2-(Алкилсульфанил)-6-(2,6-дигалогенбензил)пиримидин-4(3H)-оны: синтез и исследование физико-химических свойств и энантиоселективности противовирусного действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Бабушкин, Александр Сергеевич

• Бабушкин, Александр Сергеевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Бабушкин, Александр Сергеевич

Введение 4

Глава 1. Производные бензилпиримидин-4(3#)-она: химическая 9 структура, синтез и биологические свойства (литературный обзор)

1.1. Известные нуклеозидные и ненуклеозидные анти-ВИЧ агенты 9

1.2. Методы синтеза 5- и 6-арилметилированных производных 21 пиримидина

Глава 2. Результаты и их обсуждение 40

2.1. Получение ключевых полупродуктов синтеза и целевых 40 производных 2-(алкилсульфанил)-6-[ 1 -(2,6-дигалогенфенил)алкил]-пиримидин-4(ЗЛ)-она

2.2. Разделение энантиомеров некоторых производных 2- 63 (алкилсульфанил)-6-[1-(2-фтор-6-хлорфенил)этил]пиримидин-4(ЗЯ)-

она и отнесение стереоконфигурации при бензильном атоме углерода

2.3. Биологические исследования рацемических форм полученных 68 производных 2-(алкилсульфанил)-6-(2,6-дигалогенбензил)пиримидин-4(ЗЯ)-она с использованием инфицированных и /связи-инфицированных колоний клеток

2.4. Энзимологические исследования рацемических форм новых 78 производных 2-(алкилсульфанил)-6-(2,6-дигалогенбензил)пиримидин-4(ЗЯ)-она

2.5. Биологические (in vitro) и докинговые (in silico) исследования 84 энантиоселективности действия некоторых новых производных 2-(алкилсульфанил)-6-[1-(2-фтор-6-хлорфенил)этил]пиримидин-4(3//)-

она

Глава 3. Экспериментальная часть 97

3.1. Синтез, анализ и подтверждение чистоты полученных веществ 97

3.2. ВЭЖХ-разделения и хирооптическая характеризация 117

3.3. Биологические исследования 120

3.4. Молекулярное моделирование, докинговые исследования и 121 прогнозирование COMBINEr

Выводы 123

Список цитируемой литературы 125

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «2-(Алкилсульфанил)-6-(2,6-дигалогенбензил)пиримидин-4(3H)-оны: синтез и исследование физико-химических свойств и энантиоселективности противовирусного действия»

ВВЕДЕНИЕ1

Актуальность темы. Производные 6-бензилпиримидин-4(3//)-она, содержащие различные гетерофункциональные группы в положении 2 пиримидинового гетероцикла, были впервые получены и охарактеризованы Marino Artico и соавторами, как анти-ВИЧ-1 агенты в 1993 году. Начиная с этого момента был выполнен целый ряд химических модификаций отдельных представителей этого класса соединений, направленных на оптимизацию их структуры, повышение противовирусной активности и безопасности. В результате было показано, что наиболее высокий уровень противовирусной активности соответствует веществам, содержащим 2,6-дигалогенбензильный радикал в положении 6 пиримидинового гетероцикла, являющихся формальными производными 2-тиотимина и изоцитозина. Первоначально считалось, что наибольшей активностью обладают 2,6-дифтор-замещенные производные. В 2004 году на примере производных 2-{[(метилсульфанил)метил]сульфанил)пиримидин-4(3//)-она было впервые показано, что несимметричное замещение ароматического ядра и переход к 2-фтор-6-хлор-замещенным производным является предпочтительным. Позднее, аналогичная закономерность подтвердилась в случае функциональных производных 2-тиоурацила, несущих фрагмент ацетофенона или ацетанилида при атоме серы, а также - для производных 2-(диметиламино)пиримидин-4(3#)-она. Несмотря на это, открытым остался вопрос о противовирусных свойствах производных 6-(2-фтор-6-хлорбензил)-2-тиоурацила, содержащих гомоалкильный фрагмент при атоме серы. Основываясь на установленной ранее высокой противовирусной активности конформационно ограниченных хиральных производных 6-бензилпиримидин-4(ЗЯ)-она, содержащих две метальные группы в а-

1 Автор выражает глубокую признательность директору ЦКП «ФХМИ», д.х.н., профессору Орлинсону Б.С. и доценту кафедры «Органическая химия», к.х.н. Брунилиной Л.Л. за участие в обсуждении результатов работы.

положении бензильного радикала и положении С5 пиримидинового гетероцикла, виделось оправданным исследование соответствующих соединений, содержащих 2-фтор-6-хлорбензильный фрагмент. В свете изложенного выше, была сформулирована цель и задачи настоящей работы.

Цель: разработка эффективных путей синтеза новых производных 2-(алкилсульфанил)-6-(2,6-дигалогенбензил)пиримидин-4(3#)-она, исследование их физико-химических свойств и энантиоселективности биологического действия. Задачи:

1. Разработка структур новых функциональных производных 2-(алкилсульфанил)-6-(2-фтор-6-хлорбензил)пиримидин-4(3//)-она, как вероятных ингибиторов репликации ВИЧ-1 ненуклеозидной природы.

2. Синтез и исследование физико-химических свойств целевых соединений и ключевых интермедиатов их получения.

3. Сравнительная оценка противовирусной активности и цитотоксичности полученных соединений с использованием инфицированных диким штаммом и клинически релевантными мутантными штаммами ВИЧ-1 и квази-инфицированных колоний клеток лимфоидной ткани.

4. Изучение молекулярного механизма действия полученных соединений на основе энзимологических исследований с использованием рекомбинантного гетеродимера ревертазы дикого штамма ВИЧ-1 и её изоформ.

5. Разработка методов разделения веществ-лидеров на отдельные энантиомеры и сравнительная оценка их биологической активности.

6. Установление взаимосвязей химической структуры и биологической активности полученных веществ. Рационализация установленных закономерностей через построение модели взаимодействия веществ лидеров с биологической мишенью.

Научная новизна работы. Впервые с использованием спектроскопии кругового дихроизма и эффекта Коттона выполнено отнесение

5

стереоконфигурации хирального бензильного атома углерода в индивидуальных энантиомерах производных 2-(алкилсульфанил)-6-[1-(2-фтор-б-хлорфенил)алкил]пиримидин-4(ЗЯ)-она, и показано, что повышению уровня анти-ВИЧ-1 активности соответствует ^-конфигурация этого центра, в то время как 8-изомеры - менее активны.

Впервые с использованием сопоставления результатов молекулярного докинга и констант ингибирования рекомбинантной ревертазы ВИЧ, выполнено отнесение конфигурации хиральных центров в алкилсульфанильных группах новых производных 2-(алкилсульфанил)-6-(2-фтор-6-хлорбензил)пиримидин-4(ЗЯ)-она. Установлена связь угла вращения плоскости поляризации в этих веществах с абсолютной конфигурацией стереогенных центров в этих соединениях.

С использованием реакций региоселективного а-С-алкилирования 2-(2,6-дигалогенфенил)уксусных кислот в присутствии системы диизопропиламид лития - 1,3-диметил-1,3-пропиленмочевина, с высоким выходом получены исходные вещества для синтеза новых производных 2-(алкилсульфанил)-6-(2-фтор-6-хлорбензил)пиримидин-4(3#)-она - 2-(2,6-дигалогенфенил)алкановые кислоты.

На основании реакции ацилирования монокалиевых солей алкилмалоновых кислот 2-(2,6-дигалогенфенил)алкановыми кислотами в присутствии модифицированной системы Ратке (хлорид магния - основание Хюнига) и А^ТУ-карбонилдиимидазола, в качестве конденсирующего агента, с высоким выходом и чистотой получены ключевые интермедиаты синтеза новых производных 2-(алкилсульфанил)-:6-(2-фтор-6-хлорбензил)пиримидин-4(ЗЯ)-она - этиловые эфиры 4-(2,6-дигалогенфенил)-3-оксобутановых кислот.

С помощью методов молекулярного моделирования установлена взаимосвязь стереоконфигурации хирального центра алифатического радикала при атоме серы в полученных производных 2-(алкилсульфанил)-6-(2-фтор-6-хлорбензил)пиримидин-4(3//)-она с способностью к связыванию с

аллостерическим участком ревертазы ВИЧ-1, объяснены пути взаимодействия полученных соединений с этой биомишенью.

Практическая значимость работы. Разработаны эффективные способы получения новых функциональных производных 2-(алкилсульфанил)-6-(2-фтор-6-хлорбензил)пиримидин-4(ЗЯ)-она, обладающих противовирусными свойствами, на основе 2-(2-фтор-6-хлорфенил)уксусной кислоты.

С использованием нормальнофазовой хиральной препаративной хроматографии разработан метод разделения рацемических смесей новых производных 2-(алкилсульфанил)-6-(2-фтор-6-хлорбензил)пиримидин-4(ЗЯ)-она. Получены стереоизомеры наиболее активных синтезированных соединений и установлена взаимосвязь стереоконфигурации хиральных центров их молекул с уровнем противовирусной активности. Установлено, что правовращающие энантиомеры являются более активными противовирусными агентами, чем их левовращающие оптические антиподы.

