Фармакокинетика трансдермальных терапевтических систем феназепама и цитизина в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Сологова, Сусанна Сергеевна

• Сологова, Сусанна Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Сологова, Сусанна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Перспективы развития трансдермальных терапевтических систем, как лекарственной формы.

1.1. Анатомия и физиология кожи.

1.2. Принципы чрескожного всасывания JIB.

1.3. Преимущества и недостатки TTC, как лекарственной формы.

1.4. Классификация и описание TTC.

1.5. Основные технологические подходы при разработке

1.6. Применение TTC в медицинской практике.

1.7. Аналитические методы, используемые при оценке качества и изучении фармакокинетики TTC.

1.8. Значение фармакокинетики в оценке трансдермальной подачи лекарственных препаратов.

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Феназепам.

2.1.1 Объекты исследования.

2.1.2 Реактивы.

2.1.3 Экспериментальные животные.

2.1.4 Методы количественной оценки специфических эффектов TTC.

2.1.5 Экстракция феназепама из плазмы крови животных.

2.1.6 Методы количественного определения феназепама и его метаболита в плазме крови животных.

2.1.7 Фармакокинетические параметры, используемые для интерпретации экспериментальных данных.

2.1.8 Расчёт скорости трансдермального переноса.

2.1.9 Статистическая обработка полученных результатов.

2.2 Цитизин.

2.2.1. Объекты исследования.

2.2.2. Реактивы.

2.2.3. Экспериментальные животные.

2.2.4. Экстракция цитизина из плазмы крови кроликов.

2.2.5. Метод количественного определения цитизина в плазме крови животных.

2.2.6. Фармакокинетические параметры, используемые для интерпретации экспериментальных данных.

2.2.7. Расчёт скорости трансдермального переноса.

2.2.8. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3 ФАРМАКОКИНЕТИКА ФЕНАЗЕПАМА У КРЫС ПОСЛЕ

РАЗЛИЧНЫХ ПУТЕЙ ВВЕДЕНИЯ (ВНУТРИВЕННЫЙ, ПЕРОРАЛЬНЫЙ, ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЙ).

3.1 Фармакокинетика феназепама у крыс после его внутривенного введения.

3.2 Фармакокинетика феназепама после его перорального введения.

3.3 Фармакокинетика феназепама после нанесения TTC фенаперкутена.

3.4 Корреляции между фармакокинетическими параметрами и фармакологическими эффектами феназепама после нанесения TTC фенаперкутена.

Глава 4 ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА РАЗЛИЧНЫХ

ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ С ФЕНАЗЕПАМОМ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ НА КРОЛИКАХ).

4.1. Фармакокинетика феназепама после его внутривенного введения кроликам.

4.2. Изучение трансдермального переноса феназепама из TTC.

Глава 5 ФАРМАКОКИНЕТИКА ЦИТИЗИНА У КРОЛИКОВ ПОСЛЕ ЕГО ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ И НАНЕСЕНИЯ ЦИПЕРКУТЕНА.

5.1 Особенности фармакокинетики цитизина после его внутривенного введения.

5.2 Особенности фармакокинетики цитизина после его применения в виде трансдермальной терапевтической системы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакокинетика трансдермальных терапевтических систем феназепама и цитизина в эксперименте»

Актуальность проблемы. Доставка фармакологических веществ в организм посредством трансдермальной терапевтической системы (TTC) является оригинальной разработкой медицины, поскольку позволяет добиться двух важных условий эффективности применения лекарственных препаратов (ЛП): увеличения продолжительности терапевтического воздействия и снижения побочных влияний ЛП за счёт контролируемой подачи действующего начала и за счёт снижения эффекта пресистемной биотрансформации. Достижения в области фармакокинетики с её сверхточными и высокочувствительными методами дают возможность обоснованного применения ЛП и с высокой долей вероятности прогнозировать их эффективность в медицинской практике [63,70] . С вышесказанных позиций настоящая работа посвящена фармакокинетическим исследованиям феназепама и цитизина с целью обоснования их применения в форме TTC.

Наиболее широко для лечения и коррекции психоневротических заболеваний применяют транквилизирующие средства, обладающие способностью устранять явления эмоциональной неустойчивости, напряжённости, страха, тревоги, дезадаптации к условиям среды [1,2,43,51,61] . Ведущее место среди них занимают препараты бензодиазепинового ряда, обладающие быстрым и надёжным анксиолитическим действием [6,11,84]. Однако наряду с высокой терапевтической эффективностью и умеренной токсичностью бензодиазепиновые транквилизаторы вызывают ряд побочных эффектов, таких как утомляемость, мышечная слабость, атаксия, амнезия, возможность развития толерантности и лекарственной зависимости [12,95,123].

В последние годы препарат цитизин, широко применяемый для стимуляции дыхательного центра, стал также использоваться как средство для отвыкания от курения (таблетки табекс). Но несмотря на положительные результаты в лечении никотиновой зависимости, этот препарат не получил должного распространения. Цитизин относится к "короткоживущим" лекарственным веществам (ЛВ) и быстро элиминирует из организма, поэтому таблетки табекс приходится принимать через короткие временные интервалы в достаточно больших дозах и в течение длительного времени, что часто приводит к передозировкам и вытекающим отсюда последствиям [43].

