфирата трехфтористого бора дает тетрафторборат, который затем депротонируется водным аммиаком с образованием бензоксазина 22 [9].

О,

С1

о 21

N02

Е12О.ВР3,ОН' СН2С12

N02

Реакция о-аминокарбинола 23а с ацетилфенилацетиленом сопровождается образованием 2-метил-2-фенилэтинил-4,4-дифенил-1,4-дигидро-2//-3,1 -

бензоксазина (24) и аминовинилкетона 25 [10]. При взаимодействии альдегида или кетона с о-аминокарбинолом 23Ь приводит к образованию 6-бромобензоксазина 26 [11].

-I II ия

/>-ТзОН, толуол ^-^ИН Я5

26

24,25: Я1 = Н, Я2 = Я3 = РЬ; 26: Я1 = Вг, Я2 = Я3 = Н, Ме, Я4 = Я5 = Н, Ме, Ей

1.1.2. Синтез 3,1-бензоксазинов из производных ацилированных орто-анилинов

Другим распространенным путем синтеза замещенных 3,1-бензоксазинов 28 является использование Ы-ацилированных производных орто-замещенных анилинов типа 27, которые под действием НС1 претерпевают направленную гетероциклизацию в 28 [1]. Необходимыми условиями циклизации ацилированных производных аминов является наличие в их составе

функциональных групп, из которых мог бы генерироваться карбениевый ион бензильного типа [12, 13].

27 28

И. = Н, Я1 = Ме, Ей РЬ, 4- МеОС6Н4; II = Ме, Ег, РИ, Я1 = Ме, РИ; Я = 4-Ме2НС6Н4, Я1 = Ме, (Ж.

Анилиды 29 с водоотнимающими агентами, взятыми в соотношении 1:1, дают 2-[(2)-2-гидрокси-2-фенил-1-этинил]-4Н-3,1-бензоксазин-4-он (30), который за счет локализации атома водорода у атома кислорода гидроксиениминного фрагмента принимает таутомерную форму 31 [14-17].

О

КНСОСН2СОАг

29

Я= РЬ, 4-МеС6Н4,4-МеОС6Н4,4-ЕЮС6Н4,4-С1С6Н4,4-ВгС6Н4.

Внутримолекулярная гетероциклизация фтор-замещенного амида 32 привела к получению бензоксазина 33. Этот же самый бензоксазин 33 был получен при конденсации 3,1-бензоксазин-2-она 34 с анилином [2]:

о

ШС(О^НРЬ

ИНРЬ

32

33

Авторы [18] обнаружили оригинальный метод синтеза 2-амино-4-бензоксазинонов 36 из производного Лг-ацил-2-циклопропиланилина 35 при

реакции с эквивалентными количествами [Р(1(ОТз)2(МеСЫ)2] в ТГФ с дальнейшей конденсацией СО в присутствии 1 экв. ТбОН и 2 экв. бензохинона. Выход полученных продуктов достигал 85%.

1)(МеСЫ)2Рс1(ОТ8)2 (5 мол%), ТГФ

36

Ж4К5 2) ТбОН (1 экв.),

СО (1 атм.), бензохинон

ШСОК

35

37

35: Я1 = Н, С(Я6)циклопропил, где Я6 = Н, Ме; Я2 = РЬ, 4-МеС6Н4, 2-С1С6Ы4, 4-С1С6Н4, 2-ВгС6Н4, 4- ВгС6Н4, 3-МеОС6Н4, 4-02ЫС6Н4, Ме; Я2 = СН3, ЫЯ4Я5; Я3 = Н, СН3; 36: Я3 = Я4 = Я5 = Ме; 37: Я2 = Ме, Я3 = Н.

Показано [19], что легкодоступные 7У-ацил-2-циклопропиланилины 35 в условиях кислотно-катализируемых реакций фенилциклопропанов способны превращаться в соответствующие 3,1-бензоксазины 37 с высокими выходами.

Смесь (2)-4-(метоксикарбонил)метилен-2-фенил-4Я-бензо[й(][3,1]оксазина (39) и (£)-3-(метоксикарбонил)метилен-1,3-дигидроиндол-2-она (40) получается при катализируемом окислительном карбонилировании N-(2-этинилфенил)бензамида 38 [20]:

С02Ме

Р(И2-К1

СО, МеОН, 02

Ме02С,

ын

40

СР3СООН

Я1 = С2Н2, С3Н4; Я2 = РЬ, С6Н4Ме.

В работе [21] описан синтез 3,1-бензоксазина 41 из N-(2-этинилфенил)бензамида 38, который невозможно синтезировать из циклопропилзамещенных анилидов под действием концентрированной НгЗО^

Синтетические возможности ор/ио-замещенных анилидов также могут быть реализованы с использованием защитных групп. Так, из бензамида 42 при одновременном добавлении КР'2Н20 и избытка ВщШ получена смесь изомеров 43-^) и 43-(Е), из которых 2-изомер является основным продуктом. Однако, в случае, когда Я1 = Н и Я2 = МеОгССбН.^ больше образуется Е-изомеров.

43-(Е) 43-(г)

Известны примеры высоко регио- и стереоселективного синтеза 4-алкалиден-4Н-3,1-бензоксазинов 45 из о-алкинил-М-карбоксианилидов 44, полученных путем подбора наиболее оптимальных катализаторов и добавок и соответствующих условий реакций.

В контролируемом региоселективном синтезе наиболее эффективным катализатором оказался Рс1(ОАс)2. Из добавок реакцию заметно ускорила АсОН, наиболее эффективная в количестве 100 моль.%. После установления оптимальных условий реакции АсОН была рассмотрена на применимость по отношению к субстрату 44 с различными алкильными и арильными заместителями. В интервале времени 0.5-2 ч достигалось образование 3,1-бензоксазинов 45 с высоким выходом (62-90%). Был предложен вероятный механизм этой реакции, по которому сначала катализатор Рс1(ОАс)2 атакует тройную связь амида 44 с образованием л-комплекса палладия. В дальнейшем при нуклеофильной атаке карбонильным атомом кислорода атома С1 алкина протекает внутримолекулярная циклизация с образованием а-комплекса. Добавление АсОН

в оптимальных количествах способствует регенерации Pd(OAc)2 из с-комплекса и образованию бензоксазина 45 [22].

Q Pd(OAc)2 (10моль%)^ R

II АсОН(ЮОмоль%) *

NH Ме CH3CN

44

45

Ранее в лаборатории фармакофорных циклических систем ИОХ УНЦ РАН был разработан эффективный региоспецифичный способ синтеза орто-2-(цикло)алкенил ариламинов нагреванием вторичных (цикло)алкенил хлоридов аллильного типа в избытке ароматического амина. Оказалось, этому способствует протекание ароматической амино-перегруппировки Кляйзена образующегося на первой стадии процесса соответствующего Ы-2-(цикло)алкенилариламина 47, за счет его протонизации, как более основного продукта, выделяющегося в ходе N-замещения HCl [23-25].

46 47 48

Х = 1,п= 1,2.