Впервые получены вещества, превосходящие по уровню анти-ВИЧ-1 активности (дикий штамм ВИЧ-1 КЪ4-3) невирапин в 4000, а ифавиренц -более чем в 200 раз, при значительно более низком уровне цитотоксичности.

Показано, что 2-(изопропилсульфанил)- и 2-(циклопентилсульфанил)-5-метил-6-[1-(2-фтор-6-хлорфенил)этил]пиримидин-4(3//)-оны могут

рассматриваться как прототипы для получения новых производных этого ряда, имеющих реальную перспективу применения в составе комбинированной высокоэффективной противовирусной терапии.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на Междисциплинарном симпозиуме по медицинской, органической и биологической химии - 2014. МедОргБиоХим-2014 (пос. Новый Свет (Крым), 2014 г.), на Уральском научном форуме "Современные проблемы органической химии" (Екатеринбург, 2014 г.), а также ежегодных научных конференциях ВолгГТУ.

Публикации. По содержанию диссертации опубликовано 2 статьи в изданиях, включенных в перечень ВАК РФ, и 2 тезиса научных докладов.

Глава 1. Производные бензил пиримидин-4(З.Н)-она: химическая структура, синтез и биологические свойства.

1.1. Известные нуклеозидные и ненуклеозидные анти-ВИЧ агенты.

В настоящее время существует значительное количество классов химических соединений, которые способны, так или иначе, препятствовать процессу размножения вируса иммунодефицита человека. Выявлен ряд мишеней действия для этих препаратов [1-4], однако наиболее изученным является фермент ревертаза (обратная транскриптаза). Последний ответственен за процесс обратной транскрипции у вируса иммунодефицита и обеспечивает, таким образом, обратное считывание наследственной информации (то есть, считывание информации с ДНК на РНК) [5]. Среди препаратов, которые оказывают ингибирующее действие на ревертазу, существуют два основных класса: нуклеозидные препараты и ненуклеозидные агенты [6]. Эти два класса препаратов существенно различаются в спектре действия. Это связано с тем, что нуклеозидные препараты, действующие как конкуренты естественного субстрата фермента, активны как в отношении вируса иммунодефицита человека типа 1, так и в отношении вируса иммунодефицита человека типа 2 [7].

Ненуклеозидные препараты являются неконкурентными ингибиторами ревертазы ВИЧ и проявляют антивирусную активность преимущественно в отношении ВИЧ-1, в то время как практически лишены активности в отношении ВИЧ-2.

К известным в настоящее время нуклеозидным анти-ВИЧ агентам относятся такие производные пиримидиновой структуры, как азидотимидин и ламивудин [6]:

3 ^н

но.

-О.

н~н

Азидотимидин.

ын,

л.

N О

но-

н

Ламивудин.

В этих препаратах сохранен без изменения фрагмент "нуклеиновое основание - гликозильный остаток", что позволяет им носить название нуклеозидных (что весьма относительно в случае ламивудина). Тем не менее, данные препараты отличает относительно низкий индекс селективности, показывающий отношение их минимальной цитотоксической концентрации к минимальной антивирусной концентрации. Таким образом, для азидотимидина этот показатель, определенный в культуре клеток МТ-4, составляет 2000 [8]. К приведенным нуклеозидным соединениям достаточно быстро развивается резистентность. Этот фактор, наряду с высокой токсичностью при хроническом введении, существенно снижает терапевтическую ценность данных соединений. Токсичность азидотимидина, равно как и ряда его аналогов, обусловлена тем, что данное соединение ингибирует многие ферменты, участвующие в синтезе ДНК и, в частности, ДНК-полимеразы млекопитающих [7, 9-11]. К основным клиническим осложнениям, которые развиваются при применении азидотимидина и, в меньшей степени, ламивудина, относятся панкреатит [12-15], митохондриальная миопатия [16], угнетение кроветворной функции костного мозга, изменение формулы крови, нейтропения [17, 18].

Примерно сопоставимы по своей терапевтической ценности с указанными пиримидиновыми нуклеозидными ингибиторами ревертазы пуриновые нуклеозидные анти-ВИЧ агенты. К ним относится, прежде всего, дидезоксиинозин [6]:

Дидезоксиинозин.

Данное соединение также действует на первый и второй типы вируса иммунодефицита человека и к нему у ВИЧ также быстро развивается резистентность.

Альтернативой нуклеозидным препаратам являются ненуклеозидные ингибиторы ревертазы.

Наиболее разработанным классом ненуклеозидных ингибиторов ревертазы являются соединения пиримидинового ряда: производные 1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-5-метил-6-(фенилсульфанил)пиримидин-2,4(1/7,3//)-диона:

и 2-(алкилсульфанил)-6-(арилметил)пиримидин-4(3//)-она. Первая группа препаратов была синтезирована первоначально группой исследователей Н. Тапака [19, 20] в ходе изучения синтетических приложений процесса литиирования пиримидиновых производных в криогенных условиях в 80-х годах [21-28]. Полученные среди других аналоги, содержащие в составе молекулы фрагмент 6-иодопиримидин-2,4(1Д,3//)-диона и 6-(фенилсульфанил)пиримидин-2,4(1#,3//)-диона оказались наиболее

о

о

и

интересными, так как демонстрировали высокую склонность к реакциям нуклеофильного присоединения-отщепления (АдгЕ1сЬ) по 6-ому положению. В связи с этим, возник интерес к поведению данных соединений в биологических системах. Последовавшие далее исследования полученных производных на предмет проявления ими антивирусного действия показали их активность в отношении вируса иммунодефицита человека первой группы и некоторых родственных вирусов [29-40]. Изучение механизма действия синтезированных соединений показало, что их антивирусная активность реализуется через угнетение вирусного фермента ревертазы. Таким образом, уже к концу 80-х - началу 1990-х годов были получены соединения с индексом селективности граничащим с 50000 [35], например - 6-[(3,5-диметилфенил)сульфанил]-5-изопропил-1-(этоксиметил)-пиримидин-

Несмотря на высокие значения терапевтического индекса, полученные соединения оказались бесперспективными в силу очень дорогостоящей схемы синтеза. Тем не менее, Н. Тапака и соавторы, осуществили (опять же, через реакцию литиирования) синтез производных, содержащих вместо 6-арилсульфанильной группы биоизостерическую ей 6-арилметильную [37]. Таким образом, были получены активные ингибиторы ревертазы, которые, принципиально, могут быть синтезированы легче, чем их 6-арилсульфанильные предшественники. В результате, синтезирован и успешно доведен до этапа клинических исследований так называемый эмивирин - 6-бензил-5 -изопропил-1 -(этоксиметил)пиримидин-2,4( 1 Н,ЗН)~ дион:

2,4(1Я,ЗЯ)-дион:

н

О. .0

о

сн

сн

Данное соединение обладает в 14 раз более высоким индексом селективности, чем зидовудин [37], но активность его лимитируется влиянием только на ВИЧ-1. Несмотря на то, что это вещество дошло до III стадии клинических исследований, во врачебной практике оно не появилось, ввиду выраженной гепатотоксичности. Следует отметить, что группа аналогов эмивирина, в целом, является довольно многообещающей в плане синтеза более активных антивирусных агентов с расширенным терапевтическим потенциалом, о чем свидетельствует то, что выходит значительное количество работ, посвященных весьма активным производным, относящимся к данному ряду [41-47].

Группа аналогов 2-(алкилсульфанил)-6-(арилметил)пиримидин-4(3//)-она явилась случайной находкой. В начале 1970-х годов армянскими учеными под руководством Арояна проводились исследования, направленные на синтез и исследование новых пиримидиновых производных [48]. Таким образом был синтезирован, в частности - 2-бутокси-6-(4-метоксибензил)пиримидин-4(ЗЛ)-он

и некоторые его аналоги. В середине 80-х годов группа итальянских ученых, работа которых была направлена на поиск новых ингибиторов дегидрофолатредуктазы, синтезировала так называемый изотриметоприм -2,4-диамино-6-(3,4,5-триметоксибензил)пиримидин [49]:

о

Соединение оказалось практически неактивным в отношении дегидрофолатредуктазы. В то же время, исследование полупродуктов его синтеза и родственных соединений, весьма близких по структуре тем, которые были ранее получены армянскими учеными, указало на наличие у них слабой анти-ВИЧ активности [50, 51]. Разработка производных 2-алкокси-6-(арилметил)пиримидин-4(ЗЯ)-она дала ряд соединений, характеризующихся индексом селективности порядка 400 [52]. Это значение индекса селективности вдохновило итальянских исследователей на дальнейший поиск, и ими были получены аналоги ранее синтезированных производных, содержащие 2-алкилсульфанил, вместо 2-алкилоксигруппы. Пионерская работа, посвященная именно этим соединениям, вышла в 1995-ом году [8]. Значение селективного индекса полученных соединений удалось поднять до 578-ми. Этот факт оказался позитивным во всех отношениях. С одной стороны, более простой в препаративном отношении синтез 2-алкилсульфанильных аналогов, в сравнении с их кислородными предшественниками, открыл перспективы для данных препаратов в плане их возможного потенциального клинического применения. С другой стороны, создались определенные предпосылки для нахождения ещё более активных соединений в данном ряду препаратов. Дальнейшие работы группы итальянских исследователей сообщают о синтезе ещё более активных производных. Так для 2-(е/иор-бутилсульфанил)-6-( 1 -нафтилметил)-пиримидин-4(ЗЯ)-она:

значение селективного индекса составило 903 [53]. В последствии разработка данной серии препаратов перестала быть исключительной прерогативой итальянцев. Работа над этими соединениями стала вестись и в Дании, группой ученых под руководством Е.В. РеёегБеп [54]. Тем не менее, этой

о

группой ученых активных соединений получено не было. В то же время, группой арабских исследователей в 1998-ом году были синтезированы новые аналоги итальянских препаратов [55], которые в плане активности, оставили далеко позади своих предшественников. Одним из наиболее активных соединений оказался 6-бензил-5-изопропил-2-{[(метилсульфанил)метил]-сульфанил}пиримидин-4(ЗЯ)-он:

значение селективного индекса которого составило 100000 [56]. Далее работы были вновь продолжены итальянскими химиками и вирусологами и таким образом были получены соединения, содержащие в 6-ом положении пиримидиновой системы галогенированный или нитрованный бензил [57].