В результате целенаправленных комплексных исследований НТЦ "Лекбиотех" была создана новая лекарственная форма феназепама (фенаперкутен) и цитизина (циперкутен) - трансдермальная терапевтическая система (TTC) , с применением которой появляется возможность длительного поддержания минимальных эффективных стабильных концентраций их в плазме крови и при этом свести к минимуму побочные эффекты [10].

Диссертация выполнена в соответствии с плановой темой НИР НИИ фармакологии, N госрегистрации 01.960.00.80.94

Целью исследования явилось фармакокинетическое обоснование применения феназепама и цитизина после нанесения трансдермальных терапевтических систем (фенаперкутен и циперкутен) в сравнении с традиционными способами введения в эксперименте.

В связи с целью исследования были поставлены следующие конкретные задачи:

1. Разработать метод количественного определения цитизина в биологическом материале с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2. Воспроизвести методы количественного определения феназепама и его основного метаболита в биологическом материале с использованием газо-жидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографии.

3. Изучить особенности фармакокинетики феназепама и его метаболита после нанесения TTC фенаперкутена в сравнении с традиционными способами введения у крыс и кроликов.

4. Установить и проанализировать взаимосвязь между динамикой фармакологических эффектов и фармакокинетическими характеристиками феназепама у крыс после нанесения им TTC фенаперкутена.

5. Изучить фармакокинетику на кроликах трёх различных форм TTC с феназепамом, изготовленных по различным технологиям, с разным содержанием действующего вещества. На основании проведённых исследований выбрать наиболее оптимальную с фармакокинётической точки зрения TTC и рекомендовать ее для дальнейших клинических испытаний.

6. Изучить особенности фармакокинетики цитизина после нанесения TTC циперкутена в сравнении с внутривенным способом введения у кроликов.

7. Исследовать влияние состояния кожного покрова на скорость и степень всасывания феназепама и цитизина из TTC в системный кровоток.

Научная новизна работы

Разработан новый оригинальный высокочувствительный метод количественного определения цитизина в биологическом материале, что позволило провести широкие фармакокинетические исследования

TTC циперкутена у экспериментальных животных.

Впервые изучена фармакокинетика феназепама у крыс и кроликов после нанесения им TTC фенаперкутена. Установлено, что при применении фенаперкутена появляется возможность длительного поддержания минимальных эффективных стабильных концентраций феназепама в плазме крови животных и при этом свести к минимуму побочные эффекты. Основной метаболит феназепама - 3 оксифеназепам, после нанесения TTC в плазме крови не обнаружен. Важным преимуществом TTC перед субстанцией препарата является сохранение её активности через 4-8 час после нанесения лекарственной формы.

В результате проведённых исследований установлена высокая степень корреляции между фармакокинетическими параметрами и показателями анксиолитического эффекта феназепама после нанесения крысам TTC фенаперкутена. Найденные закономерности показывают, что выраженность и длительность анксиолитического действия напрямую зависят от постоянных уровней концентраций феназепама в г плазме крови животных.

Впервые изучена фармакокинетика цитизина после нанесения кроликам TTC циперкутена. Установлено, что циперкутен длительное время обеспечивает поддержание стабильных концентраций цитизина в плазме крови животных.

Практическая значимость работы

Данные о фармакокинетических исследованиях фенаперкутена и циперкутена вошли в материалы, представленные в Фармакологический комитет Министерства Здравоохранения РФ для получения разрешения на клинические испытания TTC фенаперкутена и циперкутена.

Достоверные корреляции между динамикой развития анксиолитического эффекта и фармакокинетическими параметрами феназепама после нанесения крысам TTC фенаперкутена имеют принципиальное значение для расширения представлений о механизме * действия препарата и являются предпосылкой для разработки клинико-фармакокинетических подходов к испытанию фенаперкутена на 1-ой фазе клинических испытаний.

При проведении клинических испытаний, на основании полученных экспериментальных данных, TTC циперкутена можно рекомендовать для нанесения на кожу на период не менее 24 часов; TTC фенаперкутена можно рекомендовать для нанесения на кожу не менее чем на 3-е суток (с учетом эффективных терапевтических концентраций)

Следует иметь ввиду также, что в случае нанесения TTC на кожу с предварительно удаленным волосяным покровом в течение первых 12 часов может наблюдаться резкое увеличение концентраций препаратов в плазме крови.

Полученные данные свидетельствуют о принципиальной возможности прогнозировать и, соответственно, корректировать действие феназепама и цитизина, используя новую лекарственную форму препаратов - трансдермальную терапевтическую систему.

Положения, вынесенные на защиту

1. Разработан высокочувствительный метод количественного определения цитизина в биологическом материале с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии и воспроизведены высокочувствительные методы количественного определения феназепама и его метаболита в биологическом материале с использованием газо-жидкостной и высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Установлено, что после применения TTC фенаперкутена (в отличие от внутривенного и перорального способов введения феназепама) в плазме крови крыс отсутствует активный метаболит феназепама 3-оксифеназепам.