На этой основе осуществлен синтез большого круга орто- 2-(цикло)алкенилированных ариламинов, внутримолекулярная гетероциклизация которых отрывает широкие возможности для конструирования разнообразных азотсодержащих гетероциклических систем, в том числе и производных 3,1-бензоксазинов [26-30]. А смещение двойной связи в алкенильном заместителе позволяет осуществить и направленный синтез анилинов 49, 50 и анизидина 51. Так при кипячении в присутствии КОН в стальном реакторе анилинов 49 и 50 было установлено смещение двойной связи в сторону бензольного кольца с

образованием сопряженной системы. Снижение выхода изомеризованного продукта анизидина обусловлено с меньшей устойчивостью при таких условиях

[31].

(СН2)П

кон

300°С,1ч

(СН2)П

49,50,51

52,53 (90%) 54 (65%)

49,52: Я = Ме, п = 1; 50,53: Я = Н, п = 2; 51, 54: Я = ОМе, п = 2

В дальнейших исследованиях взаимодействием аминов 52-54 с уксусным ангидридом и хлорангидридами бензойной, метакриловой, валериановой кислот с высокими выходами были синтезированы соответствующие амиды 57-64.

(СН2)п

Я'СОХ, Ас20 / к2со3

(СН2)п

нсоон

ШСХЖ1 100°С, 20 мин

(СН2)п

я

52-54 57-64 55,56

п=1, Я=Ме: 57, Я1 = Ме; 58, Я1 = РЬ; 59, Я1 = СН2С1; 60, Я1 = С(Ме)СН2; 61, Я1 = Н; п=2, Я = Н: 62, Я1 = Ме; 63, Я1 = Н; Я= ОМе: 64, Я1 = Ме.

Амиды 61, 63 также были получены нагреванием аминов 55, 56 с муравьиной кислотой при 100 °С.

В аналогичных условиях были синтезированы ациклические амиды 65-67. Гетероциклизацию синтезированных анилидов осуществляли с помощью газообразного НС1, молекулярного брома, перекиси водорода и диметилдиоксирана [32-35]. Практически во всех случаях были образованы соединения бензоксазиновой структуры. Так, взаимодействие анилидов 65-67 с

НС1 в СН2О2 протекает с образованием гидрохлоридов 68-70, дальнейшая обработка которых N82003 приводит к соединениям бензоксазинового ряда 71-73.

65-67 68-70 71-73

65, 68, 71 Я = Ме, Я1 = Ме, Я2 = Н, Я3 =Я4 = (СН2)3; 66, 69, 72 Я = КН2, Я1 = Ме, Я2 = Н, Я3 =Я4 = (СН2)3; 67, 70,73 Я = Ви, Я1 = Н, Я2 = Ме, Я3 = Ме, Я4 = Е1,

При изучении поведения анилида 74 в аналогичных условиях гетероциклизации установили, что реакция протекает в 2 стадии через первоначальное образование анилида 75, а дальнейшая обработка НС1 приводит к циклическому продукту 76.

74

75

76

Известные примеры гетероциклизации амидов галогенами [36] способствовали использованию в качестве циклизующего агента для соединений 65, 66, 70, 76, 77 молекулярного брома, где также наблюдали образование солей -гидробромидов 78-82, при обработке которых водным раствором соды получены 3,1-бензоксазины 83-87.

(СН2)П

Вг2

ынсох

65, 66, 70, 76,77

(СН2)

78-82

(СН2)П-Вг.......1

№НС03 СН2С12

'о

'И'

•х

II

83-87

Синтез амидов 89, 90 осуществляли нагреванием соответствующего анилина в МеТ^НСООМе в присутствии МеСЖа при температуре 200 °С [37]. Циклизация амидов 89, 90 с НС1 и Вг2 сопровождается отщеплением Е1 - группы с образованием кетопроизводного бензоксазина 88 и бензоксазина 91. О

ОМе

НС1

МНС02В

СВД

Вг2

СН2СЬ

91

на

88 89,90

В случае бензоксазинов, синтезированных при действии брома, основываясь данных ЯМР-спектра и реакционноспособности Ы-ацил-орто-алкенилариламинов [38] высказано предположение о яз/?ш/с-положении атомов брома и кислорода в бензоксазинах.

С целью получения гидроксипроизводных бензоксазинов было осуществлено взаимодействие амидов 65, 92-94 с Н202 в различных растворителях. Например, амиды 65, 92-94 при реакции с Н202 в МеСИ в присутствии №ОН дают соответствующие 3,1-бензоксазины 95-98. Образование бензоксазинов 95-98 наблюдалось также при взаимодействии амидов 92-94 с 50%-ным Н202 в МеОН в присутствии Ыа2\\Ю4 и Н3РО4. Применение в качестве циклизующего агента диметилдиоксирана по отношению амидов 92, 93 с количественными выходами приводило к бензоксазинам 96, 97.

NHAc

H202/Na2W04 H3P04/Me0H или

H202/Na0H/ MeCN или DMDO

NHAc

ЮН

'O

N ~Me

R'

65,92-94 95а 95-98

65,95 Я1 = Ме, Я2 = Н; 92, 96 Я1 = Ме, Я2 = Н; 93, 97 Я1 = Ме, Я2 = Н; 94,98 Я1 = Ме, Я2 = Н.

Результатами РСА установлено т/?а«с-расположение ОН-группы и кислорода О3 оксазинового цикла.

При окислении М-бензоиланилина 99 Н2О2 в МеСК в присутствии №ОН наблюдается первоначальное образование эпоксида 102, выдерживание которого в течение длительного времени в растворе аммиака в метаноле приводит к бензоксазину 102а, в то время как Ы-бензоиланилины 100, 101 эпоксидов не образуют.

О H202/Na0H

n^R"

MeCN

102а, 103,104 А

H202/Na0H MeCN

102

99: n = 1, Я = Bz; 100: n = 2, Я = Bz; 101: n = 2, Я = Ас; 102a: n = 1, Я = Ме; 103: n = 2, Я =Me; 104: n = 2, Я = Ph.

Было выяснено, что окисление амидов 90, 105-108 Н2О2 в МеОН в присутствии Na2WC>4 и Н3РО4 приводит к образованию бензоксазинонов 109-113, тогда как окисление амидов 90, 107 Н2О2 в присутствии NaOH дает исключительно 3,1-бензоксазины 114,115.

R<

(CH2) n

на,.

NH

O ^_H202/Na2W04 О

^MeCN/MeOH

H202/Na0H

MeCN

nhco2b

ob

R1 R'

109-113 90,105-108 114,115

90, 109, 114: n= 1, R1 = Me, R2 = H; 105,110: n= 1, R1 = H, R2 = H; 106,101: n= 1,R' = H, R2 = OMe; 107,112,115: n = 1, R1 = OMe, R2 = H; 112,113 n = 2, R1 = H, R2 = H.

Амиды 105, 116 в аналогичных условиях гетероциклизации в присутствии превращаются исключительно в индолины 117,118.

HjCtyNaOH

NfcCN

NÍCO2B

ЫНСОгй

105,116

117Ь

117а, 118а

105,117 R = Н; 116,118 R = Ме.