Среди этих соединений активность, сравнимую с активностью эмивирина, показал 2-(вто/>бутилсульфанил)-6-(2,6-дифторбензил)-пиримидин-4(3#)-он:

н3с

р

Это соединение послужило для дальнейшей разработки его более активного аналога - /?аг/-6-[1-(2,6-дифторфенил)этил]-5-метил-2-(циклопентилсульфанил)пиримидин-4(3//)-она

аны

.л.

сн3

который, впоследствии, был разделен на оптические изомеры [58], с целью исследования влияния стереоконфигурации хирального атома бензильного

фрагмента на анти-ВИЧ активность препарата. Параллельно итальянцами были синтезированы соединения, содержащие в 6-ом положении арилсульфанильную группу и остаток арилсульфокислоты [59]. Эти нововведения, однако, не позволили коренным образом изменить ситуацию. Существенного увеличения уровня активности соединений в отношении ревертазы ВИЧ-1 достигнуто не было.

В то же время, соединение, синтезированное арабскими исследователями, оказалось настолько многообещающим, что нашло применение в качестве возможного компонента смазки для презервативов. Этот факт обусловлен, видимо, тем обстоятельством, что данное соединение обладает также сперматоцидной активностью, о чем свидетельствуют исследования DeCruz и соавторов. Таким образом, можно с уверенностью констатировать тот факт, что производные 2-(алкилсульфанил)-6-(арилметил)-пиримидин-4(3//)-она являются перспективным для дальнейшей разработки классом ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Помимо перечисленных выше классов ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы существует ряд соединений, также обладающих этим ценным свойством, однако относительно далеких по химической структуре от указанных производных пиримидинового ряда.

Прежде всего, следует отметить класс производных дипиридобензодиазепинона [60-65]. Разработка данного класса препаратов стала, в некоторой степени, следствием случайности. Как ни странно, но эти соединения повели свой род от Мгхолиноблокатора пиренципина. Начало разработки производных дипиридобензодиазепинона принадлежит сотрудникам компании Boehringer Ingelheim. Группой ученых этой компании, под руководством К. Hargrave [66] и был синтезирован препарат, нашедший применение в клинической практике - невирапин [67]:

о

л

№

сн

Помимо невирапииа, был синтезирован ряд его аналогов. Тем не менее, практически абсолютное большинство из них оказались значительно менее активными антивирусными средствами. В настоящее время ведется активный поиск новых ингибиторов обратной транскриптазы диких и мутантных штаммов вируса иммунодефицита человека среди аналогов невирапина [68]. Несмотря на определенные успехи, достигнутые в этом направлении, применение синтезированных веществ в клинической практике кажется маловероятным в силу очень дорогостоящей и сложной схемы их синтеза (см., например, [68]).

Ещё одним классом ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1, в разработке которых также достигнуты определенные успехи, является серия производных Т1ВО (4,5,6,7-тетрагидро-5-метилимидазо[4,5,1 -]к] [ 1,4]бензодиазепин-2( 1 Я)-оны) [69-73]:

Эти препараты были впервые синтезированы группой ученых под руководством М. Кик1а. Несмотря на то, что эти соединения проявили определенную активность в отношении ВИЧ-1, дороговизна их синтеза не позволяет рассматривать их как кандидаты для клинического применения. Тем не менее, среди этих соединений сейчас также пытаются изыскать новые ингибиторы обратной транскриптазы мутантных штаммов ВИЧ. Значительно более интересными, в практическом отношении, являются производные тиомочевины [74-78]. Все известные соединения этой группы

н

имеют схожую общую структуру. Они представлены фрагментом тиомочевины, к атому N1 которого, присоединен гетероарильный радикал, а к атому N3 - 2-арилэтил. Одним из наиболее активных представителей данного класса соединений является Аг-(5-хлоропиридил-2)-Аг'-[(2,6-дифторфенил)этил]тиомочевина:

Б

Данное соединение, опубликованное среди ряда других в 1995-ом году, характеризуется индексом селективности 152000 [74]. Следует отметить, что многие производные тиомочевины, обладающие анти-ВИЧ активностью, характеризуются также наличием сперматоцидной активности. Это послужило тому, что некоторые из них также нашли применение в качестве компонентов смазки для презервативов, по аналогии с 2-(алкилсульфанил)-6-(арилметил)пиримидин-4(3//)-онами. Принципиально следует отметить, что в силу относительной простоты синтеза и достаточно высокой антивирусной активности производные тиомочевины могли бы стать потенциальными кандидатами для грядущего внедрения в клиническую практику.

В свете вышеизложенного следует, что на сегодняшний день существует три потенциальных пути для создания химиотерапевтических препаратов, пригодных для этиотропной терапии ВИЧ-инфекции.

Путь первый - дизайн и синтез новых антивирусных препаратов, обладающих значительно более высоким индексом селективности, чем у их предшественников. Такое требование связано с тем, что так или иначе и к нуклеозидным и к ненуклеозидным препаратам, рано или поздно вырабатывается резистентность вируса, появляются штаммы с модифицированным аминокислотным составом ревертазы практически не восприимчивые к проводимой терапии. Именно это обстоятельство порождает необходимость создания препаратов, имеющих определенный

запас прочности в отношении быстро развивающейся вирусной резистентности.

Путь второй - дизайн и синтез препаратов, снижающих токсичность существующих антивирусных средств и не снижающих при этом их антивирусную активность. Актуальность данного пути обоснована тем обстоятельством, что запуск промышленного производства всякого нового антивирусного препарата со снятием с производства более архаичного аналога всегда невыгоден экономически. До тех пор, пока новый антивирусный препарат окупит себя, производитель несет существенные убытки. Взяв на вооружение предложенную стратегию можно, если не избежать этого перехода вовсе, по крайней мере, сделать его, более плавным.

Третий путь — создание препаратов, потенцирующих антивирусные свойства применяемого на сегодняшний день антивирусного агента, без повышения его острой и хронической токсичности. Данный путь синонимичен по посылкам второму пути, а как видно из вышеизложенного, и второй и третий пути направлены на повышение эффективности применяемого лекарственного средства.

Примером второго и третьего путей может служить поиск новых активных ингибиторов фермента уридин-фосфорилазы. Это направление обусловлено тем, что на токсичность азидотимидина существенно влияет уровень содержания уридина в плазме крови [79, 80]. При повышении последнего происходит существенное снижение токсических эффектов азидотимидина при неизменном уровне противовирусного действия последнего [79]. Как было показано исследованиями 1990-х годов при непосредственном введении уридина в организм человека, должного его уровня в плазме крови, необходимого для снижения токсичности зидовудина, без развития сторонних эффектов, достичь не удается [80]. В то же время, эту проблему удается разрешить применением ингибиторов уридин-фосфорилазы. Наряду с описанным эффектом данных соединений, они оказались ценными синергетиками 5-фторпиримидин-2,4(1Я,3//)-диона и его

19

аналогов [81-84], так как повышают уровень их цитотоксичности. Методологической базой для синтеза именно этих соединений явились многочисленные работы по синтезу и изучению анти-уридин-фосфорилазной активности производных 5-бензилпиримидин-2,4(Ш,ЗЯ)-диона [85-87]:

о

Последнее соединение обладает таким видом активности, однако он выражен у него в невысокой степени. В то же время, введение в первое положение пиримидиновой системы (2-гидроксиэтокси)метила приводит к существенному повышению активности в отношении уридинфосфорилазы [87]. Следует отметить, что 5-бензил-[(2-гидроксиэтокси)метил]пиримидин-2,4(1#,ЗЯ)-дион о

в настоящее время проходит клинические исследования для последующего внедрения в клиническую практику.

Следует отметить, что переход от производных 5-бензилпиримидин-2,4(1#,3#)-диона к производным 5-бензилпиримидин-2,4,6( 1/7,3/7,5//)-

триона [88, 89]:

о

приводит к резкому росту активности полученных соединений как ингибиторов уридин-фосфорилазы. Наряду с ростом активности, выражающемся снижением минимальной ингибирующей концентрации, происходит и увеличение селективности препарата. Таким образом,

полученное соединение практически утрачивает активность в отношении родственных ферментных систем.