Изучена фармакокинетика феназепама после нанесения крысам и кроликам фенаперкутена ТТС-0,5. Установлено, что с применением новой лекарственной формы появляется возможность длительного поддержания минимальных эффективных стабильных концентраций феназепама в плазме крови животных.

Обнаружены достоверные корреляции между фармакокинетическими и фармакодинамическими показателями феназепама после нанесения крысам TTC фенаперкутена.

При сравнительном изучении на кроликах трёх различных TTC фенаперкутена, установлено, что ТТС-0,ЗТ с фармакокинетической точки зрения является наиболее оптимальной лекарственной формой.

Установлено, что после внутривенного введения цитизин элиминирует из организма животных с высокой скоростью. Применение TTC циперкутена обеспечивает уровень постоянных концентраций цитизина в течение 4-х суток.

Как показали проведенные исследования, при применении TTC большое значение имеет время начала аппликации после обработки кожного покрова. После нанесения TTC в течение первых 12 часов увеличивается скорость трансдермального

12 переноса и степень всасывания препаратов, что может привести к нежелательным последствиям.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены на IV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1997г.), на лабораторной конференции лаборатории фармакокинетики НИИ фармакологии (Москва, 1999 г.), на 2-ом Европейском конгрессе фармакологов (Будапешт, 1999г.).

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Сологова, Сусанна Сергеевна

выводы

1. Выявлены существенные различия в фармакокинетике и интенсивности биотрансформации феназепама у крыс при различных способах подачи препарата. Абсолютная биодоступность для перорального способа введения составляет 16,7%, для TTC- 0,54%. Содержание активного метаболита феназепама- 3- оксифеназепама в 2,7 раза больше после перорального введения по сравнению с внутривенным. В случае применения TTC 3- оксифеназепам не обнаружен.

2. Обнаружена корреляционная связь между фармакокинетическими показателями и фармакодинамическими характеристиками феназепама после нанесения крысам TTC фенаперкутена. Выраженность и длительность анксиолитического эффекта зависит от скорости трансдермального переноса и постоянных уровней концентраций препарата в плазме крови.

3. Установлено, что TTC 0,ЗТ является наиболее оптимальной с фармакокинетической точки зрения из 3-х различных форм TTC фенаперкутена и рекомендована для проведения клинических испытаний.

4. Установлено, что усредненные скорости трансдермального переноса после нанесения крысам и кроликам TTC 0,5 имели близкие значения.

5. Обнаружено, что при аппликации трансдермальной терапевтической системы через 12 часов после обработки кожного покрова кроликов, значимо увеличивается скорость трансдермального

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Интенсивность исследований, направленных на создание трансдермальных терапевтических систем (TTC), объясняется потребностями практической медицины в препаратах, обладающих селективными свойствами при отсутствии побочных эффектов. TTC все шире используются при курсовом назначении сильнодействующих ЛВ и они обладают рядом преимуществ перед иными путями введения. Главное среди них - упрощенный и удобный режим дозирования с осуществлением постоянной доставки ЛВ для поддержания терапевтических уровней препарата и возможность больного в большей степени следовать рекомендациям врача.

В связи ç тем, что существующие лекарственные формы феназепама из-за наличия у них побочных эффектов применяются ограниченно у пациентов, деятельность которых связана с работой, требующей повышенного внимания, необходимы препараты с ярко выраженной селективностью терапевтического действия, обладающие достаточным анксиолитическим эффектом при отсутствии или малой выраженности нежелательного седативного и миорелаксантного действия. В результате целенаправленных комплексных исследований НТЦ "Лекбиотех" была создана новая лекарственная форма феназепама - TTC фенаперкутен, с применением которой появляется возможность длительного поддержания минимальных эффективных стабильных концентраций феназепама в плазме крови и при этом свести к минимуму побочные эффекты.

В последние годы препарат цитизин, широко применяемый для стимуляции дыхательного центра, стал также использоваться как средстгво для отвыкания от курения (таблетки табекс). Но несмотря на положительные результаты в лечении никотиновой зависимости этот препарат не получил должного распространения. Цитизин относится к "короткоживущим" JIB и быстро элиминирует из организма, поэтому таблетки табекс приходится принимать через короткие временные интервалы в достаточно больших дозах и в течение длительного времени, что часто приводит к передозировкам и вытекающим отсюда последствиям.

В НТЦ "Лекбиотех" была создана новая лекарственная форма цитизина - TTC циперкутен, применение которой обеспечивает поддержание стабильной концентрации ЛВ в плазме крови и, следовательно, уменьшение частоты введения ЛВ.

Поскольку одним из этапов внедрения препарата в медицинскую практику является изучение его фармакокинетики в эксперименте, нами было проведено фармакокинетическое исследование TTC фенаперкутена и циперкутена на различных видах животных.

Основой подобного рода исследований являются методы количественного определения анализируемых соединений и их активных метаболитов в биологических жидкостях (плазма, сыворотка крови, моча). Обычно концентрации ЛВ в биопробах очень низкие (10" 6-10"9 г), что предъявляет высокие требования к методу количественного определения исследуемого препарата. Для количественного определения феназепама и его метаболита в плазме крови животных использовали уже известные методики, основанные на методе ГЖХ и ВЭЖХ [40,73].