Образование различных классов соединений из одного и того же исходного вещества по мнению авторов [39] объясняется различным уровнем кислотности среды, где карбаматная группа играет роль амбидентного нуклеофила, в нейтральной среде реакция идет по кислороду, а в щелочной - по азоту. Учитывая, что в случае окисления амидов 90, 105, 107, 116 в присутствии щелочи (в основных условиях) непосредственная атака атомом азота атома С1' циклопентенильного кольца невозможна, образование бензоксазиновых структур 114, 115 объясняют следствием отталкивания op/wo-метильным заместителем этоксикарбонильной группы в сторону циклопентанового кольца, тем самым создавая стерические препятствия образованию индолинового цикла, что не наблюдается в случае индолинов 117,118.

Возможности гетероциклизации ациклических аналогов амидов изучены на примере реакции их с Вг2. Так, взаимодействие цис-, транс-ам\\д,ов 119, 120 с Вг2 в ССЦ протекало с образованием гидробромидов дистереомерных бензоксазинов 122-125, обработка которых Na2C03 привела к 3,1-бензоксазинам 126-129. Между тем при циклизации цис-, транс-уреташ 121 в аналогичных условиях гетероциклизации получены бензоксазин-2-оны 130,131.

r'(r2)

Br2

nhcor 119-121 цис-, траис-

CCk

r'(r2)

r2(r')

Na2CQ3 CH2Cl2

r2(r')

Mi

M

Br.

r'(r2)

R2(R')

NH^O 130,131

цис-119, 122, 126: R1 = Et, R2 = H, R3 = Me; транс-119,123,127: R1 = H, R2 = Et, R3 = Me; цис-ПО, 124,128: R1 = Et, R2 = H, R3 = NH2; транс-120,125, 129: R1 = H, R2 = Et, R3 = NH2; */wc-121, 130: R1 = Et, R2 = H, R3 = OEt; транс-121, 131: R1 = H, R2 = Et, R3 = OEt.

Гетероциклизация ациклических амидов с отсутствующим а-метильным радикалом протекает не селективно с образованием различных стереоизомеров. Эта реакция наиболее подробно изучена на примере транс- и цис-амидов 132 с Вг2 в СН2С12. В частности, циклизация транс-амида 132 сопровождается одновременным образованием эритро-дибромида 136, 3,1-бензоксазин-2-она 135 и бензоксазина 137. Между тем при циклизации г/ис-амида 132 образуются только 2 продукта-ш/?ео-1,2-дибромид 136 и /и/?ео-3,1-бензоксазин 137.

Н.

вг.

Ме

ЫВБ

Ме

^нсо2в

Ме

132 транс- цис-

снс13

о

н

N ОВ

Ме

133

вг.

Ме

вг2

СН2С12

вг.

Ме

Н

чО

Ме

ын ^о

135

Ме

Н

вг

мтсо2й

136

н

Вг. ^

ш ^о

Ме

Л.

Ме

137

Циклизация транс- и г/моамидов 132 в присутствии ЫВБ в СНгСЬ также протекает стереоселективно. Циклизация транс-шид& 132 сопровождается образованием трео- и эритро-изомеров 134, 133, тогда как в случае цис-амида получен трео-изомер 134. Устойчивость полученных соединений связывают со слабыми кислотными свойствами сукцинимида, что затрудняет процесс отщепления этильного радикала [40].

м<

м<

но.

й

В Н202, МеСЫ

■<-

шсоя

ЫаОН, МеОН

Н202, Ка2\\Ю4

МКХЖ Н3Р04,Ме0Н

Ме

Н

О

А

Ме

143

М(

М(

НО.

в

о

н

Ме

ш ^о

144

138, 141, 143 Я = Я1 = Я2 = Ме; 139, 144 Я = ОЕ^ Я1 = К2 = Ме; 140,142 Я = ОЕ1, Я1 = Я2 = Н.

При гетероциклизации нециклических амидов в присутствии Н2О2 установлено, что в зависимости от условий протекания реакции, природы заместителей ароматического кольца и атома азота образуются эпоксиды или

бензок'сазины. Взаимодействие амидов 138, 139 с Н2О2 в МеОН в присутствии Na2W04 и Н3РО4 приводит к образованию бензоксазинов 143, 144, в то время как реакция 138, 140 с Н2О2 в МеОН в присутствии ЫаОН приводит к эпоксидам 141, 142.

+ RCOC1

к2со3

-)

СН2С12

1)НС\Г),СН2С12

2) 10%NaHC03

NH2

145 146

145, 146, 147 R = Ph, 3-BrC6H5, 4-ClC6H5, 4-N02C6H5, 4-MeC6H5, 2-OMeC6H4, 3-ОМеСбН4, 3,5-Ы02СбН4,4-ЫН2СбН4,2-пиридил, 2-пирролидил..

Описан синтез 2-арил-4-циклопентил-3,1 -бензоксазинов на основе moho-, дизамещенных аренкарбоновых и пиридинкарбоновых кислот. Вначале через раствор соответствующих амидов 146 в CH2CI2 барботировали газообразный HCl, дальнейшая обработка реакционной массы 10%-ым водным раствором NaHC03 привела к соответствующим бензоксазинам. Этим способом получены новые бензоксазины 147 с различными заместителями в ароматическом кольце [41].

О О NH-C-R-C-NH^44^1 148

'N

R N' 149

148, 149 = (СН2)П, 1,3-С6Н4, 1,4-СбН*, 2,6-пиридил.

Этим же методом были синтезированы 3,1-бензоксазины с двумя и тремя атомами азота в структуре. Особый интерес представляют бензоксазины 149 на основе замещенных пиридинкарбоновых кислот, в которых есть 2 или 3

координирующих центра для образования донорно-акцепторной связи с переходными металлами [42].

С целью получения бензоксазинов на основе замещенных пиридинкарбоновых кислот, в которых есть 2 или 3 координирующих центра, взаимодействием о/?то-(циклопент-1-ил)анилина 145 с хлорангидридами пиридин-2-карбоновой и 2,6-пиридиндикарбоновой кислот, были синтезированы амиды 150 и 152, циклизацию которых осуществляли действием газообразного НС1 и CF3COOH в соответствующие 3,1-бензоксазины 151,153. cocí

N

+

К2С03, СН2С12 - НС1

HC\r), СН2С12

151

сюс. n..

.COCI

145

K2C03, CH2CI2 - НС1

нс1(г), ch2cl2

1.1.3. Нетривиальные методы синтеза 3,1-бензоксазинов

Кроме классических методов синтеза, описаны другие нетривиальные подходы, селективно приводящие к построению 3,1-бензоксазиновых структур.

В работе [43] предложен нетрадиционный метод получения 3,1-бензоксазина 155, основанный на взаимодействии имидатов и бензоксазинонов с металлоорганическими соединениями.

R, R»,R2 = Alk, Ph.

Известны другие способы синтеза 3,1-бензоксазинов, где катализаторами гетероциклизации служат Р(РЬ)з и 12. Так, при циклизации TV-ацилантраниламида 156 в данных условиях синтезирован 4-имино-4//-3,1-бензоксазин 157 [44]. Этот же бензоксазин 157 может быть синтезирован добавлением исходного амина к хлорангидриду 158.