Среди изученных модификаций бензильного фрагмента молекулы существенному повышению активности препарата способствуют обмен бензила на 3-(3-хлорофенокси)бензил или 3-(3-цианофенокси)бензил [90]:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бабушкин, Александр Сергеевич, 2014 год

Список цитируемой литературы

1. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS) / F. Barre-Sinousse [et al.] // Science. -1983. - Vol. 220, №4599. - P. 868-871.

2. Frequent detection and isolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and at risk for AIDS / R. C. Gallo [et al.] // Science. - 1984. -Vol. 224, №4648. - P. 500-503.

3. Isolation of a new human retrovirus from West African patients with AIDS / F. Clavel [et al.] // Science. - 1986. - Vol. 233, №4761. - P. 343-346.

4. Mitsuya H., Molecular targets for AIDS therapy / H. Mitsuya, R. Yarchoan,

5. Broder // Science. - 1990. - Vol. 249, №4976. - P. 1533-1544.

•5. Коротяев, А. И. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология / А. И. Коротяев, С. А. Бабичев. - Санкт-Петербург: Специальная литература, 1998. - 592 с.

6. Машковский, М. Д. Лекарственные средства: пособие для врачей: в 2 т. / М. Д. Машковский. - 14-е издание, переработанное, исправленное и дополненное. - Москва: Новая Волна, 2000. - Т. 1-2.

7. Huang, P. Selective action of 3'-azido-3,-deoxythymidine 5'-triphosphate on viral reverse transcriptases and human DNA polymerases / P. Huang, D. Farquhar, W. Plunkett // Journal of Biological Chemistry. - 1990. - Vol. 265, №20. - P. 11914-11918.

8. Preparation and anti-HIV-1 activity of Thio Analogues of Dichydroalkoxybenzyloxopyrimidines / A. Mai [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1995. - Vol. 38, №17. - P. 3258-3263.

9. Balzarini, J. Differential patterns of intracellular metabolism of 2',3-didehydro-2',3'-dideoxythymidine and 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine, two potent anti-human immunodeficiency virus compounds / J. Balzarini, P. Herdewijn, E. De Clercq // Journal of Biological Chemistry. - 1989. - Vol. 264, №11. - P. 61276133.

10. Starnes, M. C. Cellular metabolism of 2',3'-dideoxycytidine, a compound active against human immunodeficiency virus in vitro / M. C. Starnes, Y.-C. Cheng // Journal of Biological Chemistry. - 1987. - Vol. 262, №3. - P. 988-991.

11. Effects of 2',3'-dideoxynucleosides on mammalian cells and viruses / M. A. Waqar [et al.] // Journal of Cellular Physiology. - 1984. - Vol. 121, №2. - P. 402408.

12. Broder, S., Dideoxycytidine: Current clinical experience and future prospects: A summary / S. Broder, R. Yarchoan // The American Journal of Medicine. - 1990. - Vol. 88 (suppl. 5B). - P. S31- S33.

13. Once-Daily Administration of 2',3'-Dideoxyinosine (ddl) in Patients with the Acquired Immunodeficiency Syndrome or AIDS-Related Complex — Results of a Phase I Trial / T. P. Cooley [et al.] // The New England Journal of Medicine. -1990. - Vol. 322, №19. - P. 1340-1345.

14. 2',3'-Dideoxyinosine (ddl) in Patients with the Acquired Immunodeficiency Syndrome or AIDS-Related Complex — A Phase I Trial / J. S. Lambert [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 1990. - Vol. 322, №19. - P. 1333-1340.

15. Phase i studies of 2',3-dideoxycytidine in severe human immunodeficiency virus infection as a single agent and alternating with zidovudine (AZT) / R. Yarchoan [et al.] // Lancet. - 1988. - Vol. 331, №8577. - P. 76-81.

16. Mitochondrial Myopathy Caused by Long-Term Zidovudine Therapy / M. C. Dalakas [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 1990. - Vol. 322, №16.-P. 1098-1105.

17. Prolonged Zidovudine Therapy in Patients With AIDS and Advanced AIDS-Related Complex / M. A. Fischl [et al.] // JAMA: The Journal of the American Medical Association. - 1989. - Vol. 262, №17. - P. 2405-2410.

18. The Toxicity of Azidothymidine (AZT) in the Treatment of Patients with AIDS and AIDS-Related Complex / D. D. Richman [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 1987. - Vol. 317, №4. - P. 192-197.

19. A novel lead for specific anti-HIV-1 agents: l-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thymine / T. Miyasaka [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. -1989. - Vol. 32, №12. - P. 2507-2509.

20. A new class of HIV-1 specific 6-substituted acyclouridine derivatives: synthesis and anti-HIV-1 activity of 5- or 6-substituted analogs of l-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thymine (HEPT) / H. Tanaka [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1991. - Vol. 34, №1. - P. 349-357.

21. A lithiation approach to cordycepin analogues variously substituted at the C-8 position / H. Hayakawa [et al.] // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1989. -Vol. 26, №1.-P. 189-192.

22. Preparation of 8-Chloropurine Nucleosides Through the Reaction Between their C-8 Lithiated Species and p-Toluenesulfonyl Chloride / H. Hayakawa [et al.] // Nucleosides and Nucleotides. - 1988. - Vol. 7, №1. - P. 121-128.

23. Hayakawa, H. [et al.] // Tetrahedron Letters. - 1987. - Vol. 35. - P. 72.

24. Hayakawa, H. Lithiation of 5,6-dihydrouridine: a new route to 5-substituted uridines / H. Hayakawa, H. Tanaka, T. Miyasaka // Tetrahedron. - 1985. - Vol. 41, №9.-P. 1675-1683.

25. Tanaka, H. "Umpulong" of reactivity at the C-6 position of uridine: a simple and general method for 6-substituted uridines / H. Tanaka, H. Hayakawa, T. Miyasaka // Tetrahedron. - 1982. - Vol. 38, №17. - P. 2635-2642.

26. Lithiation of 3,,5'-0-(tetraisopropyldisiloxane-l,3-diyl)-2'-deoxyuridine: synthesis of 6-substituted 2-deoxyuridines / H. Tanaka [et al.] // Tetrahedron. -1985. - Vol. 41, №5. - P. 861-866.

27. A lithiation route to c-5 substitution of an imidazole nucleoside and its application to the synthesis of 3-deazaguanosine / H. Tanaka [et al.] // Tetrahedron. - 1986. - Vol. 42, №7. - P. 1971-1980.

28. Synthetic route to 5-substituted uridines via a new type of desulfurizative stannylation / H. Tanaka [et al.] // Tetrahedron. 1986. - Vol. 42, №15. - P. 41874195.

29. Potent and selective inhibition of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) by 5-ethyl-6-phenylthiouracil derivatives through their interaction with the HIV-1 reverse transcriptase / M. Baba [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 1991. - Vol. 88, №6. - P. 2356-2360.

30. Tanaka, H. [et al.] // Antiviral Chemistry & Chemotherapy. - 1998. - Vol. 9. -P. 325.

31. Synthesis of a potential photoaffinity labelling reagent for HIV-1 reverse transcriptase / H. Tanaka [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. -1993. - Vol. 3, №8. - P. 1681-1686.

32. A simplified synthesis of 8-substituted purine nucleosides via lithiation of 6-chloro-9-(2, 3-O-isopropylidene-P-D-ribofiiranosyl) purine / H. Tanaka [et al.] // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1983. - Vol. 31, №2. - P. 787-790.

33. Synthesis and anti-HIV activity of 2-, 3-, and 4-substituted analogs of l-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thymine (HEPT) / H. Tanaka [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1991. - Vol. 34, №13. - P. 1394-1399.

34. Specific anti-HIV-1 acyclonucleosides which cannot be phosphorylated: synthesis of some deoxy analogs of l-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thymine / H. Tanaka [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1991. -Vol. 34, №4. - P. 1508-1511.

35. Structure-activity relationships of l-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thymine analogs: effect of substitutions at the C-6 phenyl ring and at the C-5 position on anti-HIV-1 activity / H. Tanaka [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1992. - Vol. 35, №2. - P. 337-345.

36. Synthesis and antiviral activity of deoxy analogs of l-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thymine (HEPT) as potent and selective anti-HIV-1 agents / H. Tanaka [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1992. -Vol. 35.-P. 4713-4719.

37. Synthesis and Antiviral Activity of 6-Benzyl Analogs of l-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]-5-(phenylthio)thymine (HEPT) as Potent and Selective

128

Anti-HIV-1 Agents /H. Tanaka [et al.] //Journal of Medicinal Chemistry. - 1995. -Vol. 38, №15. - P. 2860-2865.

38. Lithiation of Uracilnucleosides and its Application to the Synthesis of a New Class of Anti-HIV-1 Acyclonucleosides / H. Tanaka [et al.] // Nucleosides and Nucleotides. - 1991. - Vol. 10, №1-3. - P. 397-400.