В тоже время в доступной нам литературе не удалось найти оптимальную методику определения цитизина в биологических пробах с применением метода ВЭЖХ. Поэтому нами была разработана и апробирована высокочувствительная и селективная методика количественного определения цитизина в биологическом материале. В опытах in vitro были найдены оптимальные условия извлечения цитизина из биологических сред, а также отработаны условия хроматографического разделения. В работе использовали аналитическую колонку "Econosil С-18"; в качестве мобильной фазы -метанол и диэтиламин с добавлением раствора фосфорной кислоты. Детектирование цитизина проводили с помощью УФ-детектора при длине волны 300 нм. Разработанная методика обладает высокой чувствительностью: минимальная обнаруживаемая концентрация цитизина составила 0,15 мкг/мл, относительная ошибка определения цитизина не превышала 13%.

В результате проведенных исследований, выявлены особенности фармакокинетики феназепама у крыс после внутривенного, перорального и трансдермального введения. Установлено, что после внутривенного и перорального введения препарата снижение его концентрации в плазме крови животных происходит биэкспоненциально. Феназепам относится к "долгоживущим" бензодиазепиновым транквилизаторам (о чем свидетельствуют абсолютные значения констант скорости элиминации препарата после внутривенного и перорального введения) [6].'При этом в плазме крови крыс в значительных количествах обнаружен его основной метаболит -3-оксифеназепам, причем содержание его после перорального введения по отношению к неизмененному препарату было в 2,6 раза выше, чем после внутривенного введения. Очевидно, что процесс С3-гидроксилирования интенсивнее протекает после перорального введения препарата и это связано с эффектом первого прохождения через печень. 3-оксифеназепам обладает выраженной фармакологической активностью и наряду с неизмененным соединением вносит свой вклад в проявление анксиолитического, седативного и миорелаксантного действия [11].

После нанесения крысам фенаперкутена феназепам быстро поступает в системный кровоток и уже через 2 часа его концентрация выходит на стационарный уровень. Максимальная концентрация феназепама в плазме крови фиксировалась в среднем через 4 часа, а стационарный уровень концентраций - в течение 8 часов после нанесения TTC. Абсолютная биодоступность феназепама после нанесения фенаперкутена составила 0,54%. Для перорального способа введения эта величина составила 16,7%. Как показали фармакодинамические тесты фенаперкутена, препарат в применяемой дозе (3,5см ) обладает выраженным анксиолитическим действием, соответствующим субстанции феназепама, вводимой в дозе 2,5 мг/кг. При этом не наблюдалось миорелаксантного эффекта, а седативное действие было слабо выраженным, в сравнении с пероральным введением субстанции феназепама [11,17]. Анксиолитический эффект феназепама после нанесения фенаперкутена сохранялся в течение 4-8 часов тогда, как фармакологическая активность субстанции препарата резко снижалась через 4 часа после введения. Необходимо отметить, что ни в одной пробе не был обнаружен активный метаболит феназепама - 3-оксифеназепам, что по-видимому связано с отсутствием эффекта первого прохождения через печень при нанесении фенаперкутена.

Таким образом, наши исследования показали, что TTC фенаперкутена обладает рядом преимуществ по сравнению с пероральным и внутривенным способами введения феназепама. После нанесения TTC в плазме крови животных наблюдаются очень низкие концентрации препарата несопоставимые с концентрациями феназепама после внутривенного или перорального введения. В то же время регистрируется выраженный анксиолитический эффект с компонентой седативного при отсутствии миорелаксации. В плазме крови крыс 3-оксифеназепам не определялся. Постоянный уровень концентраций феназепама после нанесения TTC наблюдался в течение 8 часов. На протяжении этого периода времени фиксировался и анксиолитический эффект.

Известно, что важное теоретическое и практическое значение имеет установление корреляций между особенностями фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного препарата в клинике. Большой интерес представляет поиск корреляционных связей на стадии эксперимента с целью дальнейшего прогнозирования зависимостей между фармакокинетическим и фармакодинамическими параметрами в клинике [17,114]. Выявлены корреляционные зависимости между эффективностью феназепама после нанесения крысам TTC фенаперкутена и его фармакокинетическими параметрами. Так постоянные уровни концентраций феназепама в плазме крови крыс коррелировали с показателями числа наказуемых взятий воды через 4 и 8 часов после нанесения TTC. Установлены взаимосвязи между J, Стах, AUC и показателями анксиолитического эффекта через 4 часа, а также между J, AUC и показателями анксиолитического эффекта феназепама через 8 часов после нанесения TTC.

Установленные корреляционные зависимости являются предпосылкой для разработки клинико-фармакокинетических подходов к испытанию фенаперкутена на первой фазе клинических исследований.

В связи с предстоящими клиническими испытаниями TTC фенаперкутена целью дальнейшего исследования явилось дальнейшее экспериментальное изучение (кролики) трех TTC фенаперкутена (TTC 0,5; TTC 0,3; TTC 0,ЗТ), приготовленных по различным технологиям и имеющим разное содержание феназепама в лекарственной форме. По результатам проведенных исследований предполагалось выбрать оптимальную с фармакокинетических позиций TTC и рекомендовать ее для клинических испытаний. Установлено, что TTC 0,ЗТ обладала лучшими по сравнению с TTC 0,5 и TTC 0,3 характеристиками (скорость и степень всасывания).