РЬзР,12

EtN(/-Pr)2

156

R3(R4)

R!(R2)

EtN(/-Pr)2,80 С

R

Cl

С—Cl

II

О

158

R1 = С02Ме, R2 = CONH2, R3 = C(Me)NHR, R4 = CCl(Me)CH2Cl.

Взаимодействие РЬзР с азидом а-алкокси-карбоксиамида 159, полученного по реакции Пассерини из доступного азида бензальдегида, изоцианатов и

карбоновых кислот, проходит через последовательные реакции Штаудингера и Виттига, образуя различные 4Н-3,1-бензоксазины 160. Альтернативной реакцией синтеза 2-амино-4-амино-карбонильных замещенных 4Н-3,1-бензоксазинов 160 является взаимодействие азида 161 с РЬзР и изоцианатами [45].

159 160 161

Немного позже был разработан синтез многокомпонентных 4-имино-4Н-3,1-бензоксазинов с использованием изонитрилов. Нагревание альдегида, амина и изонитрила 162 в толуоле в присутствии стехиометрического количества хлористого аммония при 60°С в течение 12 ч приводит к получению соединений

Я1 = п-Ви, С6Нп, СН2СН2РЬ, Вп; Я2 = Н, СбНп, ¡-Рг; Я3 = п-Ви, Ме, Вп; Я4 = Н, Ме, тогрЬоНпП; Я5 = Ме, Я7 = А1к, РИ; Я8 = Ме, РИ; Я6 = Ме, РЬ; Я9 = Я7, С(Я2)ЫЯ3Я4.

4-Имино-4#-3,1-бензоксазины 163 также были получены из ацилантраниламидов 164, связанных во втором или четвертом положениях гетероцикла с гетероатомом (Ы, 8), в присутствии каталитических количеств Р(РЬ)з и Вг2 [47]. Авторами [48] показано, что нагревание Л^-ацилантраниламидов 164 с Р(РЬ)з, Вг2 и ТЭА в СН2С12 в течение 0.2-1.0 часа также дает бензоксазин 163 с выходом 84-95%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зарипов, Рамиль Равилович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Громачевская Е.В., Квитковский Ф.В., Косулина Т.П., Кульневич В.Г. 4Н-3,1-Бензоксазины, их соли и дигидропроизводные (обзор) // Химия гетероциклических соединений. - 2003. - №2. - С. 163.

2. Лаева А.А., Носова Э.В., Липунова Г.Н., Чарушин В.Н. Фторарены в синтезе бензоаннелированных азотсодержащих гетероциклов // Известия АН. Сер. хим. -2008.-№5.-С. 931.

3. Востров Е.С., Новиков А.А., Масливец А.Н., Алиев З.Г. Циклизация 2-арилкарбоксифениламидов ароилуксусных кислот в 2-[(2)-2-арил-2-гидрокси-1-этенил]-4Н-3,1-бензоксазин-4-оны. Кристаллическая молекулярная структура 2-[(2)-2-гидрокси-2-фенил-1-этенил]-4Н-3,1-бензоксазин-4-она // Журнал органической химии. - 2007. - Т. 43. - Вып. 2. - С. 232.

4. Feng Е., Zhou Y., Zhang D., Zhang L., Sun H., Jiang H., Liu H. Gold (I)-Catalyzed Tandem Transformation: A Simple Approach for the Synthesis of Pirrolo/Pyrido[2,l-a][l,3]benzoxazines and Pirrolo/Pyrido[2,l-a]quinazolines // J. Org. Chem. - 2010. - V. 75.-P. 3274.

5. Zhang P., Terefenko E.A., Fensome A., Zhang, Z. Y., Cohen J., Winneker R., Wrobel J., Yardley J. Potent nonsteroidal progesterone receptor agonists: synthesis and SAR study of 6-aryl benzoxazines // J. Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2002. - V. 12. - №5. - P. 787.

6. Аветисян A.A., Алексанян И.Л., Пивазян A.A. Синтез производных 4-гидрокси-2-метил-3-[2-(5-меркапто-1 Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил]хинолина и 2-[2-(4-гидрокси-2-метил-3-хинолин)этил]-4Н-3,1-бензоксазин-4-она // Журнал органической химии. - 2003. - Т. 39. - №8. - С. 1235.

7. Neuvonen К., Pohtola R., Pihlaja К. Studies on the Benzoxazine Series. 2. Preparation and •H and ,3C NMR Structural Study of Some Substituted l,2-Dihydro-4H-3,l-benzoxazines // Magn. Reson. Chem. - 1989. - №27. - P. 725.

8. Gaelic S., Andrzej R., Suchada R. Efficient Synthesis of Tricyclic Benzobizoxazines by Silica Gel Catalysis // J.Org. Chem. - 2007. - V. 72. - P. 1867.

9. Громачевская E.B., Косулина Т.П. Синтез и бромирование 2-(2-нитрофурил)-4,4-диэтил-4Н-3,1-бензоксазина // Материалы XV Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» - Уфа. - 2002. - Т. 1. - С. 64.

10. Косулина Т.П., Громачевская Е.В., Кульневич В.Г. Синтез и рострегулирующая активность соединений в ряду 4Н-3,1-бензоксазинов // Химия гетероциклических соединений. - 1993. - №4. - С. 457.

11. Сидорина Н.Е., Осянин В.А. Новый подход к синтезу имидазо[2,1-Ь][1,3]бензоксазинов // Химия гетероциклических соединений. - 2005. — №9. — С. 1406.

12. Мочалов С.С., Федотов А.Н., Кутателадзе Т.Г., Трофимова Е.В., Шабаров Ю.С., Зефиров Н.С. 2-Циклопропилбензойные кислоты в синтезе фталидов и 3,4-дигидроизокумаринов // Химия гетероциклических соединений. - 1998. — №3. — С. 321.

13. Трофимова Е.В., Федотов А.Н., Мочалов С.С., Шабаров Ю.С., Зефиров Н.С. Кислотно-катализируемые превращения Ы-(4-нитробензилиден)-2-циклопропил и Ы-(4-нитробензилиден)-2-алкениланилинов. Новый путь синтеза дигидрохинолинов и хинолинов // Химия гетероциклических соединений. - 2000. -№10.-С. 922.

14. Алиев З.Г., Красных О.П., Масливец А.Н., Атовмян JT.O. Взаимодействие 3^)-бензоилметилиден-6-нитро-3,4-дигидро-2Н-1.4-бензоксазин-2-она с оксаилхлоридом // Известия АН. Сер. хим. - 2000. - № 12. - С. 2080.

15. Procop P., Richter R., Beyer L.Z. Zur Reaktion von 2,4-Dioxo-4-ferrocenyl-butansaureethylester mit primaren aromatischen Aminen // Naturforsch. B. - 1999. - V. 54. - P. 849.

16. Insuasty В., Fernandez F., Quiroga J., Moreno R., Angeles E., Gavino R., Regina H., Almeida S. J. Synthesis of 2-(p-R-benzoylmethylene)-3-(p-R-phenyl)-lH-quinoxalines // Heterocyclic Chem. - 1998. - V. 35. - P. 977.