39. Synthesis of Some Analogues Of l-[(2-Hydroxyethoxy)-methyl]-6-(phenylthio) Thymine (HEPT) which have Different types of Acyclic Structures / H. Tanaka [et al.] // Nucleosides and Nucleotides. - 1992. - Vol. 11, №2-4. - P. 447-456.

40. Design and Synthesis of Regioisomeric Analogues of a Specific Anti-HIV-1 Agent l-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thymine (HEPT) / H. Tanaka [etal.]//Nucleosides and Nucleotides.- 1994.-Vol. 13,№1-3.-P. 155-162.

41. Synthesis and Potent Anti-HIV-1 Activity of Novel 6-Benzyluracil Analogues of l-[(2-Hydroxyethoxy)methyl]-6-(phenylthio)thymine / K. Danel [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1996. - Vol. 39, №12. - P. 2427-2431.

42. Danel, K. Synthesis and Anti-HIV-1 Activity of Novel 2,3-Dihydro-7H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-ones / K. Danel, E. B. Pedersen, C. Nielsen // Journal of Medicinal Chemistry. - 1998. - Vol. 41, №2. - P. 191-198.

43. Design of MKC-442 (Emivirine) Analogues with Improved Activity Against Drug-Resistant HIV Mutants / A. L. Hopkins [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1999. - Vol. 42, №22. - P. 4500-4505.

44. Synthesis and anti-HIV-1 activity of a series of l-(alkoxymethyl)-5-alkyl-6-(arylselenenyl)uracils and -2-thiouracils / D.-K. Kim [et al.] // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1996. - Vol. 33, №4. - P. 1275-1283.

45. Synthesis and anti-HIV-1 activity of l,5-dialkyl-6-(arylselenenyl)uracils and -2-thiouracils / D.-K. Kim [et al.] // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1996. - Vol. 33, №3.- P. 885-894.

46. Synthesis and Anti-HIV-1 Activity of a Series of l-Alkoxy-5-alkyl-6-(arylthio)uracils / D.-K. Kim [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1997. -Vol. 40, №15. - P. 2363-2373.

47. A convenient approach to the synthesis of 6-substituted 1,5-dialkyluracils and -2-thiouracils / D.-K. Kim [et al.] // Tetrahedron Letters. - 1995. - Vol. 36, №35. - P. 6257-6260.

48. Ароян, A. A. // Армянский химический журнал. - 1971. - Т. 24. - с. 161.

49. A versatile route to potential dihydrofolate reductase inhibitors via the hitherto unknown 6-bezyl-2-(0-methyl)uracils: Synthesis of isotrimethoprim / M. Botta [et al.] // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1989. - Vol. 26, №3. - P. 883884.

50. 3,4-dihydro-2-alkoxy-6-benzyl-4-oxopyrimidines (DABOs): A new class of specific inhibitors of human immunodeficiency virus Type 1 / M. Artico [et al.] // Antiviral Chemistry and Chemotherapy. - 1993. - Vol. 4, №6. - P. 361-368.

51. Characterization of the anti-HIV-1 activity of 3,4-dihydro-2-alkoxy-6-benzyl-4-oxopyrimidines (DABOs), new non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / E. Tramontano [et al.] // The new microbiologica : official journal of the Italian Society for Medical, Odontoiatric, and Clinical Microbiology. - 1994. -Vol. 17, №4. - P. 269-279.

52. Synthesis and antiviral activity of new 3,4-dihydro-2-alkoxy-6-benzyl-4-oxopyrimidines (DABOs), specific inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 / S. Massa [et al.] // Antiviral Chemistry and Chemotherapy. - 1995. - Vol. 6, №1. - P. 1-8.

53. Dihydro(alkylthio)(naphthylmethyl)oxopyrimidines: Novel Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors of the S-DABO Series / A. Mai [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1997. - Vol. 40, №10. - P. 1447-1454.

54. Danel, K. Anti-HIV Active Naphthyl Analogues of HEPT and DABO / K. Danel, C. Nielsen, E. B. Pedersen // Acta Chemica Scandinavica. - 1997. - Vol. 51. - P. 426-430.

55. Structure-Based Design of Novel Dihydroalkoxybenzyloxopyrimidine Derivatives as Potent Nonnucleoside Inhibitors of the Human Immunodeficiency Virus Reverse Transcriptase / E. A. Sudbeck [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1998. - Vol. 42, №12. - P. 3225-3233.

56. 5-Alkyl-2-[(methylthiomethyl)thio]-6-(benzyl)-pyrimidin-4-( 1 H)-ones as potent non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors of S-DABO series / R. Vig [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 1998. - Vol. 8, №12. - P. 1461-1466.

57. 5-Alkyl-2-(alkylthio)-6-(2,6-dihalophenylmethyl)-3,4-dihydropyrimidin-4(3H)-ones: Novel Potent and Selective Dihydro-alkoxy-benzyl-oxopyrimidine Derivatives / A. Mai [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1999. - Vol. 42, №4.-P. 619-627.

58. Chiral resolution and molecular modeling investigation of rac-2-cyclopentylthio-6-[l-(2,6-difluorophenyl)ethyl]-3,4-dihydro-5-methylpyrimidin-4(3H)-one (MC-1047), a potent anti-HIV-1 reverse transcriptase agent of the DABO class / M. Quaglia [et al.] // Chirality. - 2001. - Vol. 13, №2. - P. 75-80.

59. Structure-activity relationship studies on potential non-nucleoside DABO-like inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase / R. Costi [et al.] // Antiviral Chemistry and Chemotherapy. - 2000. - Vol. 11, №2. - P. 117-133.

60. Novel Nonnucleoside Inhibitors of HIV-1 Reverse Transcriptase. 8. 8-Aryloxymethyl- and 8-Arylthiomethyldipyridodiazepinones / C.L. Cywin [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1998. - Vol. 41, №16. - P. 2972-2984.

61. Novel non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 2. Tricyclic pyridobenzoxazepinones and dibenzoxazepinones / J. M. Klunder [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1992. - Vol. 35, №10. - P. 1887-1897.

62. Novel Nonnucleoside Inhibitors of HIV-1 Reverse Transcriptase. 7. 8-Arylethyldipyridodiazepinones as Potent Broad-Spectrum Inhibitors of Wild-Type and Mutant Enzymes / J. M. Klunder [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. -1998. - Vol. 41, №16. - P. 2960-2971.

63. Novel Non-nucleoside Inhibitors of HIV-1 Reverse Transcriptase. 3. Dipyrido[2,3-b:2',3'-e]diazepinones / J. R. Proudfoot [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1995. - Vol. 38, №8. - P. 1406-1410.

64. Novel Non-nucleoside Inhibitors of Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) Reverse Transcriptase. 4. 2-Substituted Dipyridodiazepinones as Potent

131

Inhibitors of Both Wild-Type and Cysteine-181 HIV-1 Reverse Transcriptase Enzymes / J. R. Proudfoot [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1995. - Vol. 38, №24.-P. 4830-4838.

65. Novel Non-nucleoside Inhibitors of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Reverse Transcriptase. 5. 4-Substituted and 2,4-Disubstituted Analogs of Nevirapine / A. K. Terence [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1995. -Vol. 38, №24. - P. 4839-4847.

66. Novel non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 1. Tricyclic pyridobenzo- and dipyridodiazepinones / K. D. Hargrave [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1991. - Vol. 34, №7. - P. 2231-2241.

67. 6,ll-Dihydro-5H-pyrido(2,3-b)(l,5,)benzodiazepin-5-ones and thiones and their use in the prevention or treatment of AIDS / K. D. Hargrave [et al.] // Eur. Pat. Appl. - №429987. - 1991.

68. Dyatkin, A. B. A dipyrido [2,3-b:3',2'-f]azepine analog of the HIV-1 reverse transcriptase inhibitor nevirapine / A. B. Dyatkin, J. R. Brickwood, J. R. Proudfoot. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 1998. - Vol. 8, №16. - P. 21692172.

69. Synthesis and anti-HIV activity of l,3,4,5-tetrahydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one (TBO) derivatives. truncated 4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-ones (TIBO) analogues / H. J. Breslin [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry. - 1999. - Vol. 7, №11. - P. 2427-2436.

70. Synthesis and Anti-HIV-1 Activity of 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-one (TIBO) Derivatives. 3 / H. J. Breslin [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1995. - Vol. 38, №5. - P. 771-793.

71. Synthesis and Anti-HIV-1 Activity of 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-one (TIBO) Derivatives. 4 / W. Ho [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1995. - Vol. 38, №5. - P. 794-802.

72. Synthesis and anti-HIV-1 activity of 4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-one (TIBO) derivatives. 2 / M. J. Kukla [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1991. - Vol. 34, №11. - P. 3187-3197.

73. Synthesis and anti-HIV-1 activity of 4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-one (TIBO) derivatives / M. J. Kukla [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1991. - Vol. 34, №2. - P. 746751.

74. The PETT series, a new class of potent nonnucleoside inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase / C. Ahgren [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 1995. - Vol. 39, №6. - P. 1329-1335.

75. Phenethylthiazolethiourea (PETT) Compounds, a New Class of HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitors. 1. Synthesis and Basic Structure-Activity Relationship Studies of PETT Analogs / F. W. Bell [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1995. - Vol. 38, №25. - P. 4929-4936.