В опытах на кроликах изучено влияние состояния кожного покрова на скорость всасывания JIB из TTC. Показано, что при повреждении кожи увеличивается скорость трансдермального переноса JIB и степень всасывания препарата, что может привести к нежелательным эффектам.

Сравнивая в целом фармакокинетику феназепама у крыс и кроликов после нанесения им фенаперкутена (TTC 0,5) следует отметить, что феназепам дольше циркулирует в крови кроликов (72 час), чем в крови крыс (24 час). Этот факт характерен для препаратов бензодиазепиновой структуры. Так скорость выведения производных 1,4-бензодиазепина из организма различных видов животных и человека снижается в ряду: крыса > собака > кошка > человек (феназепам) [20] и крыса > кролик > обезьяна > человек (дезалкилгидазепам) [41]. То есть, чем выше организация структуры организма, тем меньше скорость выведения бензодиазепиновых препаратов. С большой вероятностью можно сказать, что феназепам в организме человека, после нанесения ему фенаперкутена, будет определятся значительно дольше, чем в организме лабораторных животных.

Интересно отметить, что усредненные скорости трансдермального переноса - J после нанесения крысам и кроликам TTC 0,5 имели приблизительно одинаковые значения (J крыс составила 0,723 ± 0,338 и J кроликов - 0,760 ± 0,140 мкг/млхсм2).

В отличие от феназепама, цитизин относится к "короткоживущим" препаратам в организме животных и человека [60], и поэтому с созданием TTC циперкутена появляется возможность длительного поддержания стабильного уровня концентраций препарата в плазме крови.

Фармакокинетику цитизина изучали на кроликах после его внутривенного введения и нанесения циперкутена. При внутривенном введении цитизина концентрации его в плазме крови снижались биэкспоненциально и препарат регистрировался на протяжении 2 часов. Препарат достаточно быстро элиминирует из организма экспериментальных животных (константа скорости элиминации цитизина на ß-фазе составила 0,732 час"1 , MRT - 0,98 час, Cl - 2,403 л/ч). После нанесения кроликам TTC циперкутена цитизин быстро поступает в системный кровоток. Максимальная концентрация цитизина в плазме крови определялась через 2 час. Практически через 1 час после нанесения TTC устанавливался постоянный уровень концентраций, который сохранялся в течение суток. Необходимо отметить, что стационарные уровни концентраций препарата имели двухфазный характер: начальная фаза - с 0 до 24 час и терминальная фаза - с 24 до 100 час после нанесения TTC. Концентрации цитизина на первой фазе были в среднем в 2 раза выше, чем на термиинальной. Средняя скорость подачи цитизина из TTC в системный кровоток на л начальной фазе составила 9,80±2,24 мкг/см хчас и на терминальной

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Сологова, Сусанна Сергеевна, 1999 год

1. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства: Руководство для врачей.-М.: Медицина, 1993.-с324

2. Андронати С.А., Вотронина Т.А., Головенко Н.Я. Гидазепам.-Киев: Наукова думка,1992.- с. 196.

3. Безверхая И.С., Западнюк В.И. Возрастные аспекты фармакокинетики (обзор литературы) // Фармакология и токсикология. 1980. N 1- с. 115-И 9.

4. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. // Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. М., Медицина, 1993, 398с.

5. Благодатских С.В., Пиотровский В.К., Метелиица В.И. и др. Клиническая фармакокинетика нитродерма// Хим.-фарм.Ж., 1988, №12, с.1171-1174.

6. Богатский A.B., Андронати С.А., Головенко Н.Я. Транквилизаторы (1,4-бензодиазепины и родственные структуры).- Киев: Наукова думка, 1980.- 280с.

7. Бухникашвили К.О., Даргаева Т.Д., Берашвили Д.Т. Трансдермальные лекарственные формы (Обзор) //Хим. фарм. журнал 1992 г. № 9 -10 с. 46-51.

8. Васильев А. Е., Фельдштейн М. М. Полимерные мембраны: Макромолекулярные терапевтические системы. М. 1983. - с. 91.

9. Васильев A.B., Давыдов А.Б. // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева. 1990. - №4. - с.24-28.

10. Ю.Васильев А.Е., Платэ Н.А., Фельдштейн М.М. и др., 1459215 РФ ., Бюлл. Открыт., 20.11.95.11 .Воронина Т.А. Фармакология соединений бензодиазепинового ряда: Автореферат дисс. д-ра мед. Наук.- М., 1978.-47 с.

11. Гарибова Т.Л., Жердев В.П., Воронина Т.А. и др. Экспериментальное изучение фармакокинетических механизмов развития толерантности к гидазепаму//Эксперимент. и клиническая фармакология 1993, N 6.-С.48-50.

12. Головенко Н.Я., Зиньковский В.Г. Феназепам.-Киев: Наукова думка, 1982.-С. 32-86.

13. Дорохов В.В., Холодов Л.Е. Анализ связи между фармакокинетическими процессами и фармакологическим эффектом у человека. Фармакология и токсикология, 1985, № 5, с. 119-125.