17. Katritzky A.R., Fan W-Q., Koziol A.E., Palenik G.J. 2-Chloro-3H-indol-3-one and its reaction with nucleophiles // Heterocyclic Chem. - 1989. - V. 26. - P. 821.

18. Houlden C.E., Hutchby M., Bailey C.D., Ford J.G., Tyler S.N.G., Gagne M.R., Lloyd-Jones G.C. Booker-Melburn K.I. Room-Temperature Palladium-Catalyzed C-H Activation: or//?o-Carbonylationo of Aniline Derivatives // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. -2009.-V. 48.-P. 1830.

19. Мочалов C.C., Газзаева P.А., Федотов A.H., Шабаров Ю.С., Зефиров H.C. Новый путь синтеза замещенных 4Н-3,1-бензоксазинов // Химия гетероциклических соединений. - 2003. — №6. - С. 922.

20. Costa М., Delia N. С., Gabriele В., Mssera С., Salerno G., Soliani М. Synthesis of 4Н-3,1 Benzoxazines, Quinazolin-2-ones, and Quinazoline-4-ones by Palladium-Catalyzed Oxidative Carbonylation of-2-Ethynylaniline Derivatives // J.Org.Chem. -2004.-V. 69.-P. 2469.

21. Лободин B.B., Овчаренко В.В., Чен П.П., Мочалов С.С., Пихлая К., Джонс П.Р., Самгина Т.Ю., Лебедев А.Т. Циклизация замещенных N-(opmo-циклопропенилфенил)ариламидов в условиях химической ионизации при атмосферном давлении // Масс-спектроскопия. - 2004. - №1. - С. 127.

22. Saito Т., Ogawa S., Takei N., Kutsumura N., Otani T. Palladium-Catalyzed Highly Regio- and Stereoselective Synthesis of 4-Alkylidene-4H-3.1 -benzoxazines from N-Acyl-o-alkynylanilines // J. Organic Letters. - 2011. - V. 13. - №5. - P. 1098.

23. Абдрахманов И.Б., Халилов И.Н., Мустафин А.Г., Толстиков Г.А. Синтез ал-кенилхинолинов и циклизация (1-метил-2-бутенил)хинальдинов в полифосфорной кислоте // Журнал органической химии. - 1982. - Т. 18. - Вып. 7. - С. 1466.

24. Абдрахманов И.Б., Шарафутдинов В.М., Толстиков Г.А. Амино-Кляйзеновская перегруппировка как метод синтеза С-циклоалкениланилинов // Известия АН. СССР. Сер. Хим. - 1982. - №9. - С. 2160.

25. Абдрахманов И.Б., Гатауллин P.P., Мустафин А.Г., Шабаева Г.Б., Толстиков Г.А. Ароматическая амино-перегруппировка Кляйзена N-(nHioio-2-алкенил)анилинов // Журнал органической химии. - 1991. - Т. 27. - Вып. 5. - С. 1030.

26. Гатауллин P.P., Кажанова T.B., Фатыхов A.A.. Спирихин JI.В., Абдрахманов И.Б. Синтез «ора-циклопентиланилинов из ор/но-(циклопент-1-енил)анилинов // Известия АН. Сер. Хим. - 2000. - № 1. - С. 171.

27. Гатауллин P.P., Афонькин И.С., Фатыхов A.A., Спирихин Л.В., Тальвинский Е.В., Абдрахманов И.Б. Удобный способ получения 3,1-бензоксазинов из N-ацил-о/?/7?о-(алк-1-енил)анилинов // Известия АН. Сер. Хим. - 2001. - №4. - С. 633.

28. Гатауллин P.P., Насыров М.Ф., Абдрахманов И.Б., Толстиков Г.А. Реакции N-и С-алкениланилинов. IV. Синтез гетероциклов окислением N-замещенных орто-алкениланилинов // Журнал органической химии. - 2002. - Т. 38. - Вып. 10. - С. 1557.

29. Гатауллин P.P., Афонькин И.С., Фатыхов A.A., Спирихин Л.В., Абдрахманов И.Б. Циклизация Ы-ацетил-о/?/77о-(циклоалк-1'-енил)анилинов под действием молекулярного брома и N-бромсукцинимида // Известия АН. Сер. Хим. - 2000. — №1. - С. 181-120.

30. Гатауллин P.P., Афонькин И.С. Павлова И.В., Абдрахманов И.Б. Внутримолекулярная циклизация Ы-ацетил-2-(циклопент-Г-ил-Г)анилина // Известия АН. Сер. Хим. - 1999. - №2. - С. 398.

31. Абдрахманов И.Б., Мустафин А.Г., Толстиков Г.А. Циклизация 2-(1-метил-2-бутенил)анилина в полифосфорной кислоте // Известия АН. Сер. Хим. — 1988. — №9.-С. 2172.

32. Гатауллин P.P., Афонькин И.С., Фатыхов A.A., Спирихин Л.В., Абдрахманов И.Б. Синтез 2-оксо- и 2-аминозамещенных 2'-бром-8-метилспиро[4Н-3,1-бензоксазин-4,1'-циклопентанов] из 2-метил-6-(циклопент-1-енил)анилина // Известия АН. Сер. Хим. - 2001. - № 12. - С. 2355.

33. Gataullin R.R., Nasyrov M.F., Shitikova O.V., Spirikhin L.V., Abdrakhmanov I.B. Heterocyclization of N-acetyl- and N-etoxycarbonyl-or//7o-(cyclopent-l-enyl)anilides under the action of hydrogen peroxide//Mend. Commun. -2001. - №5. - P. 200.

34. Гатауллин P.P., Афонькин И.С., Фатыхов A.A., Абдрахманов И.Б. Синтез 3,1-бензоксазинов из ор/ио-алкениланилинов // Химия гетероциклических соединений. - 2002. - №3. - С. 367.

35. Гатауллин P.P., Насыров М.Ф., Иванова. Е.В., Кабальнова Н.Н., Абдрахманов И.Б. Диметилдиоксиран как новый реагент для получения бензоксазинов // Журнал органической химии. - 2002. - Т. 38. - Вып. 5. - С. 799.

36. Biloski A.J., Wood R.D. A new p-lactam synthesis // J. Am. Chem. Soc. - 1982. -V. 104.-P. 3233.

37. Хильгетаг В. Методы эксперимента в органической химии. - М.: Химия, — 1968.-С. 455.

38. Cardillo С., Orena М. Stereocontrolled cycloiunctionalisations of double bonds through heterocyclic intermediates // Tetrahedron. - 1990. - V. 46. - P. 3321.

39. Гатауллин P.P. Направленная внутримолекулярная гетероциклизация орто-алкениланилинов // Дисс. .. .д.х.н. - Уфа. - 2004. - С. 263.

40. Roger R., Neilson D.G. The chemistry of imidates // Chem. Rev. - 1961. - V. 61. -№2.-P. 179.

41. Казарьянц (Красько) С.А., Салихов Ш.М., Абдрахманов И.Б., Иванова С.Р. Внутримолекулярная гетероциклизация о/?шо-(1-циклоалкенил)-анилинов. I. Синтез 2-арилзамещенных 4Н-3,1-бензоксазинов // Башкирский химический журнал. - 2009. - Т. 16. - №4. - С. 19.