76. Phenethylthiazolylthiourea (PETT) Compounds as a New Class of HTV-1 Reverse Transcriptase Inhibitors. 2. Synthesis and Further Structure-Activity Relationship Studies of PETT Analogs / A. S. Cantrell [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1996. - Vol. 39, №21. - P. 4261-4274.

77. Bioisosteric modification of PETT-HIV-1 RT-inhibitors: synthesis and biological evaluation / M. Hogberg [et al.] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2000. - Vol. 10, №3. - P. 265-268.

78. Urea-PETT Compounds as a New Class of HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitors. 3. Synthesis and Further Structure-Activity Relationship Studies of PETT Analogues / M. Hogberg [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1999. -Vol. 42, №20. -P. 4150-4160.

79. Benzylacyclouridine reverses azidothymidine-induced marrow suppression without impairment of anti-human immunodeficiency virus activity / P. Calabresi [et al.] // Blood. - 1990. - Vol. 76, №11. - P. 2210-2215.

80. Different effect of benzylacyclouridine on the toxic and therapeutic effects of azidothymidine in mice / A. Falcone [et al.] // Blood. - 1990. - Vol. 76, №11. -P. 2216-2221.

81. Modulation of 5-fluorouracil host toxicity by 5-(benzyloxybenzyl)barbituric acid acyclonucleoside, a uridine phosphorylase inhibitor, and 2',3',5'-tri-0-acetyluridine, a prodrug of uridine / O. M. Ashour [et al.] // Biochemical Pharmacology. - 2000. - Vol. 60, №3. - P. 427-431.

82. Enhancement of 5-Fluoro-2'-deoxyuridine Antitumor Efficacy by the Uridine Phosphorylase Inhibitor 5-(Benzyloxybenzyl)barbituric Acid Acyclonucleoside / O. M. Ashour [et al.] // Cancer Research. - 1995. - Vol. 55, №5.-P. 1092-1098.

83. 5-phenylthioacyclouridine: a potent and specific inhibitor of uridine phosphorylase / M. H. el Kouni [et al.] // Biochemical Pharmacology. - 2000. -Vol. 60, №6.-P. 851-856.

84. Inhibition of uridine phosphorylase: synthesis and structure-activity relationships of aryl-substituted 5-benzyluracils and l-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-5-benzyluracils / G. F. Orr [et al] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1995. - Vol. 38,№19.-P. 3850-3856.

85. Baker, B. R. Irreversible enzyme inhibitors. CLXXI. Inhibition of FUDR [5-fluoro-2'-deoxyuridine] phosphorylase from Walker 256 rat tumor by 5-substituted uracils / B. R. Baker, J. L. Kelley // Journal of Medicinal Chemistry. -1970. - Vol. 13, №3. - P. 461-467.

86. Pyrimidine acyclonucleosides, inhibitors of uridine phosphorylase / J. G. Niedzwicki [et al.] // Biochemical Pharmacology. - 1981. - Vol. 30, №15. - P. 2097-2101.

87. 5-Benzylacyclouridine and 5-benzyloxybenzylacyclouridine, potent inhibitors of uridine phosphorylase / J. G. Niedzwicki [et al.] // Biochemical Pharmacology. - 1982.-Vol. 31, №10.-P. 1857-1861.

88. Ashour, O. M. 5-(m-Benzyloxybenzyl)barbituric acid acyclonucleoside, a uridine phosphorylase inhibitor, and 2',3',5'-tri-o-acetyluridine, a prodrug of

134

uridine, as modulators of plasma uridine concentration: Implications for chemotherapy / О. M. Ashour, F. N. M. Naguib, M. H. el Kouni // Biochemical Pharmacology. - 1996.-Vol. 51, №12.-P. 1601-1611.

89. 5-Benzylbarbituric acid derivatives, potent and specific inhibitors of uridine phosphorylase / F. N. M. Naguib [et al.] // Biochemical Pharmacology. - 1993. -Vol. 46, №7.-P. 1273-1283.

90. Inhibition of Uridine Phosphorylase. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Aryl-Substituted l-((2-Hydroxyethoxy)methyl)-5-(3-phenoxybenzyl)uracil / G. F. Orr [et al] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1997. - Vol. 40, №8. - P. 1179-1185.

91. Синтез 1-(Арилоксиалкил)-5-(ариламино)урацилов / M. С. Новиков [и др.] // Химия гетероциклических соединений. - 1998. - Т. 34, №5. - с. 691-697.

92. Новиков, М. С. Ациклические аналоги пиримидиновых нуклеозидов. Синтез 1-(2-гидроксиэтоксиметил)- и 1-(4-гидроксибутил)-5-аминопроизводных урацила / М. С. Новиков, А. А. Озеров // Химия гетероциклических соединений. - 1998. - Т. 34, №7. - с. 971-978.

93. 5-Benzyl-2,4-diaminopyrimidines as Antibacterial Agents. I. Synthesis and Antibacterial Activity in vitro / B. Roth [et al.] // Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry. - 1962. - Vol. 5, №6. - P. 1103-1123.

94. Roth, B. Recent Progress in the Medicinal Chemistry of 2,4-Diaminopyrimidines / B. Roth, C.C. Cheng // Progress in Medicinal Chemistry. -1982.-Vol. 19.-P. 269-331.

95. Chan, J. H. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines as antibacterial agents. 14. 2,3-Dihydro-1 -(2,4-diamino-5-pyrimidyl)-1 H-indenes as conformationally restricted analogs of trimethoprim / J. H. Chan, B. Roth // Journal of Medicinal Chemistry. - 1991. - Vol. 34, №2. - P. 550-555.

96. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines as antibacterial agents. 4. 6-Substituted trimethoprim derivatives from phenolic Mannich intermediates. Application to the synthesis of trimethoprim and 3,5-dialkylbenzyl analogs / B. Roth [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1980. - Vol. 23, №5. - P. 535-541.

97. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines and analogs as antibacterial agents. 5. 3',5'-Dimethoxy-4'-substituted-benzyl analogs of trimethoprim / B. Roth [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1981. - Vol. 24, №8. - P. 933-941.

98. Species-specific irreversible inhibition of Neisseria gonorrhoeae dihydrofolate reductase by a substituted 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine / R. L. Tansik [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 1984. - Vol.259, №19. - P. 12299-12305.

99. The use of mass spectrometric data to predict biological activity / D. A. Brent [et al.] // Biological Mass Spectrometry. - 1981. - Vol. 8, №9. - P. 440-445.

100. Riegel В. The Synthesis of ß-Keto Esters by the Decomposition of Acylated Malonic Esters / B. Riegel, W. M. Lilienfeld // Journal of the American Chemical Society. - 1945. - Vol. 67, №8. - P. 1273-1275.

101. Sonn, A. Über den y-Phenyl-acetessigester / A. Sonn, W. Litten // Ber. -1933. - Vol. 66, №10. - P. 1512-1520.

102. Симон, И. Б. // Журнал общей химии. - 1951. - Т. 21. - с. 760.

103. A Safe, Economical Method for the Preparation of ß-Oxo Esters / R. J. Clay [et al.] // Synthesis. - 1993, №3. - P. 290-292.

104. Katagiri, N., Studies on Ketene and Its Derivatives. CIX. Synthesis of naturally Occurring Anthracene-9, 10-diones / N. Katagiri, T. Kato, J. Nakano // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1982. - Vol. 30, №7. - P. 2440-2446.

105. Wierenga, W. General, efficient, one-step synthesis of .beta.-keto esters / W. Wierenga, H. I. Skulnick // Journal of Organic Chemistry. - 1979. - Vol. 44, №2. -P. 310-311.

106. Studies in Chemotherapy. X. Antithyroid Compounds. Synthesis of 5- and 6-Substituted 2-Thiouracils from ß-Oxoesters and Thiourea / G. W. Anderson [et al.] // Journal of the American Chemical Society. - 1945. - Vol. 67, №12. - P. 21972200.

107. Breslow, D. S. A New Synthesis of ß-Keto Esters of the Type RCOCH2COOC2H5 / D. S. Breslow, E. Baumgarten, С. R. Hauser // Journal of the American Chemical Society. - 1944. - Vol. 66, №8. - P. 1286-1288.

108. A process for the synthesis of [3-ketoesters using in-situ generated (trimethylsilyl)malonates / X. Wang [et al.] // Tetrahedron Letters. - 1994. - Vol. 35, №50. - P. 9323-9326.

109. Long-acting dihydropyridine calcium antagonists. 3. Synthesis and structure-activity relationships for a series of 2-[(heterocyclylmethoxy)methyl] derivatives / D. Alker [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1989. - Vol. 32, №10. - P. 2381-2388.

110. Capozzi, G. A protocol for the efficient synthesis of enantiopure .beta.-substituted .beta.-lactones / G. Capozzi, S. Roelens, S. Talami // Journal of Organic Chemistry. - 1993. - Vol. 58, №27. - P. 7932-7936.

111. Houghton, R. P. A Modified Preparation of {3-Keto Esters / R. P. Houghton, D. J. Lapham // Synthesis. - 1982, №6. - P. 451-452.