14. Дуцкова К., Халабала М., Гадзимова Д. // Словакофарма ревю IV, 1994,2-3 с. 83.

15. Жердев В.П., Александровский Ю.А., Незнамов Г.Г. и др. Корреляции между фармакокинетическими показателями транквилизатора феназепама у больных при его однократном и длительном приеме// Фармакол. и токсикол. 1987, №1, С. 81-84.

16. Жердев В.П., Воронина Т.А., Экономов А.Л. и др. Корреляции между фармакокинетическими и фармакологическими эффектами феназепама в эксперименте// Фармакол. и токсикол. 1985, №6, С. 6770.

17. Жердев В.П., Камиссаров И.В., Грошевой Т.А. и др. Экспериментальное изучение фармакокинетики и биодоступности лекарственных форм пирикапирона //Хим.-фарм. ж. 1994, № 4с. 18-21.

18. Жердев В.П., Колыванов Г.Б., Литвин А.А. и др. Кинетика проникновения феназепама из накожной терапевтической системы. IV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" Москва 8-12 апреля 1997г. с.260.

19. Жердев В.П., Мартынова Л.А., Кача С. и др. Фармакокинетика феназепама и его метаболита 3-оксифеназепама у животных разных видов и человекаУ/фармакол. и токсикол., 1985,№1,С.31-35.

20. Жердев В.П., Экономов А. Л., Родионов А.П. и др. Метаболизм нового психотропного средства феназепама//Хим.-фарм.ж. 1979, №7, С.11-16.22.3аявка Японии 193519//РЖ Химия 1990. 120189 п.

21. Заявка Японии 1 -96119 // РЖХимия . 1990. 90325п.

22. Заявка Японии 59-130212 // РЖ Химия 1985. 160230 п.

23. Заявка Японии 59-130809 // РЖ Химия 1985. 90277 п.

24. Заявка Японии 59-204117 // РЖ Химия . 1992. 40236п.27.3аявкаЯпонки 59-5881 //РЖХимия 1985.100251 п.

25. Заявка Японии 60-13710 // РЖ Химия 1986. 40284 п.

26. Заявка Японии 60-1933919 // РЖ Химия . 1991. 200269п.

27. ЗО.ЗаявкаЯпонии 61- 155319 //РЖ Химия 1991. 120329 п.

28. Заявка Японии 61-197514 // РЖ Химия 1987. 230257 п.32.3аявка Японии 61-246121 // РЖ Химия 1987.170238 п.

29. ЗЗ.ЗаявкаЯпонии 63-170323 //РЖХимия 1989.140180 п.34.3аявка Японии 63-60908 // РЖ Химия 1989. 120223 п.35.3аявка Японии 63-60909 // РЖ Химия 1989.120225 п.

30. Заявка Японии 63-8314 // РЖ Химия 1988. 230248 п.

31. Заявка Японии 64 71811 // РЖ Химия 1990. 90321 п.38.3аявка Японии 64 71812 // РЖ Химия 1990. 90322 п.

32. Заявка Японии 64-71810 // РЖ Химия 1990. 90320 п.

33. Колыванов Г.Б., Жердев В.П., Родионов А.П., и др. Биотрансформация и фармакокинетика гидазепама у крыс// Хим.-фарм.Ж., 1993, №1, с.16-19.

34. Колыванов Г.Б., Жердев В.П., Чирков А.М. и др. Биотрансформация и фармакокинетика гидазепама у животных разных видов и человека //Эксперимент, и клиническая фармакология, 1993, №3, С.48-50.

35. Литвин A.A. Технологические и биофармацевтические оценки таблетированных сульфаниламидных препаратов пролонгированного действия: Автореф. дис. . канд. Фарм. наук. -М., 1993. С.24.

36. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. пер с англ. под редакцией В.И.Метелицы. Клиническая фармакология-М. : Медицина, 1991 .-Т. 1-656с.

37. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии//Химия, М., 1989. 448с.

38. Малхазов Л.Б., Пиотровский В.К. // Фармакол. и токсикол. 1986. -Т.49, №5.-с.118-127.

39. Малхазов Л.Б.,Фельдштейн М.М., Васильев А.Е. Кинетика подачи пропранолола из TTC "Проперкутен" in vitro // Хим.- фарм. журнал 1993 г. 27 №10 с. 28-32.

40. Малхазов Л.В., Тохмахчи В.Н., Шварц Н.Ш. и др. // Проблемы качества лекарственных средств. М. 1991. - с. 91-97.

41. Маркин B.C., Иорданский А.Л., Фельдштейн М.М., и др. Диффузионная модель подачи ЛВ из гидрофильных матриц TTC через модельную полимерную мембрану // Хим.- фарм. журнал 1994, т. 28, № 10 с. 38-45.

42. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.:Медицина, 1993. -Т.1, с.157.

43. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Пиотровский В.К. и др. // Тер. арх. 1991 - Т.58, № 6. - с. 58-62.

44. Пат. 4801458,1993 США // РЖ Химия 1995.18.180220 п.

45. Петрухина О.О., Самгин М.А., Фельдштейн М.М. и др. // Хим. -фарм. журнал 1985. - Т.19, №12 - с. 171-174.