42. Красько (Казарьянц) С.А. Производные 2-арилспиро[3,1-бензоксазин-4,Г-циклопентана]: синтез, свойства и приложение к радикальной полимеризации // Дисс. к.х.н. - Уфа. - 2011. - С. 56.

43. Hajjem В., Chini A., Baccar В.А. Novel Approach to the Synthesis of 4H-3,1-Benzoxazines // Synth. Commun. - 1996. - V. 26. - № 17. - P. 3167.

44. He F., Snider B.B. Rearrangement of 4-Imino-4H-3,l-benzoxazines to 4-Quinazolines via Amidine Carboxamides // J. Org. Chem. - 1999. - V. 64. - №4. - P. 1397.

45. He F., Snider B.B. Rearrangement of 4-Imino-4H-3,l-benzoxazines to 4-Quinazolines via Amidine Carboxamides // J. Org. Chem. - 1999. - V. 64. - P. 1397.

46. Bonne D., Dekhane M., Zhu J. Exploiting the Dual Reactivity of o-Isocyanobenzamide: Three-Component Synthesis of 4-Imino-4H-3,l-benzoxazines // J. Organic Letters. - 2005. - V. 7. - №23. - P. 5285.

47. Mazurkiewicz R. Synthesis and Rearramgement of 4-Imino-4H-3,l-benzoxazines I I Monatsh. Chem. - 1989. -№12. - P. 973.

48. He F., Snider B.B. Rearrangement of 4-Imino-4H-3,l-benzoxazines to 4-Quinazolines via Amidine Carboxamides // J. Org. Chem. - 1999. - V. 64. - P. 1937.

49. Xiaobing X., Linfeng L., Jun L., Jingyu Y., Lugen M., Yanzhong L. Efficient stereoselective synthesis of benzoxazines via copper-catalyzed three-component coupling reactions // Tetrahedron Lett. - 2009. - V. 50. - №1. - P. 57.

50. Gonzlez C., Carmen M., Eduardo G.Z., Rosa S., Oscar D., Josi Manuel M., Norb-erto F. Three-component synthesis of 2-Imino-l,4-benzoxazines // Tetrahedron Lett. -2009. - V. 65. - №27. - P. 5337.

51. Poisson C., Lacoste J., Rochon F.D., Breau L. Preparation of 2-alkenylperhydro-l,3-benzozines and application for 2-isoxazolines synthesis // Tetrahedron Asymmetry: The International Journal for Rapid Publication on all Aspects of Asymmetry in Organic, Inorganic, Organometallic, Physical and Bioorganic Chemistry. - 2009. - V. 20. - № 21.-P. 2447.

52. Mason J. J., Bergman Jan, Janosik T. Synthetic studies of cephalandole alkaloids and the revised structure of cephalandole A // J. Nat. Prod. - 2008. - V. 71. - №8. - P. 1447.

53. Lygin A.V., de Meijere A. Reactions of ortho-Litiophenyl (-Hetaryl) Isocyanides with Carbonyl Compounds: Rearrangements of-2-Metalated 4H-3.1-Benzoxazines // J. Org. Chem. - 2009. - V. 74. - №12. - P. 4554.

54. Chen D., Shen G., Bao W. An efficient cascade synthesis of various 2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ones from o-halohenols and 2-haloamides catalyzed by Cul // Org. and Biomol. Chem.: An International Journal of Synthetic, Physical and Biomolecular Organic Chemistry. - 2009. - V. 7. - №19. - P. 4067.

55. Ping H., Jing W., Yi-Bo N., Ming-Wu D. New efficient synthesis of 4-aminocarbonyl substituted 4H-3.1-benzoxazines by a Passerini 3CC/Staudinger/ aza-Wittig sequence // Tetrahedron Lett. - 2009. - V. 65. - №41. - P. 8563.

56. Chowdhury С., Brahma К., Mukherjee S., Sasmal A. K. Totally region- and stereoselective synthesis of (E)-3-arylidene-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazines under palladium catalyst // Tetrahedron Lett. - 2010. - V. 51. - №21. - P. 2859.

57. Косулина Т.П., Громачевская E.B., Кульневич В.Г. О реакции о-амииофенилдифеиилметанола с ацетиленовым кетоном II // Химия гетероциклических соединений. - 1993.-№10.-С. 1432.

58. Галкин Е.Г., Ерастов А.С., Вырыпаев Е.М., Фурлей И.И. Термическая рецик-лизация 2-арилспиро[3,1-бензоксазин-4,Г-циклопентанов] // Химия гетероциклических соединений. - 2013. - №8. - С. 1294.

59. Громачевская Е.В., Косулина Т.П., Кульневич В.Г. Исследование в области 4Н-3,1-бензоксазинов // - Химия гетероциклических соединений. - 1993. - №4 -С. 537.

60. Neuvonen К., Pohtola R., Pihlaya К. Studies on the benzoxazine series. 2-Preparation and and 13C NMR structural study of some substituted 1,2-dihydro-4H-3,1-benzoxazines // Magn. Reson. Chem. - 1989. - V. 27. - P.725.

61. Fulop F., Lazar L., Bernath G. Reszlegesen telitett tetraciklusos benzoxazinok egy-lombikos szintezise // Magy. Kem. Fol. - 1989. - №5. - P.212.

62. Perez S., Caubet A., Roig A., Molins E. Ring-Chain Tautomerism of the Novel 2-Ferrocenyl-2.4-dihydro-lH-3,l-benzoxazine // J. Org. Chem. - 2005. - V. 70. - P. 4857.

63. Bonne D., Dekhane M., Zhu J. Exploiting the Dual Reactivity of o-Isocyanobenzamide: Three-Component Synthesis of 4-Imino-4H-3,l-benzoxazines // J. Organic Letters. - 2005. - V. 7. - №23. - P. 5285.

64. Апенышева Т.Е., Пушкарева K.C., Болотин C.H. Синтез и исследование комплексных соединений меди (I), никеля (II) и кобальта (II) с производными дигид-робензоксазина // Журнал общей химии. — 2006. — Т. 76. - №4. - С. 675.

65. Офлиди А.И., Апенышева Т.Е., Пушкарева К.С., Фролов В.Ю., Болотин С.Н., Колоколов Ф.А., Панюшкин В.Т. Синтез координационных соединений меди(Н) с производными бензоксазина // Журнал неорганической химии. - 2009. - Т. 54. — №1. - С.70.

66. Gaelle S., Andrzej R., Suchada R. Efficient Synthesis of Tricyclic Benzobizoxazines by Silica Gel Catalysis // J.Org. Chem. - 2007. - V. 72. - P. 1867.

67. Saito T., Ogavva S., Takei N., Kutsumura N., Otani T. Palladium-Catalyzed Highly Regio- and Stereoselective Synthesis of 4-Alkylidene-4H-3.1-benzoxazines from N-Acyl-o-alkynylanilines // J. Organic Letters. - 2011. - V. 13. - №5. - P. 1098.