112. Moody, C. J. Diels-Alder reactivity of pyrano[4,3-b]indol-3-ones, indole 2,3-quinodimethane analogues / C. J. Moody, K. F. Rahimtoola // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. - 1990, №3. - P. 673-679.

113. Studies on Cerebral Protective Agents. Vl.Synthesis of Novel 4-(4-Nitrobenzoyl)pyrimidine and Related Compounds with Anti-anoxic Activity / M. Ohkubo [et al.] // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1994. - Vol. 42, №6. -P. 1279-1285.

114. Oikawa, Y. Meldrum's acid in organic synthesis. 2. A general and versatile synthesis of .beta.-keto esters / Y. Oikawa, K. Sugano, O. Yonemitsu // Journal of Organic Chemistry. - 1978. - Vol. 43, №10. - P. 2087-2088.

115. Органикум. Практикум по органической химии: в 2 т. / Г. Беккер. -Москва: Мир, 1979. - Т. 1-2.

116. Cowan, P. J. Acylation of Trimethylsilyl Acetate. A Synthetic Route to Keto Acids and Methyl Ketones / P. J. Cowan, M. W. Rathke // Synthetic Communications. - 1983. - Vol. 13, №3. - P. 183-189.

117. Rathke, M. W. [et al.] // Journal of Organic Chemistry. - 1985. - Vol. 15. - P. 1039.

118. Rathke, M. W. Procedures for the acylation of diethyl malonate and ethyl acetoacetate with acid chlorides using tertiary amine bases and magnesium chloride / M. W. Rathke, P. J. Cowan // Journal of Organic Chemistry. - 1985. -Vol. 50, №15. - P. 2622-2624.

119. Meldrum, A. N. A ß-lactonic acid from acetone and malonic acid / A. N. Meldrum // Journal of the Chemical Society. - 1908. - Vol. 93. - P. 598-601.

120. Clemens, R. J. Acetoacetylation with 2,2,6-trimethyl-4H-l,3-dioxin-4-one: a convenient alternative to diketene / R. J. Clemens, J. A. Hyatt // Journal of Organic Chemistry. - 1985. - Vol. 50, №14. - P. 2431-2435.

121. Hamilakis, S. Acylaminoacetyl derivatives of active methylene compounds. 4 / S. Hamilakis, D. Kontonassios, C. Sandris // Journal of Heterocyclic Chemistry.

- 1996. - Vol. 33, №3. - P. 825-829.

122. Ley, S. V. Preparation of t-butyl 4-diethylphosphono-3-oxobutanethioate and use in the synthesis of (E)-4-alkenyl-3-oxoesters and macrolides / S. V. Ley, P. R. Woodward // Tetrahedron Letters. - 1987. - Vol. 28, №3. - P. 345-346.

123. Häusler, J. Notiz zur Darstellung von 4-Hydroxy-6-methyl-5,6-dihydro-2H-pyran-2-on / J. Häusler // Monatshefte für Chemie - Chemical Monthly. - 1982. -Vol. 113, №10.-P. 1213-1216.

124. An Improved Preparation of Triacetic Acid Derivatives / J. Kang [et al.] // Synthetic Communications. - 1984. - Vol. 14, №3. - P. 265-269.

125. Häusler, J. Synthese von rac-Detoxinin / J. Häusler // Liebigs Annalen der Chemie. - 1983. - Vol. 1983, №6. - P. 982-992.

126. Methotrexate analogs. 20. Replacement of glutamate by longer-chain amino diacids: Effects on dihydrofolate reductase inhibition, cytotoxicity, and in vivo antitumor activity / A. Rosowsky [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1983.

- Vol. 26, №12. - P. 1719-1724.

127. Ewing, W.R. A short, stereocontrolled synthesis of (-)-detoxinine / W. R. Ewing, M. M. Joullie' // Heterocycles. - 1988. - Vol. 27, №12. - P. 2843-2850.

128. Maibaum J. Synthesis of the novel .pi.-(benzyloxymethyl)-protected histidine analog of statine. Inhibition of penicillopepsin by pepstatin-derived

138

peptides containing different statine side-chain derivatives / J. Maibaum, D. H. Rich//Journal of Medicinal Chemistry. - 1989. - Vol. 32, №7. - P. 1571-1576.

129. Kato, N. New methods and reagents in organic synthesis. 47. A general, efficient, and convenient synthesis of diarylheptanoids / N. Kato, Y. Hamada, T. Shioiri // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1984. - Vol. 32, №8. - P. 33233326.

130. Shioiri, T. New methods and reagents in organic synthesis. 3. Diethyl phosphorocyanidate: a new reagent for C-acylation / T. Shioiri, Y. Hamada // Journal of Organic Chemistry. - 1978 - V. 43, №18. - P. 3631-3632.

131. Hamada, Y. New methods and reagents in organic synthesis. 63. Synthesis of mugineic acid through direct C-acylation using diphenyl phosphorazidate (DPP A) / Y. Hamada, T. Shioiri //Journal of Organic Chemistry. - 1986. - Vol. 51, №26. - P. 5489-5490.

132. Hamada, Y. New methods and reagents in organic synthesis. 49. A highly efficient stereoselective synthesis of L-daunosamine through direct C-acylation using diphenyl phosphorazidate (DPPA) / Y. Hamada, A. Kawai, T. Shioiri // Tetrahedron Letters. - 1984. - Vol. 25, №47. - P. 5409-5412.

133. Hamada, Y. New Methods and Reagents in Organic Synthesis. 9. C-Acylation of Nitromethane with Aromatic Carboxylic Acids using Diethyl Phosphorocyanidate (DEPC) / Y. Hamada, K. Ando, T. Shioiri // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 1981. - Vol. 29, №1. - P. 259-261.

134. Hamada, Y. New methods and reagents in organic synthesis, 24. A new synthesis of prumycin as an application of the direct c-acylation using diphenyl phosphorazidate (DPPA) / Y. Hamada, T. Shiori // Tetrahedron Letters. - 1982. -Vol. 23,№11.-P. 1193-1196.

135. 4-alkoxycarbonyloxazoles as (3-hydroxy-a-amino acid synthons: efficient stereoselective syntheses of 3-amino-2,3,6-trideoxyhexoses and a hydroxy amino acid moiety of A1-77-B / Y. Hamada [et al.] // Tetrahedron. - 1990. - Vol. 46, №13-14.-P. 4823-4846.

136. Shioiri, T. Natural Product Syntheses Utilizing 4-Alkoxycarbonyloxazoles as P-Hydroxy-a-amino Acid Synthons / T. Shioiri, Y. Hamada // Heterocycles. -1988. - Vol. 27, №4. - P. 1035-1050.

137. Claisen, L. Ueber eine neue Bildungsweise des Benzoylessigâthers / L. Claisen, O. Lowman //Ber. - 1887. - Vol. 20, №1. - P. 651-654.

138. Freund, M. Zur Kenntniss der Malon- und Tartronsâure / M. Freund // Ber. -1884. - Vol. 17, №1. - P. 780-786.

139. Усовершенствованный способ получения 2,2-диметил-4,6-диоксо-1,3-диоксана (кислоты Мельдрума) / И. Н. Нестерова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1994. - Т. 28, №8. - с. 41-43.

140. Strube, R. Е. Ethyl tert-butyl malonate / R. E. Strube // Organic Syntheses. Collective Vol. IV. - 1963. - P. 417.

141. Hannick, S. M. An improved procedure for the Blaise reaction: a short, practical route to the key intermediates of the saxitoxin synthesis / S. M. Hannick, Y. Kishi // Journal of Organic Chemistry. - 1983. - Vol. 48, №21. - P. 3833-3835.

142. Kagan, H. B. Reaction de Reformatsky sur les nitriles. I Preparation de p-ceto-esters non substitues, mono ou disubstitues en a / H. В. Kagan, M. Y-Heng Suen // Bulletin de la Société Chimique de France. - 1966, №6. - P. 1819-1822.

143. Sato, T. Facile synthesis of f3-ketoesters by a coupling reaction of the reformatsky reagent with acyl chlorides catalyzed by a palladium complex /

T. Sato, T. Itoh, T. Fujisawa // Chemistry Letters. - 1982. - Vol. 11, №10. - P. 1559-1560.

144. Stereoselective synthesis of P-ketoesters from prop-2-yn-l-ols / C. Darcel [et al.] // Tetrahedron. - 1997. - Vol. 53, №27. - P. 9241-9252.

145. Doleschall, G. [et al.] // Journal of Chemical Research Miniprint. - 1991. -P. 324.

146. Raju P. V. K. Preparation of бета-oxoesters by carbonylation of альфа-haloacyl derivatives / P. V. K. Raju, R. Adapa Srinivas // Indian Journal of Chemistry Section B. - 1992. - Vol. 31, №6. - P. 363-365.

147. Hellou, J. Diethyl Dicarbonate: A Convenient Reagent for the Preparation of B-Ketoesters / J. Hellou, J. F. Kingston, A. G. Fallis // Synthesis. - 1984. - Vol. 1984, №12.-P. 1014-1017.

148. Holmquist, C. R. A selective method for the direct conversion of aldehydes into .beta.-keto esters with ethyl diazoacetate catalyzed by tin(II) chloride / C. R. Holmquist, E. J. Roskamp // Journal of Organic Chemistry. - 1989. - Vol. 54, №14. -P. 3258-3260.