46. Пиотровский В.К., Благодатских C.B., Метелица В.И. и др. Клиническая фармакокинетика нитродерма // Хим.- фарм. журнал 1988. Т.22. №10. С. 1171-1175.

47. Пиотровский В.К., Благодатских C.B., Шор В.А. и др. Фармакокинетика глицерина тринитрата и изосорбида динитрата при аппликации накожных терапевтических систем нитроперкутен и сорбоперкутен// Токсикол. и фармакол., 1991, №10, с.7-10.

48. Пиотровский В.К., Эльман А.Р., Румянцев Д.О. и др. Применение ионообменных колонок при определении лекарственных препаратови их метаболитов в биологических жидкостях методом ВЭЖХ. В кн.: Хроматография в биологии и медицине, М., 1983 , с.288.

49. Профилактическая фармакология в кардиологии /Под ред. В.И. Метелицы, Р.Г. Оганова. -М., 1988.

50. Савин Ю.Н., Королёв Г.К., Сингин A.C. Фармакокинетика фопурина у крыс с саркомой М-1 // Хим. фарм. журнал 1981 г. № 8 с.326.

51. Сариев А.К.,Жердев В.П., Родионов А.П. и др. Фармакокинетика трансдермальной системы цитизина в эксперименте. Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Москва 8-12 апреля 1997г. с. 290

52. Середенин С.Б. Клеточные механизмы реализации фармакологического эффекта.-М. Медицина, 1990г.-315с.

53. Современные методы анализа лекарственных веществ и их метаболитов в биологических жидкостях. М.,ВНИИМИ, 1980, 63с.

54. Соловьёв В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинетика. М., Медицина, 1990-423с.

55. Стыскин Е. JL, Ициксон Л.Б., Брауде Е. В. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. М., 1986

56. Тенцова А.И. Проблемы исследования взаимодействия и биологической активности лекарств (научный обзор), М., ВНИИМИ, 1976, 95с.

57. Торчилин В.Н. Направленный транспорт лекарств в организме// Синтетические полимеры медицинского назначения.: Сб. лекций и материалов 1 Всесоюзной школы семинара по мед. Полимерам. -Ташкент, ФАН, 1984. - с. 276-286.

58. Фельдштейн М.М., Малхазов Л.Б., Каденаци И.Б., и др. Кинетика подачи тринитроглицерина и изосорбида динитрата приаппликации НТС, нитроперкутен и сорбоперкутен // Хим. фарм. журнал 1993. 27. № 12 . с. 10-14.

59. Холодов А.Е., Глезер М.Г., Махарадзе Р.В. Фармакокинетика, фармакодинамика и биофармация антиаритмических препаратов. Изд. " Ганатлеба", 1988, с. 108 -120.

60. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. // Клиническая фармакокинетика, Руководство. М., Медицина 1985, с. 463.

61. Хроматография: Практическое приложение метода / Под ред. Э.Хефтмана Пер. с англ. М., 1986. - Т. 1-2.

62. Экономов А.Л. Фармакокинетика феназепама. Дисс. канд. Биол. Наук.- М., 1981, 195 с.

63. Экономов А. Л., Жердев В.П. Метод количественного газо-хроматографического определения феназепама и его метаболита 3-оксифеназепама в плазме крови человека//Хим.-фарм.Ж., 1980, №8, с.97-100.

64. Яков л ев С.В. Антимикробная химиотерапия, Москва, 1997, с. 32-37.

65. ADAPT II. Interactive mathematical software for Pharmacokinetic / Pharmacodynamic systems Analysis. Los Angeles, 1988.

66. Adoijan A., Angel A. // J. Chromatogr. 1993/ - Vol. 290. - P. 83-96.

67. Asano J., Suisha F., Takada M., Kawasaki N. // Biol. Pharm. Bull. 1997 Mar.; 20 (3): 288-91.

68. Asche H. Kanzept und Auflan transdermaler therapeutisher system // Schweiz. Rdsch. Med. 1985. - Bd. 74, № 11. - S. 257-260.

69. Barth H.G., Barber W.E., Lochmuller C.H. et al. // Analyt. Chem. 1997. - Vol. 22, № 7-12.-P. 431.

70. Bayne W.F., Place U. A., Tecueves F. Osmotically controlled delivery of indomethacin on repeated administration in man // Pharmacologist. -1989. Vol. 23. № 3. - P. 203-207.

71. Braudau R., Lippoid B.H. Dermal and Transdermal absorption , ssenschaftliche Verlagsgesallschaft. Stuttgart, 1990. - Vol. 4. - 254p.

72. Brocks D.R., Meikle A. W., Boike S.C., Mazer N.A. // J. Clin. Pharmacol. 1996 Aug.; 36 (8): 732-9.

73. Bronaugh R.L., Stevart Baymond F. Methoda for in vitro percutaneous absorption studies. VI Preparation of the barrier layer // Parm. Sei. 1989. -Vol. 75, №5.-p. 487-491.