68. (a) Wang C.F., Su Y. C., Kuo S.W., Huang C.F., Shenn Y.C., Chang F.C. Low-surface-free-energy materials based on polybenzoxazines // Angew.Chem., Int. Ed. -2006. - V. 45. - P. 2248. (b) Lin C. H., Cai S.X., Leu T.S., Hwang T.Y., Lee H. H. Synthesis and Properties of Flame-Retardant Benzoxazines by Three Approaches // J.Polym.Sci. A. - 2006. - V. 44. - P. 3454. (c) Ishida H., Ohba S. Synthesis and characterization of maleimide and norbornene functionalized benzoxazines // Polymer. - 2005. - V. 46. - P. 5588. (d) Burke W.J. 3,4-Dihydro-l,3,2H-Benzoxazines. Reaction of p-substituted phenols with N,N-dimethylol-amines // J. Am. Chem. Soc. - 1949. - V.71. -P. 609.

69. Milos I., Janes I, Petra D., Peter M., Andrej B., Sandre L., Danijel K. Novel 1,4-benzoxazine and 1,4-benzodioxine inhibitors of angiogenesis // J. Med. Chem. - 2012. -V. 58.-P. 160.

70. Zhang P., Terefenko E.A., Fensome A., Zhang, Z. Y., Cohen J., Winneker R., Wrobel J., Yardley K. Potent nonsteroidal progesterone receptor agonists: synthesis and SAR study of 6-aryl benzoxazines // J. Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2002. - V. 12. -P. 787.

71. Zhang Z., Olland A.M., Zhu Y., Cohen J., Berrodin T., Chippari S., Appavu C., Li S., Wilhem J., Chopra R.,Fensome A., Zhang P., Wrobei J., Unwalla R.J., Lyttle C.R., Winneker R.C. Molecular and pharmacological properties of a potent and selective novel nonsteroidal progesterone receptor agonist tanaproget // J. Biol. Chem. - 2005. - V. 280.-P. 28468.

72. Charmantray F., Demeynynck M., Carrez D., Croisy A., Lansiaux A., Bailly C., Colson P. 4-Hydroxymethyl-3-aminoacridine Derivatives as a New Family of Anticancer Agents // J. Med. Chem. - 2003. - V. 46. - P. 967.

73. Gala F., D'Auria M.V., De Marino S., Sepe V., Zollo F., Smith C.D., Keller S.N. Zampella A. Jaspamide M-P: new tryptophan modified jaspamide derivatives from the sponge Jaspis splendans // Tetrahedron Lett. - 2009. - V. 65. - №1. - P. 51.

74. Boissier J.R., Simon P., Zaczinska M., Fichelle J. Etude psychopharmacologique experimentale d'une nouvelle substance psychotrope, la 2-ethylamino-6-chloro-4-methyl-phenyl-4-Н-З,1 -benzoxazine // Therapies. - 1972. - V. 27. - P. 325.

75. Kruse H.J., Kuch H. Potentiation of clobazam's anticonvulsant activity by Etifoxine, a non-benzodiazepine tranquilizer, in mice. Comparison studies with sodium valproate // Arzneimittelforschung. - 1986. - V. 36. - №9. - P. 1320.

76. Kruse H.J., Kuch H. Etifoxine: evaluation of its anticonvulsant profile in mice in comparison with sodium valproate, phenytoin and clobazam // Arzneim Forsch Drug Res.- 1985.-V. 35.-P. 133.

77. Пушкарев Д.Ф. Анксиолитик этифоксин (Стрезам) в клинической практике: обзор литературы // Психические расстройства в общей медицине. — 2012. — №4. -С. 45.

78. Chinkov N., Warm ., Carreira Е.М. Asymmetric Autocatalysis Enables an Improved Synthesis of Efavirenz // Angew. Chem. Int. End. - 2011. - V. - 50. - №13. - P. 2957.

79. Пат. 2186775 Российская Федерация, МПК C07D265/18, C07D413/06, C07D413/10, А61К31/536, А61Р31/18. Бензоксазиноны и фармацевтическая композиция, включающая их для ингибирования обратной транскрипции ВИЧ, лечения и предотвращения AIDS и ARC, способ ингибрования обратной транскриптазы, способ превращения вич инфекции вич, лечения ВИЧ и ARC, комбинации, способ получения (-)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она / Янг С.Д., Бритчер С.Ф., Пейн JI.C., Тран JI.O., Ламма В.К.; заявители и патентообладатели Мерк Энд Ко., ИНК. (US). - № 95107403/04; заявл. 06.08.93; опубл. 10.08.02.

80. Пат. 2195457 Российская Федерация, МПК C07D265/16, АО 1 N43/86. Замещенные 4,4-дифенил-1,2-дигидро-4Н-3,1-бензоксазины, проявляющие росторегулирующую и антистрессовую активность / Громачевская Е.В., Ненько Н.И., Кульневич В.Г.; заявитель и патентообладатель Кубанский государственный

технологический университет. - №2001121594/04; заявл. 31.07.01.; опубл. 27.12.02.

81. Рассудихина Н.А. Синтез, свойства и биологическая активность 3-ароил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2 -онов // Дисс. к.ф.н. — Пермь. — 2008. — 147с.

82. Пат. 2371436 Российская Федерация, МПК C07D265/36, C07D413/04, C07D413/10, C07D417/04, А61К31/538, А61К45/00, А61Р11/00. Соединения на основе бензоксазина и индола, обладающие антагонистическим действием в отношении рецептора cysLT2 / Такеути Д., Итадани С., Накаяма Й., Тацуми Т., Такахаси С., Фудзита М.; заявители и патентообладатели ОНО Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP). -№2006110513/04; заявл. 31.08.04.; опубл. 27.10.09.

83. Pat. 7906508 В2 United States, IPC А61К 31/538, C07D 413/14, C07D 413/04. 3,4-Dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity / Yoshihisa K., Shinji Y., Takayuki Y., Tatsuya M., Masahiro S., Wataru

H.; Assignee Japan Tobacco Inc.. - US 11/616,962; appl. Date 28.12.06.; publ. Date 15.03.11.

84. Bromidge S.M., Bertani В., Bordello M., Bozzoli A., Faedo S., Gianotti M., Gordon L.J., Hill M., Zucchelli V., Watson J.M., Zonzini L. 8-[2-Aryl-l-piperazinyl)ethyl]-2H-

I.4-benzoxazin-3(4H)-ones: Dual-acting 5-HTi receptor antagonist and serotonin reuptake inhibitors // Bioorg. and Med. Chem. Lett.: A Tetrahedron Publication for Rapid Disseminationof preliminary Communications on all Aspects of Biooorganic Chemistry, Medicinal Chemistry and Related Diskiplines. - 2009. - V. 19. - № 8. - C. 2338-2342.

85. Pat. 7368567 B2 United States, IPC C07D 495/00, C07D 411/00, C07D 409/00, C07D 343/00, C07D 341/00, C07D 339/08, C07D 327/10, C07D 327/06, C07D 323/00, C07D 321/00, C07D 498/02, C07D 265/36. Arylsulfonyl benzodioxanes, benzoxazines and benzothiazines as 5-HT6 antagonists / Berger J., Zhao Sh.; Assignee Roche Palo Alto Lie. -№ US 11/121,873; appl. Date. 04.05.05.; publ. Date 06.05.08.