149. Synthesis of 5-Alkyl-6-arylmethyl-2-(7-bromo-3,5-dioxaheptylthio)-pyrimidin-4(lH)-ones and 7-Oxopyrimidino-l,5,3-oxathiazepines as NewS-DABO Analogues with Anti-HIV Activity / O. S. Pedersen [et al.] // Monatshefle fur Chemie - Chemical Monthly. - 1999. - Vol. 130, №12. - P. 1499-1512.

150. Johnson T. B. Researches on Pyrimidines. CLIX. Synthesis of 6-Benzyl- and 5-Benzyluracils / T. B. Johnson, J. C. Ambelang // Journal of the American Chemical Society. - 1938. - Vol. 60, №12. - P. 2941-2944.

151. Miller W. H. The Synthesis of Some 6-Substituted-2-thiouracils / W. H. Miller, A. M. Dessert, G. W. Anderson // Journal of the American Chemical Society. - 1948. - Vol. 70, №2. - P. 500-502.

152. An antimalarial alkaloid from hydrangea. XVIII. Derivatives of 4-pyrimidone / B. R. Baker [et al.] // Journal of Organic Chemistry. - 1953. - Vol. 18, №2.-P. 133-137.

153. Chu, C. K. Nucleosides XCII. A facile synthesis of 5-(J3-d-ribofuranosyl)-isocytosine (\j/-isocytidine) / C. K. Chu, K. A. Watanabe, J. J. Fox // Journal of Heterocyclic Chemistry. - 1975. - Vol. 12, №4. - P. 817-818.

154. Nucleosides. 100. General synthesis of pyrimidine C-5 nucleosides related to pseudouridine. Synthesis of 5-(.beta.-D-ribofuranosyl)isocytosine (pseudoisocytidine), 5-(.beta.-D-ribofuranosyl)-2-thiouracil (2-thiopseudouridine), and 5-(.beta.-D-ribofuranosyl)uracil (pseudouridine) / C. K. Chu [et al.] // Journal of Organic Chemistry. - 1976. - Vol. 41, №17. - P. 2793-2797.

155. Nicholson, R. T., Rorig K. J. US Pat. №2740785, 1956.

156. Cline, R. E. Synthesis of 5-Substituted Pyrimidines via Formaldehyde Addition / R. E. Cline, R. M. Fink , K. Fink // Journal of the American Chemical Society. - 1959. - Vol. 81, №10. - P. 2521-2527.

157. Uracil analogues of the acyclonucleoside 9-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethoxy]- methyl]guanine (BIOLF-62) / K. K. Ogilvie [et al.] // Canadian Journal of Chemistry. - 1984. - Vol. 62, №1. - P. 16-21.

158. Hilbert G. E. Researches on pyrimidines. CXV. Alkylation on nitrogen of the pyrimidine cycle by application of a new technique involving molecular rearrangements / G. E. Hilbert, T. B. Johnson // Journal of the American Chemical Society. - 1930. - Vol. 52, №5. - P. 2001-2007.

159. Hilbert G. E. Researches on pyrimidines. CXVII. A method for the synthesis of nucleosides // G. E. Hilbert, T. B. Johnson // Journal of the American Chemical Society. - 1930. - Vol. 52, №11. - P. 4489-4494.

160. Johnson, T. B. The synthesis of pyrimidine-nucleosides / T. B. Johnson, Hilbert G. E. // Science. - 1929. - Vol. 69, №1796. - P. 579-580.

161. Plilm, J. The Hilbert-Johnson Reaction of 2,4-Dialkoxypyrimidines with Halogenoses / J. Pliml, M. Prystas // Advances in Heterocyclic Chemistry. - 1967. -Vol. 8.-P. 115-142.

162. Experiments on the synthesis of purine nucleosides. Part I. Model experiments on the synthesis of 9-alkylpurines /1. Baddiley [et al.] // Journal of the Chemical Society. - 1943. - P. 383-386.

163. Davoll, J. Experiments on the Synthesis of Purine Nucleosides. Part XII. The Configuration at the Glycosidic Centre in Natural and Synthetic Pyrimidine and Purine Nucleosides / J. Davoll, B. Lythgoe, A. R. Todd // Journal of the Chemical Society., 1946, 833-838.

164. Matsukawa, T. Syntheses of Pyrimidine Compounds. IV Syntheses of Sulfaminopyrimidines. (4) / T. Matsukawa, O. Buhachiro // Journal of the Pharmaceutical Society of Japan. - 1949. - Vol. 69, №11. - P. 491-493.

165. Wibaut, J. P. Investigations on pyridine and quinoline derivatives: (42nd. Communication) The formation of (4-pyridyl)-pyridinium compounds from 4142

chloropyridine and 4-bromopyridine / J. P. Wibaut, F. W. Broekman // Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas. - 1939. - Vol. 58, №10. - P. 885-894.

166. Modulation of cell differentiation, proliferation, and tumor growth by dihydrobenzyloxopyrimidine non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / G. Sbardella [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 54, №16. - P. 5927-5936.

167. Analytical and semipreparative high performance liquid chromatography separation of stereoisomers of novel 3,4-dihydropyrimidin-4(3H)-one derivatives on the immobilised amylose-based Chiralpak IA chiral stationary phase / R. Cirilli [et al.] // Journal of Separation Science. - 2006. - Vol. 29, №10. - P. 1399-1406.

168. Structure-based design, synthesis, and biological evaluation of conformationally restricted novel 2-alkylthio-6-[l-(2,6-difluorophenyl)alkyl]-3,4-dihydro-5-alkylpyrimidin-4(3H)-ones as non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase / A. Mai [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2001. -Vol. 44, №16. - P. 2544-2554.

169. Computer-aided design, synthesis, and anti-HIV-1 activity in vitro of 2-alkylamino-6-[l-(2,6-difluorophenyl)alkyl]-3,4-dihydro-5-alkylpyrimidin-4(3H)-ones as novel potent non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, also active against the Y181C variant / R. Ragno [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. -2004. - Vol. 47, №4. - P. 928-934.

170. Dihydro-alkylthio-benzyl-oxopyrimidines as inhibitors of reverse transcriptase: synthesis and rationalization of the biological data on both wild-type enzyme and relevant clinical mutants / C. Mugnaini [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2007. - Vol. 50, №26. - P. 6580-6505.

171. Synthesis and biological properties of novel 2-aminopyrimidin-4(3H)-ones highly potent against HIV-1 mutant strains / A. Mai [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2007. - Vol. 50, №22. - P. 5412-5424.

172. Diarylpyrimidine-dihydrobenzyloxopyrimidine hybrids: new, wide-spectrum anti-HIV-1 agents active at (sub)-nanomolar level / D. Rotili [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2011. - Vol. 54, №8. - P. 3091-3096.

173. Structure-activity relationship studies on new DABOs: effect of substitutions at pyrimidine C-5 and C-6 positions on anti-HIV-1 activity / G. Sbardella [et al.] // Antiviral Chemistry & Chemotherapy. - 2001. - Vol. 12, №1. - P. 37-50.

174. Comprehensive model of wild-type and mutant HIV-1 reverse transciptases / F. Ballante [et al.] // Journal of Computer-Aided Molecular Design. - 2012. - Vol. 26,№8.-P. 907-919.

175. 2-(Alkyl/aryl)amino-6-benzylpyrimidin-4(3H)-ones as inhibitors of wildtype and mutant HIV-1: enantioselectivity studies / D. Rotili [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 55, №7. - P. 3558-3562.

176. Титце, JI. Препаративная органическая химия: Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории / Л. Титце, Т. Айхер. - Москва: Мир, 1999. - 704 с.

177. ADS-J1 inhibits HIV-1 entry by interacting with gpl20 and does not block fusion-active gp41 core formation / E. Gonzalez-Ortega [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2010. - Vol. 54, №10. - P. 4487-4492.

178. Anti-HIV activity and resistance profile of the CXCR4 antagonist POL3026 / G. Moncunill [et al.] // Molecular Pharmacology. - 2008. - Vol. 73, №4. - P. 1264-1273.

179. HIV-1 escape to CCR5 coreceptor antagonism through selection of CXCR4-using variants in vitro / G. Moncunill [et al.] // AIDS. - 2008. - Vol. 22, №1. - P. 23-31.

180. Resistance to nevirapine of HIV-1 reverse transcriptase mutants: loss of stabilizing interactions and thermodynamic or steric barriers are induced by different single amino acid substitutions / G. Maga [et al.] // Journal of Molecular Biology. - 1997. - Vol. 274, №5. - P. 738-747.

181. O'Boyle, N. M. Pybel: a Python wrapper for the OpenBabel cheminformatics toolkit / N. M. O'Boyle, C. Morley, G. R. Hutchison // Chemistry Central Journal. -2008.-Vol. 2.-P. 5.

182. Ponder, J. W. An efficient newton-like method for molecular mechanics energy minimization of large molecules / J. W. Ponder, F. M. Richards // Journal

144

of Computational Chemistry. - 1987. - Vol. 8, №7. - P. 1016-1024.