74. Brunel P., Vial T., Evreux J.L, Effect amnesiant des bensodiazepines//Lyon Pharm.-1990.-V.41 ,N6.-P.513-516.

75. Cabana B.E. Regulatory consideration in transdermal controlled medication // Drug Dev. Ind. Pharm. -1992. Vol.9,№ 4. - P. 707-724.

76. Cascella P.J., Powers J.E. Dermatological route of drug delivery//US Pharmacist, 1988, N12, p.67-72.

77. Caspary S., Keller-Stanislawski B. Intarnational Journal of Clinical Pharmacology, Therapy and Toxicology. Vol. 29,№3. 1991. P.92-95.

78. Catterall R.A. / Palliat Med. 1997 Mar.; 11 (2): 169-70.

79. Chien Y. W. Transdermal drug delivery // Int. Pharm. J. 1990. - 4, №4. -c.412.

80. Chien Yie W., Chien Те Yen, Huang Yih-Chain. Transdermal estrogen progestin dosage unit, system and process: Пат. 4, 906, 169 США /, Putgers, The State University of New Jersey. № 131,462.

81. Conzalez M.A. Trends in transdermal drug delivery. In: Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, Washington, Medpharm Publishers, Stuttgart, 1992, Ch.8, p. 119-135.

82. Dinslage S., Diestelhorst M. // Ger. J. Ophthalmol. 1996 Sep.; 5 (5): 27580.

83. Electrolytic transdermal delivery of polypeptid. Пат. 4878892 США / Sibalis D., Rosen S., Drug Delivery systems Inc. -N 12889.

84. Fill S.E. Beharioural pharmacology of benzodiazepines//Neuroscience and biobeharioral rev.-1990.-vol. 14, №2.-P13S-146.

85. Franz TJ. Kinetics of cutaneous drug penetration/Ant.J.Dermatol., 1983, Vol.23, N3, p.499-505.

86. Fujimura A., Sasaki M., Harada K., Kumagai Y. // J. Clin. Pharmacol. 1996 Oct.; 36 (10): 892-6.

87. Goa K.L. Clinical pharmacology and pharmacokinetics properties of topically applied cortocosteroids: A review//Drugs, 1988, Vol. 36(Suppl.5), p.51-61.

88. Jain G.K., Agrawal S.S. // Indian. J. Exp. Biol. 1996 May;

89. Kligman A.M. A biological brief on percutaneous drug absorption//Drug Develop.IndustPharm., 1983, Vol.9, N5, p.521-527.

90. Knoch A., Merkle H.P. // Actapharm. Technol. 1985/ - Vol.31, №4-P. 197-209.

91. Kosaka Tadashi. Medical Plasters // Adhes. Soc. Jap. -1992. Vol. 20, №9.-P. 434-436.

92. Lang N.Q., Petersen N., Kim S.W. // Acta pharm Technol. 1985. -Vol. 31. № 4. -P.210-214.

93. Langley M.S., Yeel R.S. // Drug. 1991. - Vol. 35, № 2. - P. 123-142.

94. Lee Ch., Ulman K. Adhesive compositions, controled release compositions and transdermal drug delivery device. Eur. Pat. Ep. 0312265 (1992).

95. Miuazaki S., Mizuoka M., Oda M., Nakada M.: External control of drug release and penetration enhancement of the transdermal absorption of indomethacin by ultrasound irradiation. J. Pharm. Pharmacol. 43, 115116,1991.

96. Mulligan S.C., Masterson J.G., Devane J. G. et al. 1990. Clinical and pharmacokinetic properties of a transdermal nicotine patch / Clin. Pharmacol. Ther. 47 (3): 331-337.

97. Penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agent: Пат. 4,879,275 CIIIA / Minaskanian Gevork, Peck James V; Nelsoh Research Development Co., № 199, 454.

98. Roth J.V. / Anesthesiology. 1997 Mar.; 86 (5): 1208-9.

99. Rowland M., Tozer Th.N. Clinical Pharmacokinetics. Concepts and Applications//3-d Ed., Williams and Wilkins, USA, 1995.- 601 p.

100. Schutz H. Benzodiazepines. A handbook. Basic data, analytical methods, pharmacokinetics and comprehesive literatuure.- Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag. 1982.- 439 p.

101. Setnnikar I., Rovati L. C., Hilgenstock С. // Arzneimittelforschung. 1996 Aug.; 46 (8): 766-73.

102. Singh S.K., Durrani M.J., Reddy I. K. // Pharmazie. 1996 Oct. 51 (10) : 741-4.

103. Surber C., Wilhelm K.P., Mainbach H.I.: In vitro percutaneous absorption of hC Acitretin in the hairless Guinea pig and in the Rhesus Monkey. Arzneim Forsch Drug Res 43, 1001-1004, 1993.

104. Urquhart J. // Drug. 1982. - Vol.23 №2 - P.207-226.

105. Vogel I.R., Beer В., Clody D.E. A simple and reliable conflict procedure for testing antianxiety agents// Psychopharmacol. 1971, Vol.21, N 1, p.l-7.

106. Wagener H.H.: Topika auf NSAR Basis. Pharmazie in unseres - Zeit 20,211-213, 1991.

107. Wolff H.M., Bonn R. // Europ. Heart J. 1990. - Vol. 10. Suppl. A. -P. 26