86. Пат. 2382036 Российская Федерация, МПК C07D265/36, C07D413/04, C07D413/06, А61К31/536, А61Р25/00. Производные бензоксазина и хиноксалина и их применение / Бонхаус Д.В., Мартин Р.Ш., Сетхофер С., Чжан Л., Чжао LU.-X.;

заявитель и патентообладатель Ф.Хоффманн-ля Рошаг (СН). - №2007110479/04; заявл. 22.09.05.; опубл. 20.02.10.

87. Bromidge S.M., Arban R., Bertani В., Bison S., Borriello M., Cavanni P., Dal Forno G., Di-Fabio R., Donati D., Fontana S., Gianotti M., Gordon L.J., Granci E., Leslie C.P., Moccia L., Pasquarello A., Sartori I., Sava A., Watson J.M., Worby A., Zonzini L., Xuccheli V. Design and synthesis of novel tricyclic benzoxazines as potent 5-HT1a/b/d receptor antagonists leading to the discovery of 6-((2-[4-(2merhyl-5-quinolinyl)-l-piperazinyl]ethyl))-4H-imidazo[5,l-c][l,4]benzoxazine-3-carbozamide // J. Med. Chem. - 2010. - V. 53. - №15. - P. 5827.

88. Pat. 7465727 United States, IPC C07D 498/04, A61K 31/5365. l,10B-dihydro-2-(aminoalkylphenyl)-5H-pyrazolo[l,5C][l,3]benzoxazin-5-yl methanone derivatives as HIV viral replication inhibitors / Tahri A., Hu L., Surleraux D.L.N.G., Wigerinck P.T.B.P.; Assignee Tibotec Pharmaceuticals Ltd. - № EP1871777 Al; appl. Date 11.04.06.; publ. Date. 02.01.08.

89. Shakil N.A., Pandey A., Singh M.K., Kumar G., Awasthi S.K., Srivastaya C., Singh M.K., Pandey R. P. Synthesis and bioefficacy evalution of new 3-substituted -3.4-dihydro-1.3-benzoxasines // J. Environ. Sci. and Health. B. - 2010. - V. 45. - №2. - P. 108.

90. Mitzutani T., Ishikawa S., Nagase Т., Takahashin H., Fujimura Т., Saaki Т., Nagu-mo A., Shimamura K., Miyamoto Y., Kitazawa H., Kanesaka M., Yoshimoto R., Ara-gane K., Tokita S., Sato N. Discovery of novel benzoxazinones as potent and orally active long chain fatty acid elongase 6 inhibitors // J. Med. Chem. - 2009. - V. 52. - №22. -P. 7289.

91. Ming-Zhi H., Fei-Xian L., Hong Bo M., Ye-Guo R., Xiao-Guang W., Xiao-Ming O., Xiang L.M., Ai-Ping L., Lu H., Man-Cai X. Synthesis and herbicidal activity of iso-indoline-l,3-dione substituted benzoxazinone derivatives containing a carboxylic ester group // J. Arg. and Food Chem. - 2009. - V. 57. -№20. - P. 9585.

92. Казарьянц (Красько) C.A., Иванова C.P., Салихов Ш.М., Абдрахманов И.Б., Исламова P.M. 3,1-Бензоксазин как новая добавка для контролируемой радикаль-

ной полимеризации метилметакрилата // Башкирский химический журнал. — 2010. -Т. 17. -№3. - С. 42.

93. Казарьянц (Красько) С.А, Иванова С.Р., Зарипов P.P., Якупова J1.P., Салихов Ш.М. Антиокислительные свойства производных 3,1-бензоксазинов и анилинов // Вестник Башкирского университета. -2010. -Т. 15.-№3.-С. 581.

94. Казарьянц С. А., Ерастов А. С., Галкин Е. Г., Вырыпаев Е. М., Салихов Ш. М., Абдрахманов И. Б. Циклизация М-(2-циклопент-1-ен-1-илфенил)бензамидов в растворе и условиях масс-спектрометрии // Химия гетероциклических соединений.-2011.-№3.-С. 432.

95. Лободин В.В., Лебедев А.Т. Аналогии протекания мономолекулярных превращений органических соединений в растворе и в масс-спектрометрических экспериментах // Масс-спектрометрия. - 2005. - №2. - С. 91.

96. Mochalov S.S., Gazzaeva R.A., Fedotov A.N., Shabarov Yu S., Zefirov N.S. New pathway to the synthesis of substituted 4H-3,l-benzoxazines // Chem. Heterocycl. Compd.. - 2003. - V. 39. - P. 794.

97. Красько С. А., Ерастов А. С., Галкин E. Г., Вырыпаев Е. М., Салихов Ш. М., Фурлей И.И., Абдрахманов И. Б. Циклизация молекулярных ионов орто-(N-циклопент-1-ен-1-илфенил)ариламидов при ионизации электронным ударом // Химия гетероциклических соединений. - 2013. - №7. - С. 1160.

98. Галкин Е.Г., Ерастов A.C., Вырыпаев Е.М., Фурлей И.И., Салихов Ш.М., Абдрахманов И.Б., Зарипов P.P. Внутримолекулярная циклизация N-(2-4HioioneHT-l-ен-1-илфенил)бензамида с участием дейтерохлорида // Химия гетероциклических соединений.-2013.-№7.-С. 1166.

99. Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Гранкина В.Г., Кондратенко P.M., Толстикова Т.Г., Толстиков Г.Ф. Солодка: биоразнообразие, химия, применение в медицине. -Н.: Академическое издательство «Гео», 2007. — 311с.

100. Зарипов P.P., Салихов Ш.М., Абдрахманов И.Б., Мустафин А.Г. Синтез и свойства производных 3,1-бензоксазинов (обзор) // Вестник Башкирского университета.-2013.-Т. 18.-№4.-С. 1009.

101. Пат. 2447198 Российская Федерация, C23F11/14. Способ ингибирования коррозии металлов / Абдрахманов И.Б., Ишбердина P.P., Мустафин А.Г., Хуснитдинов Р.Н., Хуснитдинов K.P., Колбин A.M.; заявитель и патентообладатель Государственное учреждение "Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством Академии наук Республики Башкортостан". — №2010139715/02; заявл. 27.09.10.; опубл. 10.04.11.

102. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. - М.: Наука, 1976. - 451с.

103. Казанский Б.А. Синтезы органических препаратов. Сборник 4. -М.: Наука, 1953.-С. 565.

104. Титце JL, Айхер Т. Препаративная органическая химия. Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории. — М.: Мир, 1999.-С. 128.

105. Гринштейн Дж., Виниц М. Химия аминокислот и пептидов. - М.: Мир, 1965. -753с.

106. Burk M.J., Allen J.G., Mild A. Amide to Carbamate Transformation // J.Org. Chem. - 1997. - V. 62. - P. 7054.

107. Синтез комплексных соединений металов платиновой группы / Под ред. Черняева H.H. - М.: Наука, - 1964. - С. 388.

108. Гинзбург С.И., Езерская H.A., Прокофьева И.В. и др. Аналитическая химия платиновых металлов. - М.: Наука, - 1972. - С. 286.